Pharmacologie Spéciale: Cours, Fiches, QCM

Voici les notes structurées et éditées en français, conformément à vos directives.

Notes du Cours de Pharmacologie Spéciale

Ce cours de pharmacologie spéciale est destiné aux étudiants de Master 1 en Médecine. Il vise à fournir les connaissances, aptitudes et attitudes nécessaires pour une prescription compétente et discernée des médicaments, en tenant compte des réalités cliniques et des ressources disponibles, notamment en République Démocratique du Congo.

Objectifs du Cours de Pharmacologie Spéciale

• Traiter correctement les patients avec des schémas thérapeutiques adaptés.

• Comprendre et justifier les choix thérapeutiques médicamenteux.

• Expliquer aux patients le mode d'action, les bénéfices, les risques et les conditions de prise des médicaments.

• Analyser et utiliser les publications scientifiques sur les médicaments.

À la fin du cours, les étudiants seront capables d'appliquer et d'expliquer :

• Les mécanismes d'action des médicaments courants.

• Les indications, effets indésirables, contre-indications et précautions d'emploi.

• Les stratégies thérapeutiques pour des affections courantes en RDC (paludisme, tuberculose).

CHAPITRE I : LES ANTI-INFECTIEUX

1. INTRODUCTION

L'infection est la prolifération de micro-organismes dans l'organisme humain, entraînant une réaction de celui-ci. Les maladies infectieuses sont très fréquentes dans les pays pauvres, comme la RDC.

Les anti-infectieux agissent comme adjuvants au système immunitaire, en réduisant la charge microbienne ou en empêchant sa multiplication.

Conditions d'efficacité des antibiotiques

1. Atteindre la cible bactérienne en concentration suffisante (supérieure à la CMI).

2. Se lier à cette cible.

3. Modifier son fonctionnement pour empêcher la multiplication ou tuer la bactérie.

Mécanismes de résistance bactérienne

La résistance bactérienne se manifeste par :

1. Empêcher l'antibiotique d'atteindre sa cible :

   • Modification de la perméabilité membranaire (ex: gentamicine).

   • Destruction de l'antibiotique (ex: bêta-lactamases).

   • Expulsion active de l'antibiotique (pompes d'efflux).

2. Modification de la cible :

   • Mutation du gène codant la cible (ex: ADN gyrase insensible aux quinolones).

   • Modification chimique de la cible (ex: méthylation des ribosomes pour les macrolides).

   • Acquisition d'une forme résistante de la cible (ex: PBP2A des SARM).

3. Empêcher l'antibiotique de modifier la cible :

   • Inactivation du médicament par ajout d'un radical (ex: acétylation du chloramphénicol).

   • Inhibition de la transformation d'un pro-médicament en métabolite actif.

Acquisition de la résistance

• Mutation-sélection : L'usage d'antibiotiques sélectionne les souches résistantes.

• Transfert horizontal de gène de résistance : Par conjugaison (plasmides), fréquent chez les bacilles Gram négatifs et certains Gram positifs.

La résistance aux antimicrobiens est une préoccupation mondiale, l'OMS et les États promouvant des activités de lutte (hygiène, vaccination, diagnostic correct, usage rationnel).

2. LES ANTIBIOTIQUES

2.1. Introduction

Les antibiotiques sont des médicaments essentiels mais souvent mal utilisés, contribuant au développement de résistances.

2.1.1. Définitions

1. Antibiotique : Substance capable d'empêcher le développement de micro-organismes. Initialement naturelles, la définition inclut désormais les substances hémi-synthétiques ou synthétiques. Le terme plus précis est "antibactérien".

   • Propriétés communes :

     • Activité antibactérienne ou antifongique.

     • Toxicité sélective (agit sur le microbe sans nuire à l'hôte).

     • Actifs in vivo.

     • Absorbables et diffusibles dans l'organisme.

2. CMI (Concentration Minimale Inhibitrice) : Plus faible concentration d'antibiotique inhibant toute culture visible. Caractérise l'effet bactériostatique.

3. CMB (Concentration Minimale Bactéricide) : Plus petite concentration d'antibiotique tuant la majorité des bactéries. Caractérise l'effet bactéricide.

   Les bactéricides tuent, les bactériostatiques inhibent la multiplication. En général équivalents en thérapeutique, les bactéricides sont préférables chez les immunodéprimés.

4. Infection : Prolifération de micro-organismes dans l'organisme entraînant une réaction.

5. Spectre : Ensemble des germes sensibles à un antibiotique. "Spectre négatif" désigne les germes résistants.

2.1.2. Origine des antibiotiques

• Naturels : Extraits de micro-organismes (ex: pénicilline de Penicillium notatum).

• Semi-synthétiques : Molécules naturelles modifiées pour améliorer l'activité ou la pharmacocinétique (majorité des antibiotiques actuels).

• Synthétiques : Synthèse totale (ex: isoniazide, chloramphénicol).

2.1.3. Classification des antibiotiques

Plusieurs critères :

• Structure chimique : Sulfamides, polypeptides, etc.

• Mécanisme d'action :

  • Agissant sur la paroi bactérienne (Bêta-lactames).

  • Inhibant la synthèse des protéines (aminosides, cyclines, chloramphénicol).

  • Perturbant le métabolisme des acides nucléiques (quinolones).

• Bactéries cibles : Antituberculeux, anti-staphylococciques.

• Générations : Basée sur l'activité antibactérienne, le moment d'invention et la structure chimique (ex: céphalosporines de 1^ère, 2^ème génération).

La classification AWaRe des antibiotiques (OMS)

Pour lutter contre la résistance, l'OMS classe les antibiotiques en 3 catégories :

• Access (A) :

  • 1^ère ou 2^ème ligne pour infections courantes.

  • Couverture efficace, faible potentiel de résistance.

  • Disponibilité essentielle.

  • Doivent représenter au moins 60% des prescriptions.

• Watch (Wa) :

  • À utiliser sélectivement, à surveiller.

  • 1^ère ou 2^ème ligne pour infections spécifiques.

  • Potentiel de résistance plus élevé.

  • Ciblés par les programmes de surveillance.

• Reserve (Re) :

  • Dernier recours pour infections graves ou multi-résistantes.

  • Efficacité démontrée contre pathogènes ciblés par l'OMS.

  • Priorité pour l'antibiogouvernance afin de préserver l'efficacité.

Antibiotiques du groupe Access présents sur la LNME (RDC) :

• Amikacine, Amoxicilline, Amoxicilline-acide clavulanique, Ampicilline, Clindamycine, Cloxacilline inj, Cotrimoxazole, Doxycycline, Gentamicine, Métronidazole, Nitrofurantoïne, Pénicilline, Spectinomycine.

Antibiotiques du groupe Watch présents sur la LNME (RDC) :

• Azithromycine, Cefixime, Cefotaxime, Ciprofloxacine, Clarithromycine, Pipéracilline-Tazobactam.

Antibiotiques du groupe Reserve présents sur la LNME (RDC) :

• Ceftazidime-Avibactam, Colistine, Fosfomycine, Linézolide, Méropénème, Méropénème-vaborbactam, Plazomycine, Polymyxine B, Vancomycine.

2.2. LES BÊTA-LACTAMES ou BÊTA-LACTAMINES

Découverte par Sir Alexander Fleming en 1928 (Pénicilline). Prix Nobel en 1945 avec Florey et Chain pour son application thérapeutique.

Groupes de bêta-lactames :

• Les pénicillines

• Les céphalosporines

• Les carbapénèmes

• Les monolactames

Les bêta-lactames pénètrent difficilement les membranes bactériennes, plus facilement chez les Gram-positifs. Action bactéricide (lyse), rarement bactériostatique, plus marquée en phase de multiplication bactérienne.

Mécanisme d'action :

Inhibition de la synthèse du peptidoglycane (composant essentiel de la paroi bactérienne) par :

• Blocage de la transpeptidation (dernière étape) via l'inhibition des Penicillin Binding Proteins (PBP).

• Désinhibition de l'autolyse bactérienne.

L'effet bactéricide est maximal lorsque les bactéries synthétisent leur peptidoglycane (croissance active).

Mécanismes de Résistance :

1. Modification de l'affinité des cibles : Mutation des gènes codant les PBP.

2. Diminution de la perméabilité de la paroi : Barrière impénétrable pour l'antibiotique (Gram négatifs).

3. Inactivation enzymatique de l'antibiotique : Sécrétion de bêta-lactamases (pénicillinases, céphalosporinases, bêta-lactamases à large spectre).

2.2.1. LES PÉNCILLINES

Structure générale : acide 6-aminopénicillanique.

Origine : Naturelle (Penicillium chrysogeum), bactérienne (Streptomyces clavuligerus), semi-synthétique (pénicillines M, A).

Spectre :

• Pénicillines G et V : Spectre étroit (Gram-positifs), très sensibles aux pénicillinases.

• Pénicillines M : Spectre étroit, résistantes aux pénicillinases staphylococciques (mais inactives sur SARM).

• Pénicillines A : Spectre large (Gram-positifs et Gram-négatifs), mais détruites par les pénicillinases.

Effets indésirables : Essentiellement réactions allergiques.

2.2.1.1. Pénicillines ordinaires

A. Pénicilline G (Benzyl-pénicilline, pénicilline injectable) :

• Activité : Évaluée en Unités Internationales (1 million UI = 600 mg).

• Formes : Poudre très soluble (à utiliser immédiatement après dilution), préparations à action prolongée (benzathine-pénicilline).

• Pharmacocinétique :

  • Pic plasmatique rapide (15 min IM).

  • Demi-vie courte (30 min).

  • Bonne diffusion, passage modéré dans le LCR (plus marqué en cas d'inflammation).

  • Élimination rénale (70% active), ajuster en cas d'insuffisance rénale.

  • Benzathine-pénicilline : concentrations thérapeutiques prolongées (10-21 jours), permet administration toutes les 2-3 semaines (prophylaxie RAA).

• Spectre :

  • Cocci G+ : Streptocoques pyogènes, viridans, pneumoniae, fecalis (Staphylococcus pyogenes résistant par bêta-lactamase).

  • Bacilles G+ : Listeria monocytogenes, Clostridium perfringens, B. anthracis.

  • Spirochètes : Treponema pallidum, leptospirae, Borreliae.

  • Cocci G- : Neisseria meningitidis (les autres sont résistants).

• Indications : Angines streptococciques, scarlatine, septicémie, prophylaxie RAA, infections puerpérales, infections respiratoires, otite moyenne aiguë, méningites (méningocoque, pneumocoque), gangrène gazeuse, tétanos, diphtérie, syphilis, leptospirose, actinomycose, listériose, anthrax.

• Effets indésirables : Choc anaphylactique, œdème de Quincke, fièvre, neurotoxicité (contact direct avec tissu nerveux), choc/malaise (pénicilline-procaïne IV).

