Pharmacotechnie 3 Course Notes

PHARMACOTECHNIE : Résumé & Aide-Mémoire

La pharmacotechnie est la discipline qui transforme une molécule en un médicament, via des opérations de solubilisation, de stérilisation et de mise en forme.

1. La solubilisation d'un principe-actif médicamenteux

La solubilisation est l'opération de division d'une substance à l'état moléculaire dans un liquide, conduisant à une préparation homogène : la **solution**.

1.1. L'opération de dissolution

• Une **solution colloïdale** contient des molécules associées en micelles (0,1 à 0,001 μm).

• Les micelles sont des associations de tensioactifs : centre hydrophobe, périphérie hydrophile (têtes polaires, queues apolaires).

• La solubilité dépend de la nature du corps à dissoudre et du solvant.

• Coefficient de solubilité : volume de solvant pour dissoudre une partie de la substance.

• Substances hydrophiles ↔ solvants polaires.

• Substances hydrophobes ↔ solvants apolaires.

1.2. Système de Classification Biopharmaceutique (BCS)

Classe le médicament selon sa solubilité et sa perméabilité intestinale.

• BCS classe I : solubilité élevée, perméabilité élevée (très bien absorbés).

• BCS classe II : faible solubilité, perméabilité élevée (absorption dépendante du taux de dissolution). Nécessite un développement galénique.

• BCS classe III : solubilité élevée, faible perméabilité (absorption dépendante du taux de perméabilité). Nécessite un développement chimique.

• BCS classe IV : faible solubilité, faible perméabilité (les plus problématiques). Nécessite un développement chimique.

1.3. Facteurs de dissolution

1.3.1. Facteur de solvant (Constante diélectrique )

• Plus est élevée, plus le solvant est polaire (bon pouvoir dissociant).

• Ex: Pour NaCl, l'eau ( = 78,4) est un meilleur solvant que le méthanol ( = 33,6).

1.3.2. Température

• En général, la solubilité augmente avec la température.

• Exceptions (plus solubles à froid) :

  • Glycérophosphate de calcium, Citrate de calcium (sels de calcium se précipitant à chaud).

  • Méthylcellulose (se gélifie à chaud).

  • Gaz.

1.3.3. pH

• Influence le degré d'ionisation (lié au pKa du PA).

• Les PA acides (ex: AINS) sont moins solubles en solutions acides car les formes non dissociées prédominent.

1.3.4. Polymorphisme (structures cristallines/amorphes)

• Une substance est plus soluble à l'état amorphe (désorganisé) qu'à l'état cristallin (organisé).

• La forme cristalline la moins stable est la plus soluble.

• Facteurs influençant : T°, P°, conditions de fabrication/stockage.

1.3.5. Formation d'hydrates et solvates

• Des molécules de solvant s'intègrent dans la structure du PA.

• En général, la dissolution aqueuse est plus rapide pour la forme anhydre que pour la forme hydratée.

• Exception : Fluorocortisone, tétracycline (solvates plus rapides).

1.3.6. Adjuvants

• Ajout de TensioActifs : formation de **pseudo-solutions** micellaires (solubilisation micellaire). Concentration Micellaire Critique (CMC).

• Complexation : agent complexant interagit avec le PA.

  • Ex: Cyclodextrines (sucres cyclisés) :

    • Hydrophiles à l'extérieur, cavité hydrophobe à l'intérieur.

    • Forment des inclusions avec des PA peu solubles.

    • Augmentent la solubilité et biodisponibilité des molécules BCS classe II (par dissolution, perméabilité).

    • Protection des PA fragiles ou libération contrôlée.

    • Non absorbées au niveau gastro-intestinal.

1.4. Optimisation de la solubilité

• Utilisation de mélanges de solvants : variation de la constante diélectrique.

• Salification : formation d'un sel du PA pour augmenter la solubilité (ex: tétracycline-chlorhydrate, tétracycline-phosphate).

