Régulation et Pathologies des Globules Rouges

Globules rouges : structure, fonction et régulation

Les globules rouges (hématies ou érythrocytes) sont des cellules sanguines essentielles au transport de l'oxygène. Produites en continu par la moelle osseuse, elles circulent dans l'organisme durant environ 120 jours avant d'être éliminées. Ce cycle de production et de destruction doit rester équilibré pour assurer une oxygénation tissulaire adéquate.

Le sang et ses composants

Le sang est un tissu fluide contenant trois groupes de cellules en suspension dans le plasma :

• Hématies : transportent l'oxygène grâce à l'hémoglobine
• Plaquettes : participent à l'hémostase primaire et à l'arrêt des saignements
• Leucocytes : assurent les défenses immunitaires

Transport des gaz respiratoires

À chaque inspiration, le dioxyde d'oxygène pénètre dans les poumons et atteint les alvéoles. Les capillaires sanguins adjacents captent ensuite cet oxygène via les hématies circulantes, qui l'acheminent jusqu'au cœur, puis vers les différents organes et tissus. Au niveau des tissus, l'oxygène est libéré et le dioxyde de carbone produit par le métabolisme cellulaire est capté. Le sang appauvri en O₂ et chargé en CO₂ retourne au cœur puis aux poumons pour être rechargé.

Production continue : l'érythropoïèse

Les hématies sont synthétisées au cours de l'érythropoïèse par les érythroblastes de la moelle osseuse. Ce processus, appelé hématopoïèse, est finement régulé par des facteurs endogènes et exogènes. Chez le fœtus, l'hématopoïèse se fait principalement dans le foie et la rate ; à l'âge adulte, elle se déroule dans la moelle osseuse des os courts et plats (sternum, côtes, vertèbres, bassin).

Deux formes de moelle osseuse existent :

• Moelle rouge : responsable de l'hématopoïèse à partir des cellules souches hématopoïétiques
• Moelle jaune : constituée principalement de cellules graisseuses ; sa proportion augmente avec l'âge au détriment de la moelle rouge

Étapes de la différenciation érythropoïétique

L'érythropoïèse suit un ordre cellulaire précis :

1. Cellules souches hématopoïétiques (CSH) : rares, indifférenciées et quiescentes la plupart du temps ; caractérisées par leur capacité d'auto-renouvellement et leur potentiel de différenciation
2. Progéniteurs : engagés vers la lignée myéloïde avec perte progressive de capacité d'auto-renouvellement ; morphologiquement non reconnaissables mais identifiables par techniques fonctionnelles
3. Progéniteur myéloïde CFU-GEMM : s'engage vers la lignée érythroïde pour donner les progéniteurs BFU-E puis CFU-E ; la première phase de différenciation dure 21 jours
4. Précurseurs : morphologiquement identifiables, avec le proérythroblaste subissant 4 mitoses sur 5 à 6 jours, donnant successivement l'érythroblaste basophile, polychromatophile et acidophile. Cette maturation nécessite une synchronisation entre la synthèse d'ADN (maturation du noyau) et la synthèse d'hémoglobine (maturation du cytoplasme)
5. Réticulocytes : cellules dépourvues de noyau mais contenant des ribosomes et mitochondries résiduelles ; quittent la moelle osseuse et achèvent leur maturation dans le sang en 24 à 48 heures avant de devenir des hématies. Ils constituent un reflet direct de l'érythropoïèse médullaire

Au cours de cette différenciation, la taille diminue progressivement, la chromatine se condense et la basophilie s'estompe au profit de l'acidophilie liée à l'accumulation d'hémoglobine. Les précurseurs se regroupent en îlots érythropoïétiques autour de macrophages nourriciers assurant l'apport de nutriments et la phagocytose des noyaux expulsés.

Régulation de l'érythropoïèse

L'érythropoïèse est un processus finement régulé. Une production insuffisante de globules rouges entraîne une diminution d'hémoglobine et une hypoxie tissulaire. Inversement, une production excessive augmente la viscosité sanguine, cause de symptômes neurologiques et sensoriels.

Les principaux facteurs de régulation sont :

• Érythropoïétine (EPO) : principal facteur de croissance, glycoprotéine synthétisée majoritairement par le rein. Physiologiquement augmentée en situation d'hypoxie, elle agit principalement sur les progéniteurs tardifs (BFU-E, CFU-E) et les précurseurs précoces (proérythroblastes). Son expression diminue si le nombre d'hématies est suffisant, freinant ainsi la production. L'EPO est très médiatisée en raison de son utilisation comme produit dopant en sport d'endurance (cyclisme, marathon, natation)
• Fer : participe à la production d'hémoglobine pour la régulation des précurseurs du proérythroblaste à l'érythroblaste acidophile
• Vitamines : l'acide folique et la vitamine B₁₂ sont impliqués dans la synthèse de l'ADN pour la régulation des mêmes précurseurs

Ces facteurs peuvent avoir des applications thérapeutiques dans la prise en charge de certaines anémies par administration d'EPO, de fer ou de vitamines.