• Posologie : IM : 4x1-2 millions UI/24h. Méningite/infections graves : 24 millions UI/j en 3 prises. Nouveau-né/nourrisson : 75 000-150 000 UI/Kg/j en 3 prises. Enfants : 25 000-400 000 UI/kg/j en 4-6 prises. Forme retard : 2,4 millions UI toutes les 2-4 semaines.

B. Phénoxyméthyl Pénicilline (pénicilline V ou pénicilline orale) :

• Résistante à l'acidité gastrique, administrable PO (avant repas).

• Posologie : 1-2g/j en 4 prises (enfants : 25-50 mg/Kg/j en 4 prises).

• Mêmes effets indésirables que pénicilline G.

2.2.1.2. Pénicillines résistantes aux Bêta-lactamases

• Méthicilline, Nafcilline, Isoxazolyl Pénicillines (Oxacilline, Cloxacilline, Dicloxacilline).

• Appelées "antistaphylococciques" pour leur efficacité sur staphylocoques producteurs de bêta-lactamase.

• Méthicilline abandonnée en 1984 au profit de la Cloxacilline.

• Absorption orale améliorée à jeun (1h avant ou 2h après repas).

• Spectre : Étroit. Actifs sur staphylocoques producteurs de bêta-lactamase et pneumocoques. Inactifs sur Listeria monocytogenes, entérocoques, SARM.

• SARM (Staphylococcus Aureus Résistants à la Méthicilline) : Produisent une PBP différente (PBP2A). Traités par Vancomycine, oxazolidinones (Linézolide), céphalosporines de 5^ème génération, nouveaux antibiotiques (Lysocine E, Teixobactine).

• Posologies :

  • IV : Adultes : 8-12 gr/jour en 4-6 prises. Enfants : 100-200mg/Kg/j en 4-6 prises (max 12 gr).

  • PO (cloxacilline uniquement) : Adulte/enfant > 6 ans : 50 mg/kg/jour en 3 prises (max 3-4 g/jour), pour infections cutanées peu sévères.

• Indications : Infections graves à Staphylococcus (ORL, respiratoires, uro-génitales, cutanées, osseuses, endocardiques).

• Effets indésirables : Allergies (prurit, néphrite interstitielle aiguë), élévation transitoire des transaminases.

2.2.1.3. Pénicillines à large spectre (Amino, carboxy et uréido-pénicillines)

• Aminopénicillines : Ampicilline, Amoxicilline, Epicilline.

• Carboxypénicillines : Carbénicilline, Ticarcilline, Temocilline.

• Uréidopénicillines : Azlocilline, Mezlocilline, Pipéracilline.

Meilleure pénétration chez les Gram-négatifs. Spectre incluant Gram-positifs et Gram-négatifs.

• Spectre : Pénicilline G + bacilles G- (Salmonella, Shigella, H. influenzae, B. pertussis, Listeria monocytogenes). Inactifs sur la plupart des infections nosocomiales (producteurs de bêta-lactamase).

• Aminopénicillines : Meilleures bêta-lactames contre pneumocoques à CMI élevée. Ampicilline efficace dans la shigellose (mais controverse).

• Pharmacocinétique :

  • Biodisponibilité PO : Ampicilline 10-30%, Amoxicilline ~93% (préférer Amoxicilline PO).

  • Bonne diffusion tissulaire (y compris LCR en cas de méningite).

  • Élimination urinaire active.

• Indications : Infections urinaires, respiratoires, biliaires, ORL, stomatologiques, septicémies à G- sensibles, dysenterie bacillaire, méningite, prévention endocardites. Amoxicilline : prévention méningococcie aiguë. Uréido- et carboxypénicillines : infections graves à Pseudomonas aeruginosa.

• Effets indésirables : Allergies (cutanées, hématologiques, rénales). Aminopénicillines : éruption cutanée non allergique (infections virales). Uréido- et carboxypénicillines : troubles hématologiques (thrombopénie, neutropénie), élévation transaminases.

• Posologie (aminopénicillines) :

  • Adulte : PO/IM : 3g/24h en 3 prises. IV : 3-12g/24h.

  • Enfant/nourrisson : PO : 50 mg/kg/jour. IV : 100-200 mg/kg/jour.

  • Nouveau-né : IV : 100-200 mg/kg/jour.

  • Enfant < 30 mois : PO : 50-100 mg/kg/jour en 3 prises.

  • Enfant > 30 mois : PO : 25-50 mg/kg/jour en 2-3 prises (max 3g/jour).

  NB : Effet temps-dépendant, administrer en 3 prises minimales/24h.

2.2.1.4. Prise en charge d'un cas d'allergie aux Pénicillines

Les allergies aux pénicillines sont des effets indésirables de type B, potentiellement mortels.

• Éviter l'administration aux patients allergiques.

• En cas de réaction allergique : arrêter le traitement, prendre en charge rapidement (choc anaphylactique), recommander de ne plus jamais prendre de pénicilline. (L'allergie n'est pas liée au surdosage).

• Désensibilisation : Exceptionnelle, si absolument nécessaire (absence d'alternative, infection grave).

  • Préalables : Salle de réanimation, abord veineux, matériel de réanimation disponible.

  • Administrer en intradermique des doses croissantes (1, 5, 10, 100, 1000 UI) à 30 min d'intervalle.

  • Si toléré, passer à 10 000, puis 50 000 UI en sous-cutanée.

  • Continuer le traitement sans interruption, sous surveillance.

  • Peut aussi se faire par voie orale.

2.2.1.5. Inhibiteurs de bêta-lactamase :

• Bêta-lactamases : Enzymes bactériennes hydrolysant le cycle lactame des bêta-lactames, rendant l'antibiotique inefficace.

• Inhibiteurs : Acide clavulanique, sulbactam, tazobactam, avibactam, vaborbactam. Ressemblent aux bêta-lactames mais faible activité antibactérienne. Ils "occupent" les bêta-lactamases.

• Acide clavulanique : Inhibiteur "suicide", associé à l'amoxicilline (Augmentin®) ou à la ticarcilline.

• Limitations : Acide clavulanique et Tazobactam inactifs sur carbapénémases (KPCs), NDM-1, bêta-lactamases AmpC. Avibactam peut inhiber KPCs, AmpC, certaines classe D, mais inactif sur NDM-1.

2.2.2. LES CARBAPÉNÈMES

Doripénème, Ertapénème, Imipénème, Méropénème.

• Spectre plus large que pénicillines et céphalosporines, moins affectés par les résistances.

• Utilisés pour infections nosocomiales à germes multirésistants.

• Agissent par inhibition de la synthèse du peptidoglycane.

• Actifs sur Gram-négatifs (y compris producteurs de BLSE).

• Actifs sur Gram-positifs (staphylocoques résistants aux pénicillines, sauf SARM car ne se fixent pas sur PBP2A).

• Actifs sur anaérobies (Bacteroides fragilis). Inactifs sur bactéries sans paroi bactérienne.

• Résistances aux carbapénèmes (carbapénémases) sont très préoccupantes.

Imipénème :

• Première carbapénème (dérivé de Tiénamycine).

• Rapidement métabolisé par déhydropeptidase 1, donc administré avec cilastatine (inhibiteur réversible) (Tienam®).

• Spectre : Ampicilline + Pseudomonas et nombreuses entérobactéries.

• Bonne pénétration tissulaire (y compris BHE).

• Élimination rénale, réduire posologie en cas d'insuffisance rénale (risque de convulsions à fortes doses).

• Indications : Infections sévères à germes résistants, infections mixtes (aérobies/anaérobies), infections urinaires multirésistantes, tuberculose multirésistante.

• Posologie : 50-500mg 3-4x/J IV. Adulte/enfant ≥ 40kg : 1-2g/jour en 2-4 perfusions (max 4g/J ou 50mg/kg/j). Enfant < 40kg : 60mg/kg/J en 4 perfusions (max 2g/j).

Méropénème, Doripénème, Ertapénème : Résistants à la déhydropeptidase 1 (pas besoin de cilastatine).

Résistants à certaines bêta-lactamases (notamment Enterobacter).

2.2.3. LES CÉPHÈMES

2.2.3.1. Les Céphalosporines

Découverte par Guiseppe Brotzu (Cephalosporium). Dérivés de l'acide 7-aminocephalosporanique (7-ACA).

• Meilleure stabilité contre certaines bêta-lactamases (pénicillinases).

• Spectre plus large que pénicillines.

• Inactives contre entérocoques et Listeria monocytogenes.

• Mécanisme d'action identique aux pénicillines.

• Classées en générations selon leur spectre :

Céphalosporines de 1^ère génération (C1G) :

• Cefazoline, cefadroxil, cephalexine, cephalothine, cephapirine, cephradine.

• Spectre : Surtout Gram+ (streptocoque bêta-hémolytique, H. influenzae, pneumocoque, staphylocoque méti-S), B. anthracis, Cl. tetani, Cl. perfringens, diphteriae, Tr. Palidum, leptospires, actinomyces.

• Ne traversent pas la BHE.

• Pharmacocinétique : Élimination rénale active.

• Indications : Infections respiratoires (pénicillines 1^ère intention), infections urinaires, péritonéales, septicémies (souvent avec aminosides).

• Effets indésirables :

  • Allergie croisée avec pénicillines (5-10%, récentes études ~2.5% et seulement C1G).

  • Injections douloureuses (formes injectables avec lidocaïne).

  • Potentiellement néphrotoxiques (surveillance rénale avec aminosides).

  • Rares : élévation SGOT, thrombopénie, hémolyse.

• Posologies :

  • Cefazoline (IV) : Adulte : 0.5-1g toutes les 8-12h. Prophylaxie chirurgicale : 2g IV à l'induction, puis 1g toutes les 4h. Enfants/nourrisson > 1 mois : 25-50 mg/kg/24h.

  • Cefadroxil : Adulte : 2x2g/j. Enfant : 50 mg/kg/j en au moins 2 prises (max posologie adulte).

Céphalosporines de 2^ème génération (C2G) :

• Cefuroxime, Cefamandole, Cefoxitime.

• Plus actives contre certains Gram-, moins contre certains Gram+.

• Sensibles aux Bêta-lactamases.

• Ne traversent pas la BHE.

• Cefuroxime :

  • Spectre : Aérobies Gram+ (Nocardia asteroides, staphylococcus méti-S, streptococcus, Streptococcus pneumoniae). Aérobies Gram- (Branhamella catarrhalis, Citrobacter freundii, Citrobacter koseri, enterobacter, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, klebsiella, Neisseria gonorrhoeae, Proteus mirabilis). Anaérobies (Clostridium perfringens, eubacterium, fusobacterium, peptostreptococcus).

  • Posologies :

    • IV : Adulte : 1.5-2g/jour. Prophylaxie chirurgicale : 1.5g IV à l'induction, puis 750mg IV toutes les 2h. Enfant/nourrisson : 30-60 mg/kg/jour.