• Formation d'eutectiques ou solutions solides :

  • Eutectique : mélange solide de 2 substances avec un point de fusion inférieur aux substances seules. Obtenu par fusion puis refroidissement rapide de concentrations précises. Ex: Crème EMLA (lidocaïne/prilocaïne).

  • Solutions solides : PA peu soluble dispersé molecularément dans une matrice très hydrosoluble (excipient). Augmente la vitesse de dissolution et absorption.

• Formation d'esters (cas particulier) :

  • Modifie la solubilité et vitesse de dissolution (souvent retardée).

  • Protège le PA de la dégradation gastrique (pro-drogue).

  • Activé dans l'intestin par hydrolyse, libérant le PA.

  • Permet de prolonger l'action.

1.5. Les opérations de dissolution

1.5.1. Vitesse de dissolution

• Loi de Noyes et Whithney : .

• = surface de contact solide/liquide.

• = concentration à saturation (solubilité).

• = constante (T°, viscosité, agitation, diffusion).

1.5.2. Dissolution complète

Préparation d'une solution vraie (PA à l'état moléculaire). Une seule phase à la fin. Poudre fine pour grande surface de contact.

1.5.3. Dissolution extractive

Extraction de certaines parties d'une drogue (ex: PA d'une plante). Ex: Morphine, codéine, papavérine de l'opium.

2. Opérations de stérilisation

La stérilisation a pour but de priver un objet ou un produit de microorganismes. Adaptée au produit, réalisée à l'intérieur du conditionnement.

2.1. Introduction : la stérilisation

• Efficacité dépend du degré initial de contamination.

• Dans une zone à atmosphère contrôlée (ZAC).

2.2. Méthodes de stérilisation

• Chaleur humide / Chaleur sèche

• Gaz alkylants (chimique)

• Irradiation

• Filtration stérilisante

• Gaz plasma

2.3. Témoins de stérilisation

• Témoins physico-chimiques : substances qui changent de couleur ou d'état (ex: acide benzoïque + éosine pour chaleur humide, bandes thermosensibles, pastilles PVC pour rayonnement, peroxyde d'hydrogène pour plasma).

• Témoins biologiques : population dénombrée d'un germe connu. Vérifient une réduction de 6 Log (facteur ).

  • Chaleur sèche : Bacillus subtilis.

  • Chaleur humide : Bacillus stearothermophilus.

  • Oxyde d'éthylène : Bacillus subtilis var. niger.

  • Rayonnement : Bacillus pumilus.

2.4. Stérilisation par la chaleur

Méthode de choix si le produit le supporte (la plus efficace et sûre).

2.4.1. Sensibilité des microorganismes

Dépend de l'espèce, forme (végétative/sporulée), durée du traitement, nombre initial de germes (), température, milieu.

• Spores plus résistantes que formes végétatives.

• Loi de décroissance : .

• Temps de réduction décimale () : temps pour réduire la population d'un facteur 10 à T° donnée.

• Ex: de Bacillus stearothermophilus = 2 min. Stérilisation efficace = 6 Log de réduction.

2.4.2. Définition des paramètres

• Valeur inactivatrice thermique (Z) : élévation de T° pour réduire d'un facteur 10. Ex: Pour Bacillus stearothermophilus, .

• Temps équivalent () : permet de comparer des traitements thermiques.

• Valeur stérilisatrice () : somme des effets stérilisants.

  • Pour chaleur humide à et , c'est F0.

  • F0 = 8 min minimum (réduction de pour spores ).

• Probabilité de non stérilité de (6 Log de réduction).

2.4.3. Stérilisation à chaleur humide

• Méthode de choix (efficacité, innocuité, T° basses, contrôle maîtrisé).

• Cycle : vide → plateau (121°C pendant 15 min ou 134°C pendant 10 min).

• Qualité de l'eau (déminéralisée), de la vapeur (titre saturé 99%), pureté chimique.

• Avantages : facilité, innocuité. Inconvénients : objets thermosensibles ou sensibles à l'oxydation.