Structure du globule rouge

L'hématie est une cellule anucléée de forme biconcave (2,5 μm de diamètre, 2,5 μm d'épaisseur, volume moyen d'environ 90 fl). Cette forme favorise la déformabilité et optimise le rapport volume-diamètre, facilitant ainsi les échanges gazeux. Toute modification de forme fragilise la cellule et réduit sa capacité à circuler dans les petits capillaires, risquant sa lyse.

Sur un frottis sanguin coloré au May-Grunwald Giemsa (MGG), les hématies normales apparaissent comme des disques sans inclusions et avec un centre clair.

Deux nécessités essentielles pour assurer le transport des gaz respiratoires :

• Être déformable pour circuler dans les capillaires de quelques μm de diamètre
• Maintenir l'hémoglobine sous sa forme active

Trois éléments principaux composent l'hématie :

• La membrane et son contenu (hémoglobine, enzymes cytoplasmiques)
• Toute anomalie de ces éléments peut perturber les fonctions et affecter la survie

L'hémoglobine

L'hémoglobine représente 90 % du poids sec du globule rouge. C'est un pigment qui confère au sang sa couleur rouge et exerce à la fois des fonctions structurales et fonctionnelles. L'hémoglobine est un hétérotétramère de chaînes polypeptidiques identiques deux à deux. Sa forme globulaire enroulée sur elle-même, conférée par la conformation spatiale des chaînes (appelées chaînes de globine), ménage quatre poches hydrophobes contenant chacune une molécule d'hème.

L'hémoglobine résulte de trois métabolismes distincts impliquant l'hème, la globine et le fer.

L'hème est une structure non protéique comprenant un atome de fer où peut se fixer une molécule de dioxygène.

Plusieurs types d'hémoglobine existent, définis selon la combinaison de chaînes de globines alpha et bêta. La globine alpha est commune à toutes les formes, si bien que tout défaut affectant sa synthèse aura un retentissement très précoce dès la vie fœtale.

L'évolution des types d'hémoglobine change au cours de la vie :

• Au cours de l'embryogenèse : synthèse de chaînes alpha (d'abord ζ puis α à partir du 3ème mois) et chaînes bêta (ε et γ)
• À partir du 6ème mois de vie fœtale : l'hémoglobine F (α₂γ₂) devient majoritaire jusqu'à la naissance avec diminution progressive de la synthèse de la globine γ et début de synthèse des chaînes β et δ
• Chez l'adulte : l'hémoglobine A (α₂β₂) représente plus de 97 %, avec synthèse mineure d'hémoglobine A₂ (α₂δ₂, 1-3 %) et d'hémoglobine F (α₂γ₂, moins de 1 %)

Membrane du globule rouge

La membrane possède une composition particulière conférant au globule rouge une grande déformabilité (permettant la circulation dans les gros vaisseaux et capillaires de quelques μm) et une importante perméabilité.

Sa structure trilaminaire, observée en microscopie électronique, comprend deux couches opaques et une couche centrale plus claire.

La composition est hétérogène : environ 50 % de protéines, 40 % de lipides et 10 % de glucides, organisés sous forme d'une bicouche lipidique asymétrique associée à un squelette sous-membranaire.

Les lipides forment une bicouche asymétrique. Les glucides et les protéines sont répartis de manière asymétrique : les glucides sont exclusivement à la surface et constituent le glycocalyx, tandis que les protéines sont soit transmembranaires soit appartiennent au squelette sous-membranaire, conférant à la membrane sa forte capacité de déformation et de résistance. Les principales protéines transmembranaires incluent des transporteurs d'ions (participent à l'homéostasie ionique) et les glycophorines (certaines servent de récepteur pour différents agents pathogènes).

Enzymes érythrocytaires

Le métabolisme du globule rouge assure la production d'énergie pour deux objectifs principaux : maintenir l'hémoglobine sous forme active et préserver l'intégrité de la membrane et l'équilibre ionique.

Maintien de l'hémoglobine sous forme active réduite : l'hémoglobine contient un atome de fer à l'état divalent (Fe²⁺), correspondant à plus de 99 % de l'hémoglobine physiologique. La forme oxydée (méthémoglobine avec Fe³⁺) est très minoritaire. Elle est réduite en hémoglobine active par les enzymes méthémoglobine réductase et méthémoglobine réductase accessoire. Le glutathion, puissante molécule antioxydante, protège également l'hémoglobine.

Métabolisme énergétique : environ 90 % du glucose est métabolisé en lactate par la voie de glycolyse anaérobie d'Embden-Meyerhof, fournissant l'énergie sous forme d'ATP. Les 10 % restants sont métabolisés par la voie des pentoses grâce à l'enzyme glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD). Ces deux voies permettent la synthèse de cofacteurs indispensables à l'action des méthémoglobines réductases et participent à la régénération du glutathion, contribuant ainsi à la lutte contre le stress oxydant.