    • IM : Adulte : 750mg toutes les 12h (max 1500mg/jour). Insuffisance rénale : réduire la dose.

Céphalosporines de 3^ème génération (C3G) :

• Cefotaxime, Ceftriaxone, Cefixime.

• Spectre C2G + plus actives contre entérobactéries (y compris productrices de bêta-lactamases).

• Bonne diffusion dans le LCR.

• Administration parentérale (Cefixime, Cefpodoxime, Cefotiam PO).

• Élimination rénale (sauf Ceftriaxone et Cefoperazone : biliaire).

• Effets indésirables : C1G + accidents hémorragiques, effet antabuse (alcool), colite pseudo-membraneuse.

• Incompatibilité Ceftriaxone : Ne jamais mélanger avec solutions contenant du calcium (précipités, embolie pulmonaire).

• Ceftriaxone :

  • Spectre : Aérobies Gram+ (staphylococcus méti-S, streptococcus, Streptococcus pneumoniae). Aérobies Gram- (Borrelia burgdorferi, Branhamella catarrhalis, Citrobacter freundii, Citrobacter koseri, enterobacter, E. coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella, Neisseria). Anaérobies (Clostridium perfringens, fusobacterium).

  • Pharmacocinétique : IV/IM bioéquivalentes, biodisponibilité ~100%. Demi-vie 8h (adulte), permet 1x/jour. Forte liaison aux protéines. Élimination biliaire (pas d'ajustement en IR).

  • Indications : Infections sévères (septicémies, endocardites, méningites - sauf Listeria), maladie de Lyme disséminée, prophylaxie infections postopératoires.

  • Posologie : Adultes : 1-4g/24h en 1-2 prises. Enfants : 50-100 mg/kg/jour.

• Cefotaxime : Demi-vie courte, plusieurs administrations/jour (toutes les 4h en méningite).

• Ceftazidime : Actif sur Pseudomonas aeruginosa. Association Ceftazidime-Avibactam (CAZ-AVI) active sur Gram-négatifs multirésistants (MDR GNB) et Mycobacterium tuberculosis multirésistants (MDR TB).

Céphalosporines de 4^ème génération :

• Cefepime, Cefozopran, Cefpirome, Cefquinome.

• Indiquées pour infections nosocomiales.

• Cefepime : Plus résistante aux bêta-lactamases chromosomiques (Enterobacter). Détruite par BLSE. Active sur P. aeruginosa, Enterobacteriaceae, S. aureus, S. pneumoniae, H. Influenzae, Neisseria. Traverse bien la BHE.

• Posologie : 1-2g IV, 2-3 fois/24h.

Céphalosporines de 5^ème génération :

• Ceftaroline, Ceftobiprole, Ceftolozane.

• Inhibent PBP2 (germes sensibles à Méthicilline), PBP2A (SARM), PBP2X (pneumocoques résistants aux pénicillines).

• Ceftaroline : Active sur SARM, conserve spectre C4G. Inactive sur Gram-négatifs producteurs de BLSE.

  • Spectre : Gram+ (Staphylococcus aureus (Meti-S et Meti-R), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae). Gram- (Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Haemophilus influenzae).

  • Indications : Infections cutanées et tissus mous, pneumonies communautaires.

  • Posologie : 600mg BID IV (1h).

• Ceftobiprole : Puissante activité sur Pseudomonas.

• Ceftolozane : Associé à Tazobactam.

• Classification encore débattue, prudence d'utilisation.

Sidérofères : Céfidérocol :

• Pénètre via le système de transport du fer bactérien.

• Utilisation réservée aux infections graves à Gram-négatifs sans alternative.

Autres céphalosporines : Cefamatilen, cefsumide, Cefaloram, Cefaparole, Cefcanel, Cefedrolor, Cefempidone, Cefetrizole, Cefivitril, Cefoxazole, Cefrotil, Ceftioxide, Cefuracetime. Nitrocefine : substrat chromogène pour détection de bêta-lactamases.

2.2.3.2. Carbacéphèmes :

Similaires aux céphèmes mais avec un carbone à la place du soufre.

2.2.4. LES MONOLACTAMES

Azthréonam, Tigemonam, Carumonam, Nocardicine A.

• Azthréonam : Actif sur Gram- (Gram+ et anaérobies résistants).

• Indications : Infections sévères (urinaires).

• Résistant aux bêta-lactamases, capable d'inactiver les céphalosporinases.

• Posologie : 1-2g toutes les 8h IV.

• Bien toléré par patients allergiques aux pénicillines.

2.2.5. AUTRES ANTIBIOTIQUES AGISSANT SUR LA PAROI BACTÉRIENNE

2.2.5.1. Glycopeptides

Vancomycine, Teicoplanine, Telavancine, Dalbavancine. Réservés à l'usage hospitalier pour staphylocoques multirésistants.

La Vancomycine :

• Grosse molécule, glycopeptide complexe.

• Mécanisme : Inhibition de la synthèse de la paroi bactérienne en se fixant sur D-Ala-D-Ala du pentapeptide naissant, inhibant la transglycosylase.

• Particularités :

  • Insensible aux bêta-lactamases (pas de noyau lactame).

  • Non affectée par résistances SARM (agit sur transglucolylation, pas PBP).

  • Inactive sur Gram-négatifs (trop grosse pour passer les porines).

• Résistance : Modification de D-Ala-D-Ala en D-Ala-D-Lactate.

• Spectre : Aérobies Gram+ (bacillus, entérocoques, Listeria, Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae), anaérobies (Clostridium, Eubacterium). Efficace sur SARM et souches productrices de BLSE.

• Lentement bactéricide, synergie in vitro avec aminosides.

• Pharmacocinétique :

  • Très faible absorption orale (utilisée PO pour colite pseudo-membraneuse à Clostridium difficile).

  • Administration IV lente.

  • Demi-vie variable (4-11h).

  • Bonne diffusion (liquide pleural, articulation, péricarde), pas LCR.

  • Non métabolisée, élimination urinaire active.

• Indications : Infections sévères à germes résistants aux bêta-lactames ou chez allergiques. Colite pseudo-membraneuse à Clostridium difficile (PO). Endocardites à Streptococcus viridans ou bovis (avec aminosides). Prophylaxie infections post-opératoires à Gram+ (chirurgie cardiaque, vasculaire, neurochirurgie, orthopédie).

• Effets indésirables : Perte d'audition. Syndrome de l'homme rouge (red man syndrome) si IV trop rapide (libération histamine).

Téicoplanine : Similaire à Vancomycine, durée d'action plus longue.

Telavancine : Lipoglycopeptide dérivé de Vancomycine. Demi-vie 8h (1x/jour IV). Indications : infections peau/tissus mous.

Dalbavancine : Lipoglycopeptide dérivé de Téicoplanine. Demi-vie 6-11 jours (1x/semaine). Active sur SARM. Efficacité/innocuité non démontrées en pédiatrie. Indications : infections cutanées à germes sensibles.

2.2.5.2. Daptomycine

• Molécule mise sur le marché en 2000. Extraite de Streptomyces roseosporus.

• Spectre comparable à Vancomycine, agit plus rapidement. Active sur certaines souches résistantes à Vancomycine.

• Spectre : Staphylococcus aureus, Staphylococcus haemolyticus, staphylocoques coagulase négative, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes.

• Indications : Endocardites à staphylocoque doré, infections peau/tissus mous.

• Posologie : 6 mg/kg/j.

2.2.5.3. Fosfomycine :

• Analogue du phosphoénolpyruvate. Inhibe l'énolpyruvate transférase (1^ère étape synthèse acide N-Acétylmuramique de la paroi bactérienne).

• Indications : Infections à germes aérobies multirésistants (septicémies, urinaires, bronchopulmonaires).

• Souvent dose unique (3g PO), active 36-48h.

• Posologie parentérale : 100-200 mg/kg/j.

• Toujours en association (risque élevé de résistance) :

  • Avec Céfotaxime ou Fluoroquinolone (méningites).

  • Avec Vancomycine ou Téicoplanine (endocardites, septicémies, Serratia).

  • Avec aminoside (Serratia).

2.2.6. Récapitulatif des antibiotiques agissant sur la paroi bactérienne

2.3. ANTIBIOTIQUES AGISSANT SUR LE RIBOSOME BACTÉRIEN

Les ribosomes bactériens (30S et 50S) sont différents des ribosomes eucaryotes (40S et 60S), ce qui explique la spécificité de ces antibiotiques.

2.3.1. ANTIBIOTIQUES DITS « À LARGE SPECTRE »

2.3.1.1. LES CYCLINES

Extraites de Streptomyces. Peu solubles, présentées sous forme d'hydrochlorures. Chélatent les métaux divalents (complexes non absorbés).

• Mécanisme : Action bactériostatique par inhibition de la synthèse des protéines (fixation sur la sous-unité 30S du ribosome).

• Spectre : Gram+ et Gram-. Actives sur Rickettsies, Mycoplasma pneumoniae, chlamydiae, legionella, spirochètes, Treponema pallidum. Certaines résistantes à tétracycline sensibles à moxycycline et minocycline. Doxycycline active sur Plasmodium.

• Perturbent la flore intestinale (Candida albicans, entérocoques, pseudomonas). Résistance croisée entre cyclines et parfois chloramphénicol.

• Intérêt pour chlamydiae et pneumonies à mycoplasmes.

• Pharmacocinétique :

  • Bonne absorption (sauf si métaux divalents ou Al³⁺ : lait, produits laitiers, antiacides, sels de fer/zinc/Ca⁺⁺).

  • Doxycycline et minocycline mieux absorbées (biodisponibilité 95-100%). Pic plasmatique 2-4h. Demi-vie 6-12h (2-4 prises/jour).

  • Bonne diffusion (sauf LCR), intracellulaire.

  • Chélation avec calcium : fixation sur dents et os en formation (coloration définitive, fluorescence UV).

  • Élimination urinaire et biliaire (Doxycycline : concentration biliaire 10x plasma, cycle entéro-hépatique).

• Indications : Infections respiratoires (pneumonies atypiques), ORL, brucellose, borréliose, rickettsioses, IST à chlamydiae, trachome, syphilis (2^ème ligne), choléra (adjuvant réhydratation), acné, paludisme (avec Quinine), éradication Helicobacter pylori.

• Effets indésirables :

  • Troubles digestifs (surinfection Candida albicans, colite à staphylocoque, colite pseudo-membraneuse).

  • Allergies rares (pneumopathie interstitielle à éosinophiles avec minocycline).

  • Photosensibilisation.

  • Fixation sur dents/os en formation : dyschromie, dysplasie émail, déformation, perturbation croissance. Contre-indiquées chez femmes enceintes, allaitantes, enfants < 8 ans.

  • Hépatotoxicité/néphrotoxicité rares (surtout 1^ère génération).

  • Syndrome de Fanconi réversible (cyclines périmées).