• Applications : médicaments, matériel médico-chirurgical (acier, verre, latex).

2.4.4. Stérilisation à chaleur sèche

• Utilise de l'air chaud.

• 180°C pendant 30 min (étuve). Plus longue et moins chaude que vapeur (faible conductivité thermique de l'air).

• 220°C pour la dépyrogénisation (contenants en verre).

• Applications : objets métalliques, récipients en verre (ampoules).

2.5. Filtration stérilisante

• Pour les fluides (gaz, liquides monophasiques). Alternative pour PA thermolabiles.

• Filtres : compatibilité PA, faible rétention, diamètre 0,22 μm (jusqu'à 0,1 μm).

• Mécanismes : criblage, impact inertiel, adsorption.

• Témoin biologique : Pseudomonas diminuta (0,3μm).

2.6. Stérilisation par formaldéhyde (= formol)

• Évaporation sous forme de monomères gazeux (pénétration lente et faible).

• Agit par alkylation et dénaturation des protéines.

• N'agit qu'en présence de vapeur d'eau à 50°C (pas à T° ambiante).

• Faible coût, odeur caractéristique. Inconvénients : faible pénétration, polymérisation, corrosion, toxicité.

• Application : surfaces (pas médicaments).

2.7. Stérilisation par oxyde d'éthylène (OE)

• Gaz très réactif, inflammable (explosif à 3% < C < 83%), inodore (dangereux).

• Mélangé avec ou pour réduire les risques.

• Agit par alkylation (amines, hydroxyles). Excellente diffusibilité et pénétration.

• Nécessite une certaine humidité (40-60%). Température : 37 à 60°C.

• Inconvénients : toxicité, désorption lente (formation de dérivés toxiques avec et ), difficulté de maîtrise.

• Applications : médicaments (dernier recours), matériel médico-chirurgical, matériel à usage unique (traverse emballage).

2.8. Stérilisation par rayonnements ionisants

• Formation de radicaux libres (attaque les membranes bactériennes). Action cumulative.

• Mécanisme : radiolyse de l'eau dans les microorganismes → radicaux libres → peroxydes.

• Sources : Cobalt 60 () et Césium 137 ().

• Dose absorbée < 5 MeV (pas de radioactivité induite).

• Rayons : plus pénétrants, stérilisation à travers l'emballage.

• Avantages : fiabilité, reproductibilité, stérilisation à froid.

• Inconvénients : modifications physico-chimiques possibles (couleur, odeur, viscosité).

• Contrôle : dosimètres (plexiglas qui s'assombrissent).

• Applications : certains antibiotiques (tétracycline, néomycine), décapeptyl, greffons osseux. Éviter les solutions aqueuses (radiolyse de l'eau forme radicaux libres). Préférer formes solides ou milieux non aqueux.

2.9. Stérilisation par plasma

• Méthode récente, basse température.

• Agent stérilisant : peroxyde d'hydrogène transformé en plasma (atomes et excités, radicaux hydroxyles).

• Processus en 5 phases : vide → injection → diffusion → plasma → retour à P atm.

• Indicateur biologique : Bacillus circulans.

• Avantages : pas de risque pour opérateurs, patients, matériel (en conditions normales), large gamme d'objets.

• Applications : matériel thermosensible (fibres optiques).

2.10. Conditionnement aseptique (non une méthode de stérilisation)

• Maintien de la stérilité d'un produit déjà stérile.

• Précautions : environnement, personnel, surfaces critiques.

• Locaux en atmosphère contrôlée (ZAC) avec air filtré (filtres HEPA, rétention >99,997% des particules > 0,3 μm).

• Classes de ZAC (A, B, C, D) selon le niveau de propreté.

• Test de stérilité : vérification de la stérilité en milieu liquide pendant 14 jours après stérilisation ou remplissage aseptique.

• Test des endotoxines bactériennes : molécules pyrogènes (cadavres de bactéries Gram-). Test au lysât d'amoebocytes de limule (LAL) ou facteur C recombinant (rFC). Ancien test chez des lapins.