De la synthèse à la destruction du globule rouge

L'érythropoïèse est un processus continu visant à compenser les pertes physiologiques et l'élimination des hématies les plus âgées (dont le vieillissement correspond à un épuisement enzymatique). Environ 200 milliards d'hématies sont produites par jour pour maintenir un nombre stable et une valeur d'hémoglobine suffisants. Puisque les hématies sont anucléées, elles ne peuvent synthétiser les enzymes nécessaires à leur survie après leur libération. Tout déséquilibre entre production et destruction des hématies est à l'origine de processus pathologiques.

Si défaut de production ou excès d'élimination d'hématies, on observe une diminution de la capacité à oxygéner les tissus, objectivée par hémogramme et la mise en évidence d'une anémie (baisse de l'hémoglobine par unité de volume de sang). Les seuils varient selon l'âge et le sexe : homme < 13 g/dL, femme < 12 g/dL, nouveau-né < 14 g/dL. Cela se traduit physiquement par fatigue, pâleur ou essoufflement. Inversement, un excès de production entraîne une polyglobulie avec signes neurologiques ou cutanés.

Hémolyse physiologique

La destruction des hématies est associée à la libération de l'hémoglobine et sa dissociation en globine et hème une fois les cellules arrivées au terme de leur vie circulatoire. C'est le processus d'hémolyse physiologique.

Mécanisme : la globine est dégradée par les processus de catabolisme physiologiques des protéines en acides aminés, réutilisés pour synthétiser de nouvelles protéines. L'hème est catabolisé en bilirubine, éliminée dans les urines et les selles après plusieurs étapes. Le fer est recyclé et réutilisé au cours de l'érythropoïèse ou stocké.

Facteurs de déclenchement : bien que non clairement élucidés, plusieurs facteurs suspectent de favoriser la phagocytose des hématies vieillies par les macrophages de la rate, notamment la diminution de l'activité enzymatique érythrocytaire (cause de l'oxydation de l'hémoglobine) et la modification des flux ioniques (cause de la perte de déformabilité de la membrane).

Localisation : l'hémolyse est essentiellement intra-tissulaire (85 %) avec élimination médiée par les macrophages de la moelle osseuse, du foie et de la rate. Une faible partie intra-vasculaire (15 %) se produit dans le torrent circulatoire, où l'hémoglobine libre est capturée par l'haptoglobine pour neutraliser sa toxicité. Une hémolyse intra-tissulaire au niveau de la moelle osseuse survient suite aux 15 % d'érythropoïèse n'ayant pas abouti à la production d'hématies chez le sujet sain (érythropoïèse inefficace), phénomène majeur au cours de certaines pathologies.

Hémolyse pathologique : la drépanocytose

La drépanocytose est une maladie héréditaire d'origine génétique. Elle est caractérisée par une mutation du gène de la β globine entraînant la substitution de l'acide glutamique (chargé négativement) par une valine (neutre non chargée). Cette substitution provoque la synthèse d'une hémoglobine anormale appelée hémoglobine S (HbS), susceptible de se polymériser en milieu désoxygéné ou en présence de cytokines pro-inflammatoires. La polymérisation est d'abord réversible, puis devient irréversible, déformant les hématies en faux appelées hématies falciformes ou drépanocytes, qui sont rigides et incapables de se déformer.

La drépanocytose présente une double symptomatologie :

• Hémolyse et destruction possible des drépanocytes par les macrophages
• Obstruction de petits vaisseaux (vaso-occlusion) responsable d'anoxie tissulaire et d'hypercoagulabilité par libération de molécules pro-inflammatoires

Expression différente selon les patients :

• Mutation homozygote (portée par les 2 allèles) : symptomatologie bruyante avec thromboses (formation de caillots importants), crises vaso-occlusives, susceptibilité accrue aux infections, anémie parfois profonde nécessitant transfusion
• Mutation hétérozygote : asymptomatique la plupart du temps

Hémolyse pathologique : le déficit en G6PD

Le déficit en G6PD est une maladie héréditaire avec transmission récessive liée à l'X. La mutation atteignant un gène porté par le chromosome X s'exprime uniquement chez les hommes (possédant un seul chromosome X), tandis que les femmes, porteuses de 2 chromosomes X, peuvent être conductrices et transmettre la maladie mais restent indemnes dans la très grande majorité des cas si un seul des deux chromosomes X porte l'anomalie.

C'est une maladie très fréquente, affectant environ 400 millions de personnes dans le monde, majoritairement sur le pourtour du bassin méditerranéen.

Le déficit en G6PD entraîne une sensibilité accrue au stress oxydant, liée à la diminution de la capacité à régénérer le glutathion (G6PD étant une enzyme clé du métabolisme érythrocytaire).

La symptomatologie consiste en une hyperhémolyse aiguë lors de l'exposition à un stress oxydant élevé (épisodes infectieux) ou à un agent oxydant spécifique (certains médicaments ou fèves ; l'ingestion de fèves en grande quantité peut déclencher une crise hémolytique).