  • Nourrissons : risque d'hypertension intracrânienne (minocycline).

  • Autres : troubles vestibulaires, résorption Vitamine K, ulcération œsophagienne.

2.3.1.2. LES PHÉNICOLES

2.3.1.2.1. Le Chloramphénicol

Premier antibiotique large spectre (Streptomyces venesuelae), maintenant synthétique.

Usage général limité dans de nombreux pays pour sa toxicité.

• Pharmacocinétique : Excellente diffusion (tout l'organisme, LCR).

• Mode d'action :

  • Bactériostatique par inhibition synthèse protéines (liaison sous-unité 50S).

  • Inhibition synthèse protéines mitochondriales (cellules hématopoïétiques).

  • Bactéricide à fortes doses sur certains germes (Haemophilus, Neisseria meningitidis, Pneumocoque).

• Effets indésirables :

  • Dépression de la moelle :

    • Précoce, réversible, dose-dépendante (>25 µg/ml) : anémie arégénérative, thrombopénie, leucopénie.

    • Tardive, irréversible, non dose-dépendante : aplasie médullaire fatale (1/30 000 cas).

  • Allergies (rash, fièvre).

  • Nourrissons : "Gray (baby) syndrome" (déficit glucuronoconjugaison) : distension abdominale, vomissement, flaccidité, hypothermie, cyanose, collapsus vasculaire.

  • Choc endotoxinique (destruction massive bactéries).

• Indications : Infections graves sans alternative (fièvre typhoïde, méningite bactérienne, infections graves à G-). Forme collyre : infections oculaires.

• Interactions Médicamenteuses :

  • Inhibition enzymatique (phénytoïne, AVK).

  • Induction enzymatique par rifampicine.

2.3.1.2.2. Le Thiamphénicol (thiobactin®)

• Voisin du chloramphénicol. Spectre et efficacité proches mais plus réduits.

• Excrété actif dans urines et bile.

• Accidents sanguins précoces (dose-dépendants, réversibles) mais pas tardifs.

• Indications : Gonococcie (dose unique), autres indications du chloramphénicol (mais bêta-lactames ou quinolones souvent préférés).

2.3.2. ANTIBIOTIQUES DITS « À SPECTRE MOYEN »

2.3.2.1. LES MACROLIDES

Noyau lactonique (14-16 atomes de carbone) avec oses.

• Mécanisme : Bactériostatique par inhibition synthèse protéines (fixation réversible sous-unité 50S).

• Résistances :

  • Inhibition pénétration ou pompes d'efflux.

  • Production d'estérases.

  • Modification site de fixation (mutation/méthylation 50S, résistance MLS-type B).

• >50% des souches résistantes aux pénicillines le sont aussi aux macrolides.

2.3.2.1.1. Groupe Erythromycine, Clarithromycine, Azithromycine

Érythromycine (Streptomyces erythreus, 1952). Clarithromycine et Azithromycine sont des dérivés synthétiques.

• Spectre : Streptocoques, staphylo Méti-S, B. anthracis, Helicobacter pylori (clarithromycine), Listeria monocytogenes.

• Pharmacocinétique :

  • Érythromycine peu soluble, instable en milieu acide (esters plus stables PO). Active en milieu alcalin.

  • Bonne diffusion (sauf LCR), bonne pénétration intracellulaire (azithromycine).

  • Inhibiteur enzymatique (CYP450) : augmente concentrations de nombreux médicaments (érythromycine).

  • Élimination biliaire (5% urinaire), pas d'adaptation en IR.

  • Azithromycine : Se concentre rapidement dans tissus (10-100x plasma), élimination lente (demi-vie ~3 jours) -> espacement des prises. Pas d'inhibition enzymatique. Effets antiviraux et anti-inflammatoires.

• Indications : Érythromycine : pneumonies à mycoplasmes, légionellose. Pneumonie communautaire, infections ORL/bucco-dentaires, 2^ème choix prévention RAA, coqueluche, diphtérie. Azithromycine + amoxicilline + IPP pour Helicobacter pylori.

2.3.2.1.2. Spiramycine

• Propriétés proches érythromycine.

• Active sur formes végétatives de Toxoplasma gondii.

• Utilisations : Infections ORL, bucco-dentaires, Toxoplasmose, cryptosporidiose.

2.3.2.1.3. Autres : Josamycine, Roxythromycine.

2.3.2.2. Telithromycine (Ketek®) :

• Dérivé semi-synthétique érythromycine, moins susceptible aux résistances.

• Utilisation : Infections à Staphylococcus pneumoniae résistants aux bêta-lactames et macrolides.

2.3.2.3. Synergistines (apparentés aux macrolides)

• Staphylomycine, Pyostacine.

• Faible toxicité, spectre comparable aux macrolides.

2.3.2.4. LES FUSIDAMINES

• Acide fusidique (fucidine).

• Utilisation : Infections à staphylocoques.

2.3.2.5. GROUPE DES AMINOGLYCOSIDES OU AMINOSIDES

2.3.2.5.1. Introduction

• Très utiles contre bactéries aérobies Gram négatifs.

• Structure polycationique : mauvaise absorption orale, faible pénétration LCR, élimination rénale rapide.

• Rapidement bactéricides, activité concentration-dépendante, effet post-antibiotique important.

• Utilisation en une seule administration journalière.

2.3.2.5.2. Mode d'action

• Attirés par charges négatives membrane externe Gram-négatifs, traversent via porines.

• Traversée inhibée par pH bas ou anaérobie (inefficace sur anaérobies ou dans pus).

• Liaison sous-unité 30S des ribosomes :

  • Interférence initiation synthèse protéines.

  • Erreurs de lecture (protéines non fonctionnelles/toxiques).

  • Séparation polyribosomes en monosomes non fonctionnels.

• Mécanismes irréversibles et létaux.

• Résistances : Modification site fixation ribosomial ou inactivation (acétylation/phosphorylation). Amikacine moins sensible.

2.3.2.5.3. Propriétés

• Spectre : Germes G+ et G-, BK (Streptomycine, Kanamycine). Essentiellement utilisés pour Gram-.

• Bactériostatiques à faible dose, bactéricides à forte dose.

• Administration parentérale exclusive (usage local PO pour stérilisation digestive).

• Peu/pas de diffusion dans séreuses. Traversent BHE chez nourrissons (méningite).

• Élimination rénale (concentration active dans urines).

2.3.2.5.4. Effets indésirables

Toxicité vestibulaire, cochléaire et rénale.

1. Néphrotoxicité : Souvent réversible. Réabsorption/accumulation dans tube contourné proximal. Néomycine, gentamicine, tobramycine les plus néphrotoxiques.

2. Ototoxicité : Génétiquement déterminée. Vestibulaire et cochléaire (destruction cellules sensorielles). Potentialisée par diurétiques de l'anse.

   • Cochléaire : Acouphènes haute fréquence, difficulté perception sons aigus. Néomycine, Kanamycine, amikacine.

   • Vestibulaire : Céphalées, nausées, vomissements, troubles équilibre (phase aiguë). Labyrinthite chronique (difficultés marche, ataxie - phase chronique). Streptomycine, gentamicine.

3. Blocage neuromusculaire : Effet curariforme. Plus marqué à doses massives (intrapleural, intrapéritonéal), possible en IV/IM. Traitement : gluconate de calcium.

4. Autres : Atteinte nerf optique, paresthésies (streptomycine), rash cutané.

2.3.2.5.5. Types d'aminosides

• Antituberculeux : Streptomycine, Kanamycine.

• Infections graves : Gentamicine, Amikacine, Netilmicine, Tobramycine.

• Amonocyclitols (gonococcie) : Spectinomycine.

• Usage local : Néomycine, Framycétine.

La Gentamicine :

• Mélange de substances (gentamicine C, C1a, C2, C2a, C2b).

• La plus utilisée (coût, efficacité sur aérobies Gram négatifs).

• Administration parentérale (IM/IV), collyre, topique.

• Mode d'action : Liaison ARN ribosomique site A, erreurs de lecture, synthèse protéines anormales létales.

• Posologie : Adulte : 1x160mg/24h IV (3-5 jours max). Enfant : 3-5 mg/Kg/J en une prise.

• Administration en une seule prise journalière (perfusion courte).

• Interchangeable avec Netilmicine, Amikacine, Tobramycine.

• Synergie avec bêta-lactames : Favorisent pénétration Gentamicine.

• Indications : Infections urinaires, sepsis à Gram-, méningite (nouveau-né IV, adulte intrathécale + bêta-lactames), endocardite, infections oculaires (collyre).

• Efficacité meilleure en une administration journalière ("one shot") :

  • Activité concentration-dépendante, effet post-antibiotique.

  • Moindre risque de résistance (effet "down regulation" du récepteur).

  • Moins toxique (néphrotoxicité moindre).

• Adaptation posologique en insuffisance rénale : Réduire la dose selon la clairance créatinine.

• Effets indésirables : Néphrotoxicité, ototoxicité.

Tobramycine et Netilmicine : Propriétés et indications similaires à Gentamicine, mais plus chers.

L'Amikacine :

• Dérivé semi-synthétique moins toxique de Kanamycine.

• Spectre le plus large des aminosides.

• Résistante aux enzymes inactivant Gentamicine/Tobramycine.

• Utilisation : Infections nosocomiales à germes résistants aux autres aminosides.

• Posologie : 15 mg/Kg/j en une seule prise (parfois deux). Adapter en IR.

La Néomycine :

• Grande toxicité, réservée à l'usage local (pommade avec corticoïdes et antifongiques).

• Utilisation : plaies, brûlures, lésions dermatologiques infectées.

Streptomycine et Kanamycine : Essentiellement antituberculeux.

2.3.3. ANTIBIOTIQUES DITS « À SPECTRE ÉTROIT »

2.3.3.1. Lincomycine

Extraite de Streptomyces lincolnensis.

• Mécanisme : Inhibition synthèse protéines (fixation sous-unité 50S).

• Spectre : Étroit (Gram+, bactéroïdes). Active sur Pneumocystis jiroveci et toxoplasme.

• Indications : Infections sévères à staphylocoques, infections abdominales chirurgicales, broncho-pulmonaires. 2^ème choix (avec primaquine) pour pneumonie à Pneumocystis jiroveci.

• Effets indésirables : Gastro-intestinaux (diarrhée). Entérocolite pseudo-membraneuse à Clostridium difficile (potentiellement mortelle) -> arrêter Lincomycine, administrer Métronidazole. Allergies rares.

• Présentation : Ampoules 600 mg, co 500 mg.

2.3.3.2. Clindamycine

• Dérivé semi-synthétique de lincomycine.

• Meilleure résorption digestive et diffusion tissulaire.

• Mêmes propriétés et indications que lincomycine.

• Associée à quinine comme 2^ème choix dans paludisme grave.