3. Les formes pharmaceutiques et leurs applications

3.1. Généralités

• Définition juridique : substance/composition aux propriétés curatives/préventives, ou pour diagnostic/restauration.

• Définition technologique : Substance Active (SA) + excipient(s) + conditionnement.

• Types de préparations :

  • Préparations magistrales (officine).

  • Spécialités pharmaceutiques (industrie).

  • Préparations hospitalières (PUI).

• Médicament : prêt à l'emploi ou mise en forme extemporanée par patient (ex: poudres d'antibiotiques).

• Excipient (= véhicule, adjuvant) : non actif pharmacologiquement.

  • Rôles : administration aisée, optimisation fabrication, amélioration stabilité SA, amélioration biodisponibilité/efficacité.

• Forme physique : solide, liquide, semi-solide.

• Conditionnement : primaire (contact direct), secondaire (renferme le primaire).

• Choix de la forme galénique dépend de :

  • Voie d'administration (orale, cutanée, IV).

  • Action thérapeutique (locale, systémique).

  • Patient (âge, pathologie).

  • Propriétés physico-chimiques de la SA (stabilité).

3.2. Formes galéniques pour la voie entérale (intestinale)

Voies : perlinguale, orale, rectale.

3.2.1. Formes galéniques pour la voie orale

• Formes solides (sèches)

  • Poudres : SA seule ou mélange SA + excipients (diluant, lubrifiant, édulcorant, aromatisant). Fabrication : tamisage, mélange, conditionnement.

  • Granulés : agrégat de particules de poudre. Même composition que poudres (+/- liant, +/- solvant). Fabrication : tamisage, mélange, granulation, séchage, calibrage, mélange, conditionnement. Catégories : effervescents, enrobés, gastro-résistants, libération modifiée.

  • Comprimés : formes solides obtenus par compression ou lyophilisation.

    • Contrôles : masse moyenne, uniformité de masse/teneur, temps de désagrégation, test de dissolution (pH mimant estomac/intestin à 37°C), sécabilité, friabilité, résistance à la rupture, analytique, microbiologique.

    • Comprimés non enrobés : désagrégation <15 min à 37°C, dissolution >85% en 45 min.

    • Comprimés pelliculés (enrobage fin) : désagrégation <30 min à 37°C, dissolution >85% en 45 min.

    • Comprimés dragéifiés (enrobage épais, sucre) : désagrégation <60 min à 37°C, dissolution >85% en 60 min.

    • Comprimés gastro-résistants : pas de désagrégation en 2h à pH=1, puis désagrégation <1h à pH=6,8.

    • Avantages : dosage précis, bonne conservation, administration de grandes quantités, facilité d'emploi, faible coût. Enrobage masque goût, protège SA.

    • Inconvénients : potentiellement irritant, compression de liquide impossible, mise au point délicate.

  • Capsules (gélules) : enveloppe dure (gélules) ou molle, contenant SA. Désagrégation dans le suc gastrique (<30min à 37°C).

    • Enveloppe : gélatine (risque EST) ou HPMC.

    • Contenu : solide, liquide ou pâteux.

    • Avantages : fabrication simple, ouverture facile pour enfants, utilisées en essais cliniques.

    • Inconvénients : prix > comprimés, pas d'adaptation posologique, risque d'adhésion.

• Préparations liquides pour usage oral (souvent multidoses avec dispositif de mesure)

  • Solutions (SA solubles), émulsions (SA solubles dans huile), suspensions (SA insolubles). Solvant principal: eau.

  • Intérêt : SA directement disponible en solution/émulsion. En suspension, nécessite dissolution préalable.

  • Contiennent conservateurs, antioxydants, arômes, édulcorants, colorants.

  • Agiter avant emploi pour émulsions/suspensions.

  • Sirops : préparations aqueuses, saveur sucrée, visqueuse. Saccharose >/= 45% m/m (si >65% pas besoin de conservateur).