• Présentation : Co 150 et 75 mg, amp. IV; IM 600 mg, solution pour perfusion, 900 mg.

2.3.4. OXAZOLIDINONES

Antibiotiques synthétiques.

2.3.4.1. Linézolide

• Première de ce groupe (2005).

• Spectre : Germes Gram-positifs (entérocoques résistants aux glycopeptides, SARM, Staphylococcus aureus de sensibilité diminuée aux glycopeptides). Mycobacterium tuberculosis (souches multirésistantes).

• Mécanisme : Fixation site P de la sous-unité 50S, empêche formation complexe fMET-ARNt (initiation synthèse protéines). Mode d'action unique (pas de résistance croisée).

• Plus efficace sur Gram-positifs. Pompes d'efflux (AcrAB) chez Gram-négatifs.

• Peut limiter prolifération cellules eucaryotes (blocage réplication mitochondries).

• Pharmacocinétique : Biodisponibilité PO ~100%. Demi-vie 5-7h. Diffusion dans tous tissus (poumons, SNC).

• Indications : Infections à CG+ multirésistants (pneumonies nosocomiales, infections peau/tissus mous). Tuberculose multirésistante (RDC).

• Posologie : Adulte : 600 mg BID IV (perfusion 30-120 min) ou PO.

2.3.4.2. Tédizolide

• Pro-médicament (tédizolide phosphate) transformé en tédizolide actif.

• Même mécanisme d'action que linézolide.

• Indications : Infections staphylococciques peu graves causées par SARM.

2.3.5. Polypeptides polycycliques

Les Polymyxines (Polymyxine B et Polymyxine E = Colimycine) :

• Peptides basiques, non résorbés PO.

• Actifs sur bactéries Gram négatif.

• Mécanisme : Agissent comme détergents cationiques, rompent membranes bactériennes.

• Préparations usage local (avec Néomycine et antifongique). Colimycine PO pour désinfection intestinale.

• Spectre : Limité aux Gram négatifs. Bactériostatiques (bactéricides à doses élevées).

Bacitracine : Trop toxique pour usage général. Préparations locales.

Mupirocine :

• Produite par Pseudomonas fluorescens (acide pseudomonique).

• Rapidement détruite après absorption (pas d'usage systémique).

• Usage exclusivement local.

• Active sur bactéries Gram positifs (y compris SARM).

2.3.6. Tableau récapitulatif des antibiotiques agissant sur synthèse des protéines

2.4. ANTIBACTÉRIENS AGISSANT SUR LES ACIDES NUCLÉIQUES

2.4.1. LES SULFAMIDES (OU SULFONAMIDES)

Découverte de la p-aminobenzène sulfonamide (sulfanilamide) en 1933. Moins utilisés aujourd'hui en raison de l'efficacité d'autres antibiotiques.

• Mode d'action : Inhibition de la synthèse de l'acide folique (nécessaire à la synthèse des purines) en mimant le PABA. Effet bactériostatique.

• Cellules humaines peu affectées (perméables à l'acide folique exogène).

• Résistances :

  • Hyperproduction de PABA (mutation chromosomique).

  • Modification de la dihydrofolate synthétase (mutation chromosomique).

  • Production de dihydroptéroate synthétase à affinité réduite (plasmide).

  • Réduction de la perméabilité bactérienne (plasmide).

• Pharmacocinétique : Bonne résorption digestive. Diffusion dans liquides interstitiels et LCR. Élimination rénale (utilisés en infections urinaires).

• Types :

  • Sulfisoxazole (sulfafurazole) : absorption/élimination rapides. Associé à érythromycine (Pediazole®) pour otites moyennes aiguës.

  • Sulfamethoxazole : associé à triméthoprime (cotrimoxazole).

  • Sulfadiazine : usage général et topique (sulfadiazine argentique : Flammazine®) pour brûlures.

  • Sulfadoxine : longue demi-vie, associée à pyriméthamine (Fansidar®) pour paludisme.

• Effets indésirables : Troubles hématologiques (anémie mégaloblastique, hémolyse en cas de déficit G6-PD), allergies.

• Indications : Toxoplasmose (sulfadiazine + pyriméthamine + acide folinique), Nocardiose.

Cotrimoxazole (triméthoprime + sulfaméthoxazole) :

• Triméthoprime (T) plus liposoluble, volume de distribution plus large. Rapport S/T de 20/1 dans plasma (synergie) nécessite administration 5/1.

• Pharmacocinétique : Bonne absorption.

• Indications : Infections urinaires, gastro-intestinales. Pneumonie à Pneumocystis jiroveci chez PVV (curatif : fortes doses ; préventif : 960 mg/j ou 3x/semaine). Prévention infections chez neutropéniques.

• Effets indésirables : Anémie mégaloblastique, réactions cutanées, troubles hématologiques/digestifs, ictère. Plus fréquents chez PVV.

• Désensibilisation au cotrimoxazole : Si allergie et administration indispensable.

  • Préalables : Soins intensifs, abord veineux, matériel choc anaphylactique. 2 semaines après arrêt. Pas si réactions très sévères (grade 4).

  • Antiallergiques (antihistaminiques) 1 jour avant et pendant.

  • Doses progressives (ex: 16 mg triméthoprime, doubler toutes les 24h).

  • Si réaction mineure, reprendre même étape. Si aggravation, arrêter.

2.4.2. LES QUINOLONES

Actives sur une grande variété d'infections. Agissent par inhibition de la topoisomérase IV ou l'ADN gyrase.

• ADN gyrase : Empêche sur-spiralisation de l'ADN bactérien (cible Gram-).

• Topoisomérase IV : Sépare les chaînes d'ADN après réplication (cible Gram+).

• Spectre : Staphylocoques (pas Méti-R), streptocoques (moxifloxacine, lévofloxacine, gatifloxacine), bactéries intracellulaires (chlamydia, mycoplasma, legionella, mycobactérium).

• Résistances : Mutation topoisomérase IV/ADN gyrase, transport actif hors de la bactérie.

• Pharmacocinétique : Bonne absorption (biodisponibilité >50%, parfois 95%). Volume de distribution élevé (urines, bile, prostate, poumons, macrophages, neutrophiles). Excrétion rénale. Ciprofloxacine, ofloxacine, péfloxacine passent dans lait maternel.

• Indications : Infections urinaires (1^ère génération comme antiseptiques urinaires), prostatite aiguë/chronique, infections gastro-intestinales/abdominales, infections respiratoires (nouvelles quinolones), infections os/articulations/tissus mous. Autres : anthrax, tuberculose multirésistante, mycobactéries atypiques.

Quinolones de 1^ère génération : Acide nalidixique (Negram), acide pipémidique (Pipram). Désinfectants urinaires.

Fluoroquinolones : Adjonction de fluor. Actives sur bactéries aérobies Gram-négatif. Activité sur Gram-positifs variable.

• Quinolones de 2^ème génération : Norfloxacine, Ciprofloxacine, Ofloxacine, Lévofloxacine. Efficaces sur Gram-négatifs, modérément sur Gram-positifs. Ciprofloxacine la plus puissante.

• Quinolones de 3^ème génération : Gatifloxacine, Gemifloxacin, Sparfloxacine. Spectre élargi aux streptocoques.

• Quinolones de 4^ème génération : Moxifloxacine. Agissent sur ADN gyrase et Topoisomérase IV. Spectre élargi aux Gram-positifs (Streptococcus pneumoniae, staphylocoques). Petite activité sur anaérobies.

Effets indésirables : Troubles digestifs, tendinite, photosensibilité, allongement QT (rare), hypo/hyperglycémies (gatifloxacine), arthropathie chez enfants (prudence). Risque d'effets indésirables irréversibles et graves (musculaires, neurologiques).

Delafloxacine : Quinolone récente (2017). Plus puissante sur Gram+ (SARM). Se concentre 10x plus en intracellulaire/intrabactérien en conditions acides (avantage pour S. aureus, biofilms). Mêmes mises en garde.

Mises en garde :

• Réactions allergiques non dose-dépendantes, possibles dès 1^ère prise.

• Arthropathies chez adultes < 30 ans. Tendinopathie chez adultes > 65 ans (arrêter traitement, repos tendon).

• Évaluer rapport bénéfice-risque chez insuffisants rénaux, diabétiques, corticothérapie concomitante.

• Risque d'effets indésirables durables, même permanents.

• Développement de résistances du BK (tuberculose) dans zones d'usage large. Utiliser avec parcimonie.

2.4.3. ANTISEPTIQUES INTESTINAUX

2.4.3.1. Dérivés 5-nitro-imidazolés :

Métronidazole, Secnidazole, Tinidazole, Ornidazole.

• Actifs contre protozoaires (antamoeba, trichomonas, giardia) et Gram- (métronidazole).

• Bonne résorption PO, passage BHE (surtout inflammation).

• Effet antabuse avec éthanol.

• EIM : Troubles digestifs, fatigue, vertiges, neuropathies périphériques.

A. Métronidazole :

• Spectre : Protozoaires (Balantidium coli, Entamoeba histolytica, Giardia intestinalis, Trichomonas vaginalis). Bactéries anaérobies strictes (bacteroides, clostridium). Anaérobies facultatifs (Gardnerella vaginalis). Autres : Helicobacter pylori, campylobacter.

• Mode d'action : Réduction non-enzymatique du métronidazole en métabolites toxiques qui se lient à l'ADN bactérien, bloquant la réplication. Agit mieux en anaérobie.

• Pharmacocinétique : Bonne absorption orale (plus faible rectale/vaginale). Large distribution (LCR, cerveau, abcès). Métabolites actifs. Élimination urinaire. Demi-vie ~8h (nouveau-nés : 25-109h, posologie différente).

• Indications : Amibiase intestinale/hépatique, infections vaginales/uro-génitales à trichomonas, giardiase, infections à germes anaérobies (préventif/curatif en chirurgie), prophylaxie anti-infectieuse postopératoire, vaginites non spécifiques, antiseptique canaux radiculaires, parodontites, infections stomatologiques, abcès cérébraux.

• Effets indésirables : Troubles digestifs bénins (douleurs, nausées, vomissements, diarrhée, glossite, goût métallique, anorexie). Pancréatite réversible (rare). Allergies (rash, prurit, œdème de Quincke, choc anaphylactique). Céphalées, neuropathies périphériques, convulsions, vertiges, ataxie, confusion, hallucinations. Neutropénie, agranulocytose, thrombopénie (rares).

• Interactions médicamenteuses : Disulfirame, alcool (effet antabuse). Anticoagulants oraux (augmentation effet, risque hémorragique). Fluoro-uracile (augmentation toxicité).

• Posologie : Adulte : 3x500mg/j. Enfants : 30 mg/Kg/j en 3 prises. Nouveau-nés : 15 mg/Kg/24h (48h chez prématurés).

B. Secnidazole (Flagentil®) :

• Similaire au métronidazole, longue demi-vie (>20h).

• Indications : Amibiase intestinale/hépatique, giardiase, urétrites/vaginites à Trichomonas vaginalis.

• Posologie : Adulte : 2g/j dose unique. Enfants : 30 mg/Kg dose unique. Amibiase hépatique invasive : 1.5g/j en 1-3 prises pendant 5 jours.

2.4.3.2. Autres :

Dérivés 8-OH hydroxyquinoléines : libroquinol + tiliquinol (Intétrix®).

2.4.4. Tableau récapitulatif des antibiotiques agissant par inhibition des acides nucléiques

DHPS = Dihydroptéroate synthase, DHFR = dihydrofolate réductase

2.5. Antibiotiques en cours de développement

La rareté de nouveaux antibiotiques est une préoccupation. Certains sont en phase 3 de développement.

Autres antibiotiques en développement (phase 2 et précédentes) : Ridinilazole, Ramoplanine, Gepotidacin, Finafloxacine, Ceftaroline+Avibactam, Brilacidine.

3. L'ANTIBIOTHÉRAPIE

Usage des antibiotiques pour traiter ou prévenir les infections bactériennes.

3.1. Mauvais usage courant des antibiotiques

Facteur principal de développement des résistances bactériennes.

• Traitement des infections non bactériennes :

  • Infections virales (respiratoires, digestives).

  • Paludisme (parasitaire).

  • Fièvre non bactérienne (cancer, médicamenteuse, virale, FOI).

• Posologie incorrecte :

  • Dosage exagéré (effets indésirables graves).

  • Dosage insuffisant (inefficacité, émergence résistances).

  • Durée trop longue (risque émergence résistances).

• Antibiothérapie seule sans mesures chirurgicales : Infections compliquées (abcès, tissus nécrotiques, corps étranger, obstruction) nécessitent des actes chirurgicaux.

• Manque d'information bactériologique suffisante : Antibiothérapie probabiliste sans antibiogramme (fréquent en pays pauvres).

3.2. Bonne pratique de l'antibiothérapie

La prescription doit prendre en compte :

• Effet sur l'agent pathogène.

• Effets sur le patient (effets indésirables).

• Effets sur l'écologie bactérienne (collectivité).

Principes de l'Usage Rationnel des Médicaments :

1. Définir le problème du patient :

   • Est-ce une infection ? (Ex: bactériurie sans GB n'est pas infection urinaire).

   • Quel site infectieux ? (Choisir antibiotiques avec bonne pharmacocinétique pour le site).

   • L'infection est-elle bactérienne ? (Exclure fièvre non infectieuse ou virale/parasitaire).

   • Quel germe responsable ? (Identifier la bactérie, antibiogramme si possible).

     • Antibiothérapie probabiliste : selon l'organe, l'écologie hospitalière, le spectre négatif des antibiotiques déjà utilisés.

     • Prélèvement bactériologique : inutile si clinique évidente (RAA), ne doit pas retarder traitement (sepsis grave), indispensable si infection nosocomiale/échec.

     • Désescalade antibiotique : après résultats, préférer antibiotique efficace à spectre étroit.

   • Quelle gravité ? (Urgence, pronostic vital -> large spectre, puis désescalade).

   • Quel patient ? (Antécédents, allergies, défaillances d'organes, croyances).

2. Définir les objectifs thérapeutiques :

   • Guérir le patient.

   • Prévenir/traiter les complications.

   • Minimiser le risque de développement des résistances.

   • Objectifs cliniquement pertinents (survie, reprise activités).

   • En urgence : Gérer les menaces vitales d'abord.

3. Choisir le schéma thérapeutique :

   • Dépend de l'agent causal, de l'état du patient, des propriétés de l'antibiotique (pharmacocinétique, spectre).

   • Concentrations > CMI/CMB au site infectieux.

   • Nécessité d'association d'antibiotiques : (monothérapie suffit souvent).

     • Élargissement du spectre.

     • Synergie (concentrations réduites à ≤25% CMI).

     • Limitation du risque de résistance.

     • Antagonisme : Si concentrations >50% CMI. Éviter bactériostatiques avec bactéricides.

     • Situations où l'association s'impose : Bactéries à risque (croissance lente, Gram- multirésistants), sites infectieux à risque (endocardite, neuroméningée post-chirurgicale), patients à risque (grave, neutropénique), infections à risque (nosocomiales), antibiotique à risque (Rifampicine, Fosfomycine).

     • Associer des antibiotiques dont la pharmacocinétique permet d'atteindre le site d'infection.

     • Éviter associations à même site d'action ou antagonistes (Cyclines + pénicillines, Rifampicine + pénicilline/vancomycine).

   • Posologie :

     • En mg/Kg.

     • Concentration-dépendante (aminosides, glycopeptides, tétracyclines, macrolides) : posologie indépendante de la gravité.

     • Temps-dépendante (bêta-lactames, fluoroquinolones) : posologie adaptée à la gravité.

     • Dose de charge : pour aminosides (efficacité concentration-dépendante) et antibiotiques à longue demi-vie (Téicoplanine).

   • Recours à la chirurgie : Obligatoire pour suppuration, obstruction canalaire, traitement porte d'entrée sepsis.

   • Voie d'administration : IV (urgences, infections graves), PO (non graves, relais parentéral). Éviter voie locale (risque sélection résistances).

   • Rythme d'administration : Selon PK/PD.

     • Concentration-dépendante (aminosides) : fortes doses en une prise/jour (plus efficace, moins toxique).

     • Temps-dépendante (pénicillines, céphalosporines) : plusieurs administrations (3-6/jour). Posologie augmente avec gravité (multiplier prises, pas doses).

   • Durée du traitement : Max 10 jours (sauf tuberculose). Prolongation augmente risque résistances. Toxiques (aminosides) : max 5 jours (sauf endocardite 14 jours).

4. Mettre en route le traitement : Appliquer schéma, respecter heures/voies, vérifier incompatibilités/interactions.

5. Donner explications et mises en garde :

   • Non-respect du traitement (50% des patients) -> conséquences (inefficacité, résistances).

   • Expliquer : bénéfices (disparition symptômes, importance de continuer), effets indésirables (quoi faire), instructions (heures, conservation), mises en garde (conséquences non-observance), suite des soins.

   • S'assurer de la compréhension du patient.

6. Assurer le suivi de l'antibiothérapie :

   • Surveiller efficacité (symptômes cliniques/biologiques, protéine-C réactive) et innocuité.

   • Réévaluer au 3^ème-4^ème jour :

     • Interrompre si diagnostic non confirmé.

     • Poursuivre si efficace/bien toléré.

     • Adapter aux résultats bactériologiques (désescalade).

     • Compléter (élargir spectre, renforcer bactéricidie).

     • Modifier radicalement si inefficacité.

3.3. Antibioprophylaxie chirurgicale

Toute intervention chirurgicale comporte un risque infectieux. La plaie opératoire est un milieu favorable à l'infection.

• Choix de l'antibiotique : Selon germes colonisant l'organe, diffusion efficace au site, moins d'effets indésirables, coût accessible.

• Moment et rythme d'administration : Avant l'intervention (30-60 min avant incision, ou à l'induction). Une seule dose suffit souvent. Réadministrer toutes les 2 demi-vies pour interventions longues. Ne pas dépasser 24h après l'intervention pour prophylaxie.

• Conduite de l'antibioprophylaxie : Protocoles écrits, disponibles, revus régulièrement. Classification de l'acte chirurgical (ex: Altemeier).

3.4. Fièvre sous antibiothérapie

Un patient fébrile sous antibiotiques pose problème.

• Causes non directement liées à l'infection initiale : Infection non bactérienne (virale, parasitaire, mycotique), fièvre non infectieuse (immuno-allergique, thrombo-embolique, affections sous-jacentes), complications de l'antibiothérapie (thrombophlébite, abcès, colite pseudo-membraneuse).

• Échec de l'antibiothérapie :

  • Cause microbiologique : Erreur sur germe, méconnaissance association, sélection mutants résistants, surinfection.

  • Cause pharmacocinétique : Posologie insuffisante, mauvaise absorption/diffusion, inobservance, durée trop courte, interactions.

  • Causes diverses : Foyer enclos (nécessite chirurgie), infection sur matériel étranger, traitement insuffisant porte d'entrée.

Conduite à tenir en cas de fièvre sous antibiotique :

• Antibiothérapie probabiliste :

  • Modifier l'antibiothérapie selon consensus.

  • Tenter de documenter l'échec (fenêtre thérapeutique, prélèvements).

  • Remettre en cause le diagnostic initial si modification inefficace et germe non isolé.

• Antibiothérapie documentée : Échec thérapeutique.

  • Échec lié à l'hôte : Mauvaise compliance, interruption, mauvaise prise.

  • Échec de cause pharmacologique : Modification absorption digestive (diarrhée, vomissements, alimentation), dosage insuffisant, associations antagonistes, biodisponibilité modifiée (antiacides), accélération métabolisme (inducteurs enzymatiques), diminution concentrations sériques/tissulaires (volume de distribution augmenté, obésité), intervalle trop grand, mauvaise pénétration tissulaire, conditions locales défavorables.

  • Échec de cause bactériologique : Germe résistant, effet inoculum (activité réduite si nombre élevé de bactéries), pathogénie indirecte bactérienne (flore commensale productrice d'enzymes), association antagoniste.

• Conduite : Agir sur la cause identifiée (modifier antibiotique, posologie, compliance, supprimer interaction).

4. MÉDICAMENTS DE LA TUBERCULOSE

4.1. Introduction

La tuberculose (TB) est une maladie ancienne. Le VIH/SIDA a favorisé le développement de souches résistantes.

Particularités des mycobactéries :

• Croissance lente (inefficacité antibiotiques dépendants de multiplication).

• Intracellulaires (inaccessibles aux antibiotiques incapables de pénétrer).

• Capacité élevée de développer des résistances.

Conséquences :

1. Association d'antibiotiques (au moins 4 pour phase intensive, 2 pour entretien).

2. Longue durée de traitement (mois).

Antituberculeux de "première ligne" (5) : Isoniazide (H), Rifampicine (R), Pyrazinamide (Z), Streptomycine (S), Ethambutol (E).

4.2. ISONIAZIDE (H)

Isonicotinohydrazide (INH). Antituberculeux majeur, aussi en traitement préventif (VIH+).

• Mécanisme : Pro-médicament, transformé en métabolite actif par KatG (catalase-peroxydase mycobactérienne). Inhibe synthèse acide gras synthase II (synthèse acide mycolique, structure unique mycobactéries).

• Bactériostatique sur germes "dormants", bactéricide sur germes en multiplication (intracellulaires/extracellulaires).

• Résistances : Mutation catalase peroxydase (ralentissement/blocage transformation).

• Pharmacocinétique : Bonne absorption PO (réduite par aliments -> à jeun). Bonne diffusion (tous tissus). Élimination rénale (acétylée). Demi-vie variable (acétyleur lent/rapide).