  • Conditionnement : flacons (compte-gouttes), ampoules buvables (brunes pour photosensibles).

3.2.2. Préparations buccales (gel, spray...)

• Administrées dans la cavité buccale et/ou gorge pour action locale ou systémique (via circulation générale).

• Catégories : gingivales, oropharyngées, sublinguales (action systémique), muco-adhésives.

3.3. Les voies d'administrations : La voie parentérale

Pas entérale (pas digestive). Toujours stériles.

3.3.1. Les préparations parentérales

• Destinées à être injectées, perfusées ou implantées.

• Excipients : isotonie, ajustement pH, solubilisation, conservation.

• Récipients : transparents (verre, plastique), étanches, unidoses (si >15ml ou accès LCR/oculaire) ou multidoses.

• Contrôles : limpidité, particules visibles/non visibles, pH (3-9), isotonie (270-300 mOsm/kg).

• Hypertonie → plasmolyse (fuite d'eau des hématies).

• Hypotonie → hémolyse (entrée d'eau dans les hématies, potentiellement létal).

• Endotoxines bactériennes (pyrogènes) : test LAL ou rFC.

3.3.1.1. Les préparations injectables

Solutions, émulsions ou suspensions stériles, sans particules visibles (>50µm).

• Contrôle de particules non visibles : ex: >100mL → part/ µm.

• Pas de conservateur antimicrobien si volume >15ml ou accès LCR/oculaire.

3.3.1.2. Les préparations pour perfusion

Solutions aqueuses ou émulsions stériles, rendues isotoniques, grands volumes, administrées sur temps long. Pas de conservateur.

3.3.1.3. Les préparations à diluer pour injection ou pour perfusion

Solutions stériles à diluer avant administration.

3.3.1.4. Les poudres pour injection ou pour perfusion

Substances solides stériles, dispersées dans récipients. Reconstitution rapide (ex: lyophilisats).

3.3.1.5. Les gels injectables

Gels stériles avec libération modifiée au site d'injection (ex: acide hyaluronique).

3.3.1.6. Les implants

Préparations solides stériles, libération de SA sur longue durée (3-5 ans).

3.4. Formes/Voie cutanée

Action locale ou systémique (transdermique). Les préparations appliquées sur peau lésée sont stériles.

3.4.1. Les pommades

Excipient monophase (lipophile ou hydrophile) avec substances dispersées.

3.4.2. Les crèmes

Préparations multiphasiques (phase lipophile + phase aqueuse + tensioactif). Émulsions Huile dans Eau ou Eau dans Huile.

3.4.3. Les gels

Liquides gélifiés (oléogels lipophiles, hydrogels hydrophiles). Hydrogels plus fréquents et lavables.

3.4.4. Les pâtes

Préparations semi-solides avec >40% de poudres dispersées.

3.4.5. Les dispositifs cutanés

Préparations souples contenant SA, contact peau/SA maintenu. Libération lente ou protectrice/kératolytique. Ex: emplâtres médicamenteux.

3.4.6. Les préparations liquides pour application cutanée

Viscosité variable, action locale ou transdermique (ex: shampoings, mousses).

3.4.7. Les dispositifs transdermiques (Patchs)

SA libérées et diffusées dans la circulation générale après passage cutané.

• Avantages : durée d'action prolongée, quantité constante de SA, confort patient, SA non dégradée (pas premier passage hépatique).

• Types : réservoir (anciens), matriciels (adhésif monobloc ou multicouche), intelligents (en R&D, ex: insuline).

3.5. Voie ophtalmique

Action locale. Préparations stériles.

3.5.1. Les collyres

Solutions, émulsions ou suspensions stériles, aqueuses ou huileuses.

• Excipients : ajustement osmotique, viscosité, pH, solubilité, stabilité.

• Récipients multidoses avec conservateur. Sans conservateur : unidoses.

• Contrôles : stérilité, neutralité (pH 7.4), pression osmotique des larmes (NaCl 0.7-1.4%), viscosité, absence de particules.