• Métabolisme hépatique (N-acétyltransférase 2 - NAT2). Acétyl isoniazide (AcINH) -> Acétyl Hydrazine (AcHz) -> métabolites toxiques (CYP2E1) -> nécrose hépatique si glutathion dépassé. Acétyleurs rapides : demi-vie plus courte, risque hépatotoxique plus élevé.

• Effets indésirables : Élévation transaminases (20%), atteinte hépatique sévère (1-2%). Facteurs de risque : sexe féminin, autres hépatotoxiques, malnutrition, faible poids, alcoolisme, VIH. Autres : ictère, neuropathie périphérique, fièvre, éruptions cutanées.

4.3. RIFAMPICINE (R)

Rifamycines (avec rifabutine, rifapentine).

• Mécanisme : Bloque synthèse ARN par formation complexe stable avec ARN polymérase ADN-dépendante. À forte concentration : inhibe RNA polymérases virales, transcriptase inverse, synthèse ARN mitochondries mammifères.

• Inducteur puissant des enzymes de métabolisation hépatique.

• Résistances : Mutation ARN polymérase ADN-dépendante.

• Pharmacocinétique : Bonne absorption orale (réduite par aliments). Élimination biliaire rapide, cycle entéro-hépatique. Liposoluble (agit sur germes intracellulaires).

• Demi-vie diminue (jusqu'à 40% en 14 jours) par induction enzymatique.

• Puissant inducteur enzymatique (CYP450) : accélère métabolisation de nombreux médicaments (ARV, digoxine, quinidine, contraceptifs oraux, etc.).

• Effets indésirables : Éruptions cutanées, hépatite (favorisée par alcoolisme, âge, pathologie hépatique, VIH). Troubles gastro-intestinaux. Symptômes grippaux (administration intermittente).

4.4. ETHAMBUTOL (E)

D-isomère de l'éthylènediiminodibutanol.

• Mécanisme : Inhibe arabinosyl transférases (synthèse arabinoglycane, composant paroi mycobactérienne).

• Résistances se développent lentement.

• Pharmacocinétique : Bonne absorption orale. Élimination urinaire (inchangée).

• Effets indésirables : Le plus important : névrite optique (dose-dépendante, troubles acuité visuelle/vision couleurs). Rare aux doses usuelles si < 3 mois. Ne contre-indique plus chez enfants. Autres : neuropathie périphérique, réactions cutanées, arthralgies.

4.5. PYRAZINAMIDE (Z)

Analogue synthétique du nicotinamide.

• Activité : Bactéricide, meilleure en milieu acide (BK dans phagosomes macrophages, zones inflammation). Plus efficace dans 2-3 premiers mois. Plus actif sur germes à métabolisme lent/modéré. Inactif sur mycobactéries atypiques.

• Mécanisme : Transformé en acide Pyrazinoïque (métabolite actif) par pyrazinamidase mycobactérienne. Interagit avec gène acide gras synthase I (inhibition synthèse acide mycolique). Médicament "stérilisant" (détruit germes résiduels, prévient rechutes).

• Pharmacocinétique : Bonne absorption digestive. Bonne distribution (SNC, poumon). Élimination urinaire (filtration glomérulaire).

• Effets indésirables : Toxicité hépatique (moins fréquente avec doses actuelles, mais mortelle). Éviter chez patients avec pathologie hépatique. Autres : hyperuricémie, arthralgie, anémie sidéroblastique.

4.6. STREPTOMYCINE (S)

Aminoglycoside (Streptomyces griseus). Actif sur BK et bactéries Gram-négatif.

• Administration : Parentérale exclusive (IM profonde ou IV), inactif sur souches intracellulaires.

• Mécanisme : Inhibition synthèse protéines (fixation protéine P12 sous-unité 30S).

• Effets indésirables : Ceux des aminosides (toxicité vestibulaire et cochléaire).

• Indications : Endocardite bactérienne, tularémie, peste (remplacée par autres antibiotiques). Tuberculose : utilisée dans les 2 premiers mois (avec autres antituberculeux) pour catégorie II, parfois catégorie I (méningite tuberculeuse).

• Posologie : 15 mg/Kg/J (max 1g/J).

4.7. AUTRES AGENTS ANTI TUBERCULEUX

1. Ethionamide : Pro-médicament, transformé en métabolite actif par NADPH monooxygénase. Inhibe synthèse acide mycolique. 2^ème ligne pour tuberculose multirésistante (MDR-TB).

2. Acide aminosalicylique (PASA) : Tuberculostatique, 2^ème ligne. PO après repas.

3. Cycloserine : Antibiotique large spectre. Pas de résistance croisée. Contre BK multirésistants.

4. Quinolones : Certaines quinolones (ofloxacine, lévofloxacine, gatifloxacine, moxifloxacine) utilisées comme antituberculeux de 2^ème ligne.

5. Autres antituberculeux de seconde ligne : Kanamycine, capréomycine, amikacine, prothionamide.

4.8. ANTITUBERCULEUX EN COMBINAISONS FIXES

Présentés sous forme combinée à dose fixe.

• Quadruple association : RHEZ.

• Triple association : RHZ et RHE.

• Double association : RH.

Combinaisons fixes reconnues dans le PATI 5 :

5. LES ANTIPARASITAIRES

5.1. MÉDICAMENTS DU PALUDISME

5.1.1. Introduction

Maladie parasitaire la plus meurtrière (Plasmodium falciparum le plus virulent). RDC et Nigeria concentrent >40% des décès.

Cycle évolutif : Piqûre moustique (sporozoïtes) -> Foie (phase exoérythrocytaire) -> multiplication hépatocytes (schizontes tissulaires mérozoïtes) -> Sang (phase érythrocytaire) -> infection GR (trophozoïtes, schizontes sanguins) -> éclatement GR, infection autres GR -> gamétocytes (pris par moustique).

Activité des antipaludiques selon le stade :

+ = actif ; - = inactif ; ± = peu à modérément actif. *Quinine active sur gamétocytes de P. ovale, malariae, Vivax mais pas P. falciparum.

5.1.2. Classification des antipaludiques

• Schizonticides érythrocytaires :

  • Amino-4-quinoléine : chloroquine, amodiaquine.

  • Arylamino-alcools : Quinoléine méthanols (quinine, méfloquine), Phénanthrène méthanol (halofantrine, luméfantrine).

  • Quinghaosu et dérivés de l'artémisinine : artéméther, artésunate, dihydroartémisinine.

• Schizonticides érythrocytaires et tissulaires :

  • Antifoliques : sulfamides (sulfadoxine).

  • Antifoliniques : Pyriméthamine, Proguanil.

  • Antibiotiques : Doxycycline.

Schizonticides érythrocytaires :

Agissent sur la phase érythrocytaire. Inhibent la transformation de l'hème en hémozoïne (toxique pour le parasite). Résistances par pompes d'efflux.

5.1.3. Quinine et quinidine

A. Quinine :

• Extraite d'écorce de quinquina.

• Pharmacocinétique : Biodisponibilité PO ~80%. Pic plasmatique 3-8h. Demi-vie 8-11h (paludisme grave : 18h). Concentrations plasmatiques >10mg/L = intoxication grave. Paludisme aigu : concentrations jusqu'à 15-20mg/L tolérées (a1-glycoprotéine acide fixe la quinine).

• Pharmacodynamie : Base faible, s'accumule dans vacuole alimentaire du plasmodium. Inhibe hème polymérase -> accumulation hémine toxique. Attaque rapidement schizontes sanguins.

• Active sur gamétocytes de P. vivax, P. malariae mais pas P. falciparum.

• Effets antalgiques, antipyrétiques, hypotenseurs, hypoglycémiants. Myorelaxante sur muscles striés.

• Effets indésirables : Hypoglycémie (stimulation sécrétion insuline, aggravée par paludisme). Cinchonisme (bourdonnements, céphalées, nausées, vomissements, hypotension orthostatique). Hypotension (perfusion trop rapide). Fièvre bilieuse hémoglobinurique (hémoglobinurie, insuffisance rénale, hypersensibilité). Hémolyse chez déficit G6PD. Troubles gastro-intestinaux, réactions cutanées, atteinte nerf VIII, troubles cardiovasculaires (allongement QT, arythmies), réactions allergiques.

• Utilisation en RDC : 2^ème intention. PO avec Clindamycine/Doxycycline (échec thérapeutique). Perfusion (paludisme grave), suivie d'ACT ou quinine orale + Clinda/Doxy.

• Posologie : Quinine base : 25 mg/Kg/jour. Quinine sel : 30 mg/Kg/J en 3 prises (7-10 jours).

B. Utilisation de la Quinidine comme antipaludique :

• Plus active mais plus toxique que quinine (utilisée comme antiarythmique).

• En RDC, dans Quinimax® (quinine, quinidine, cinchonine, cinchonidine).

• Aux USA (CDC) : paludisme grave.

  • 1^ère option : Dose de charge 10 mg/Kg gluconate de quinidine IV (1-2h), puis perfusion continue 0.02 mg/Kg/min (min 24h).

  • 2^ème option : Dose de charge 24 mg/Kg quinidine sel IV (4h), puis 3x12 mg/Kg/J (8h après début dose de charge).

• Relais par quinine orale dès que densité parasitaire <1% et patient peut prendre PO.

5.1.4. Dérivés amino-4-quinoléines :

Chloroquine :

• Mécanisme : Similaire à quinine (inhibition hème polymérase). Fixation ADN parasite (inhibe synthèse ADN/ARN).

• Résistance par efflux de chloroquine.

• Plus utilisée en RDC pour paludisme (résistances).

• Indications : Paludisme à Plasmodium vivax, ovale, malariae. Abcès hépatiques amibiens. Maladies inflammatoires (Polyarthrite Rhumatoïde, Lupus Érythémateux Disséminé, sarcoïdose).

Amodiaquine :

• Mode d'action : Active sur trophozoïtes et schizontes de Plasmodium falciparum, vivax, ovale, malariae. Comparable à Chloroquine, mais active sur souches chloroquinorésistantes.

• Pharmacocinétique : PO, métabolisée à 80% en N-desethylamodiaquine (DEAQ) active. Demi-vie amodiaquine courte (0.5-6h). DEAQ se concentre dans érythrocytes, élimination lente (demi-vie 1-10 jours).

• Interactions : ARV (Efavirenz, Saquinavir, Lopinavir, Tipranavir) inhibiteurs CYP2C8 -> augmentation exposition amodiaquine, risque hépatotoxicité (déconseillé). Association avec Zidovudine -> risque effets indésirables hématologiques.

• Effets indésirables : Digestifs (nausées, vomissements, douleurs abdominales, diarrhée). Hépatite toxique (parfois mortelle). Leucopénie, agranulocytose (parfois mortelles). Rares : prurit, éruption cutanée, pigmentation ardoisée. Doses élevées/prolongées : troubles oculaires (rétinopathie irréversible), neuromyopathie.