3.5.2. Les solutions pour lavage ophtalmique

Solutions aqueuses stériles pour rincer/laver les yeux. Volume < 200ml pour multidoses.

3.5.3. Les préparations ophtalmiques semi-solides

Pommades, crèmes, gels stériles.

• Pommades : hydrophobes, peuvent gêner la vision (à prescrire au coucher).

• Gels : hydrophiles, augmentent le temps de résidence.

3.5.4. Les inserts ophtalmiques

Préparations solides ou semi-solides stériles, libèrent SA sur durée déterminée.

3.6. Voie rectale

Utilisée chez l' enfant (facile à administrer). Action locale ou systémique.

3.6.1. Les suppositoires

Préparations unidoses solides. SA dispersées/dissoutes dans une base soluble/dispersible ou qui fond à 37°C.

• Absorption plus rapide que voie orale (pas de sucs digestifs).

• Contrôles : uniformité de masse/teneur, taille particules, résistance à la rupture (25°C), test dissolution, temps de désagrégation (gras 30min, hydrosoluble 60min), température de fusion.

3.7. Voie pulmonaire

Bouche ou nez vers les poumons.

3.7.1. Les préparations pour inhalation

Liquides ou solides, administrées en vapeurs ou aérosols. Action locale ou systémique.

• Converties en aérosols via nébuliseur, inhalateur, inhalateur à poudre.

• Contrôle critique : taille des particules des aérosols. Diamètre aérodynamique µm pour dépôt pulmonaire.

  • > 5µm : dépôt dans cavité buccale, gorge, trachée.

  • 2-6µm : bronches, bronchioles.

  • < 3µm : poumon profond.

• Liquides : nébuliseurs, inhalateurs pressurisés ou non pressurisés.

• Poudres : inhalateurs à poudre.

4. Formes à libération modifiée et formes à distribution modulée : Vecteurs

4.1. Formes à libération modifiée

Différentes des formes à libération immédiate. Types : accélérée, différée/retard, prolongée.

• Libération accélérée (VO) : dissolution plus rapide (pH modifié, comprimés effervescents, lyophilisats), désagrégation plus rapide (délitant flash, orodispersible).

• Libération différée/prolongée :

  • Diminuer la vitesse de dissolution de la SA (suspension d'insuline IM).

  • Excipients contrôlant la libération (solvant huileux IM).

  • Formes matricielles (polymères hydrophiles, minéral-plastiques, lipidiques).

  • Comprimé osmotique (OROS) : noyau osmotique avec pelliculage perméable.

  • Micro-granules : enrobage contrôlant la libération.

  • Formes non VO : solution/suspension huileuse IM, inserts ophtalmiques (Ocusert, Lacrisert), dispositifs transdermiques.

• Contrôle : test de dissolution du produit fini (SA et impuretés).

4.2. Formes à distribution modulée (Vectorisation)

Distribution préférentielle dans le site d'action (organe, cellule).

• Vecteurs : microparticules (microsphères, microcapsules, liposomes), nanoparticules (nanosphères, nanocapsules, liposomes).

• Nanoparticules polymériques solides : SA dans matrice ou surface (limite dégradation). Polymères biodégradables (PLGA, PLA, Chitosan).

• Nanoparticules en voie veineuse : captées par SRE, conjugaison PEG pour augmenter temps de circulation.

• Nanoparticules lipidiques solides : lipides à T° de fusion élevée.

• Nanoparticules protéiques : ex: Nab-paclitaxel (paclitaxel + albumine pour solubiliser et cibler).

• Nanoparticules inorganiques : non biodégradables (applications limitées).

• Liposomes : SA à la surface ou à l'intérieur de double couche phospholipidique. Cholestérol peut être ajouté. Chaînes linéaires de PEG rendent les liposomes "furtifs" (non retenus par SRE).

• Systèmes sophistiqués : vecteurs de récepteurs cellulaires (anticorps spécifiques).

• Contrôles : dissolution, taille des particules, dosage SA encapsulée, stérilité.