• Précautions d'emploi : Surveillance symptômes hépatiques (anorexie, asthénie, douleurs abdominales, amaigrissement, fièvre, nausées, vomissements, ictère) -> arrêt immédiat, contrôle fonction hépatique. Surveillance signes agranulocytose (fièvre, angine, ulcérations buccales) -> arrêt immédiat, contrôle hémogramme. Exclure paludisme résistant.

• Utilisation : Actuellement en association avec artésunate (ASAQ) comme 1^ère intention pour paludisme simple. Déconseillé en monothérapie ou prévention.

5.1.5. Lactones sesquiterpène : Artémisinine et ses dérivés

Artémisinine (qinghaosu) extraite d'Artemisia annua (découverte par Tu Youyou, Prix Nobel 2015).

• Schizonticides actifs sur souches résistantes.

• Puissance 10-100x supérieure aux autres antipaludiques. Pas de résistance croisée.

• Pont peroxyde intra-moléculaire -> radicaux libres -> destruction macromolécules parasite.

• Artésunate : effets sur autres parasites (leishmania, toxoplasme, schistosomes) et certains cancers.

• Artémisinine : faible biodisponibilité (préférer dérivés : artésunate, artéméther, dihydroartémisinine).

• Utilisation en monothérapie -> recrudescences (courte demi-vie). Recommandé en association avec antipaludiques à longue demi-vie (Combinaisons Thérapeutiques à base d'Artémisinine - CTA ou ACT).

• ACT les plus utilisées : Artéméther-luméfantrine, Artésunate-amodiaquine, Artésunate-méfloquine, Artésunate-SP, Dihydroartémisinine-Pipéraquine, Artésunate-pyronaridine.

• Pharmacocinétique : Dérivés métabolisés en Dihydroartémisinine (DHA) active. DHA vendue aussi (Eurartésim®).

• Pharmacodynamie : Pont endoperoxyde -> radicaux libres -> altération système membranaire parasite. Inhibition calcium ATPase, interférence transport électrons, perturbation fonction mitochondriale.

5.1.6. Les ACT

Association d'un dérivé d'artémisinine (action rapide, courte durée) et d'un médicament partenaire (action lente, longue durée). Élimine rapidement les parasites et prévient l'émergence de résistances.

OMS recommande 6 ACT. En RDC, Artésunate+Amodiaquine (ASAQ) et Artéméther+Luméfantrine (AL) sont recommandés pour paludisme simple, et relais oral après Artésunate/quinine IV pour paludisme grave.

Traitement ACT : minimum 3 jours.

Artésunate-amodiaquine :

• Pharmacodynamie : Artésunate (pont peroxyde -> radicaux libres -> destruction protéines paroi plasmodium). Amodiaquine (empêche synthèse hémozoïne).

• Artésunate active sur presque tous stades érythrocytaires, gamétocytes. Inactive sur formes extraérythrocytaires. Agit plus rapidement que quinine.

• Amodiaquine active sur souches chloroquinorésistantes.

• Pharmacocinétique :

  • Artésunate : rapidement absorbée, effet de premier passage -> Dihydroartémisinine (DHA) active. Demi-vie artésunate 3-29 min, DHA 40-95 min. Faible liaison protéines.

  • Amodiaquine : bonne absorption, transformation rapide en DEAQ (concentrée dans GR).

  • Administration concomitante modifie PK artésunate (Cmax et ASC DHA diminuées).

  • Repas riche en graisse : augmente exposition amodiaquine, réduit artésunate (déconseillé). Prendre avec repas sucré.

• Effets indésirables : Similaires aux symptômes paludisme. Asthénie, vertige, anémie. Troubles neurologiques (somnolence, paresthésies, extrapyramidaux).

• Présentation : Combinaisons fixes (25mg/67.5mg, 50mg/135mg, 100mg/270mg).

• Posologie : Selon poids (ex: 4.5-<9kg : 1 co 25/67.5mg 1x/j pdt 3j). Ne pas administrer aux enfants < 4.5kg.

• Contre-indications/précautions : Troubles hématiques, hématologiques sous amodiaquine. Précautions de l'amodiaquine (supra).

Artéméther-luméfantrine :

• 1^ère ligne paludisme simple en RDC. Synergie 1/6 (comprimés 20mg Artésunate + 120mg Luméfantrine).

• Pharmacodynamie : Artéméther (explosion pont lactone en présence fer). Luméfantrine (inhibition polymérisation hème). Les deux pourraient inhiber synthèse acides nucléiques.

• Pharmacocinétique :

  • Absorption asynchrone. Artéméther rapidement absorbé, métabolisé en DHA. Pic 2h.

  • Luméfantrine : absorption débute 2h, pic 6-8h. Métabolisée par CYP3A4 en desbutyl-luméfantrine active.

  • Prise à jeun diminue absorption Luméfantrine. Recommandé avec repas (riche en graisses).

  • Élimination Artéméther/DHA : métabolisation, demi-vie 1.5-2h.

  • Élimination Luméfantrine : selles, demi-vie 4-6 jours.

• Posologie : Selon poids (ex: 5-14kg : 1 co 20/120mg à 0h, 8h, 24h, 36h, 48h, 60h).

• Contre-indications/précautions : Traitement concomitant par médicaments métabolisés par CYP2D6, antécédents QT long/arythmies/bradycardie/IC, anomalies ionogramme (hypokaliémie/hypomagnésémie), autres médicaments allongeant QT. Femmes enceintes 1^er trimestre.

Dihydroartémisinine-Pipéraquine :

• Non recommandée en RDC, mais par OMS.

• Pharmacocinétique :

  • DHA (Artenimol) : rapidement absorbée PO, Cmax 1-2h. Demi-vie courte (~1h). Exposition légèrement augmentée par repas gras (déconseillé avec Pipéraquine).

  • Pipéraquine : hautement lipophile. Repas riche en lipide x3 exposition -> risque allongement QT. Demi-vie longue (22 jours) -> protection réinfection, risque résistances, interactions médicamenteuses prolongées.

• Déconseillé avec jus de pamplemousse (inhibiteur enzymatique -> augmente exposition Pipéraquine -> risque cardiaque).

• Mécanisme d'action : DHA (même que autres dérivés artémisinine). Pipéraquine (supposé comme chloroquine, inhibition hème polymérase).

• Posologie : Selon poids. À prendre 3h d'écart de tout repas.

• Contre-indications : Pathologies cardiaques (QT long), traitement concomitant allongeant QT, troubles électrolytiques (hypokaliémie, hypocalcémie, hypomagnésémie).

Pyronaridine Artésunate :

• Pyronaridine (dérivé benzonaphthyridine) synthétisée en Chine (1970).

• Combinée à artésunate (Pyramax).

• Posologie : Selon poids, 1x/jour, indépendamment des repas. Forme granules (60/20mg), forme comprimé (180/60mg).

Artésunate IV dans la prise en charge du paludisme grave :

• Recommandé pour paludisme grave (supérieur à quinine en efficacité/tolérance).

• Artésunate (sel sodique de l'ester hémisuccinique de l'artémisinine).

• Préparation : Acide artésunique + bicarbonate -> artésunate. Diluer avec sérum physiologique.

• Non stable en solution, administrer immédiatement.

• Posologie : 2.4 mg/Kg (3 mg/Kg pour enfants < 20Kg) à H0, H12, H24, puis 1x/j. Relais par ACT orale dès que possible (min 24h d'artésunate IV).

• Étapes d'administration : Peser, calculer dose, reconstituer, diluer, administrer.

• Effets indésirables : Bien toléré. Hémolyse tardive (~14^ème jour).

5.1.7. L'association Sulfadoxine-Pyriméthamine (SP)

Sulfadoxine (antifolique) + Pyriméthamine (inhibiteur dihydrofolate réductase) (Fansidar®).

• Mécanisme : Sulfadoxine inhibe dihydroptéroate synthétase. Pyriméthamine inhibe dihydrofolate réductase.

• Pharmacocinétique : Absorption orale lente/complète. Accumulation pyriméthamine (reins, foie, rate, poumons). Élimination lente (demi-vie Pyriméthamine ~4j, Sulfadoxine ~8j).

• Effets indésirables : Liés à sulfadoxine : Troubles sanguins (leucopénie, agranulocytose), anémie hémolytique, allergies cutanéo-muqueuses (Lyell, Steven-Johnson).

• Utilisation en RDC : Traitement préventif intermittent (TPI) chez femme enceinte. Réduit épisodes paludisme, anémie maternelle/fœtale, parasitémie placentaire, améliore poids naissance, réduit mortalité néonatale.

• Recommandation OMS : 1 dose de SP (3 co 525mg) à chaque CPN (4 au total) à partir du 2^ème trimestre.

• En RDC : 16^ème, 20^ème, 28^ème et 36^ème semaine d'aménorrhée.

Proguanil et pyriméthamine : Proguanil (prodrogue) métabolisé en cycloguanil actif. Inhibent dihydrofolate réductase.

Atovaquone : Dérivé hydroxynaphtoquinone, analogue ubiquinone. Inhibe transfert électrons complexe III (Pneumocystis jiroveci, Plasmodium falciparum, Toxoplasma gondii).

Association Proguanil-Atovaquone (Malarone®) : Prévention paludisme chez voyageurs. 1 co/jour (veille voyage à 7 jours après retour). Max 3 mois.

Tétracyclines, Lincosamides, Sulfonamides, Cotrimoxazole.

5.1.8. Gamétocytocides

AMINO-8-QUINOLÉINE : Primaquine (Primaquine®).

5.1.9. Prise en charge Paludisme en RDC

Paludisme simple :

• Objectifs : Guérir rapidement, prévenir transmission, prévenir résistances, limiter effets indésirables.

• Médicaments recommandés (PNLP) : Artésunate-Amodiaquine (ASAQ) ou Artéméther-Luméfantrine (AL) en 1^ère intention.

• Échec thérapeutique : L'autre ACT. Quinine en 2^ème intention (avec Clindamycine/Doxycycline).

• Sulfadoxine-Pyriméthamine : traitement préventif intermittent chez femme enceinte.

Prise en charge du Paludisme grave :

• Objectifs : Éviter décès, prévenir séquelles neurologiques, sauver vie mère (grossesse).

• Médicaments : Artésunate injectable (IV) en 1^ère intention (supérieur à Quinine).

• En absence d'artésunate : Quinine injectable.

• Relais per os : ACT complète après artésunate. Quinine per os + Clindamycine ou ACT après quinine IV.

• Artéméther injectable : utilisé en épidémies palustres.

5.2. MÉDICAMENTS DE LA TRYPANOSOMIASE HUMAINE AFRICAINE

5.2.1. Introduction

Maladie du sommeil (Trypanosoma brucei rhodeziense ou brucei gambiense). Nombre de cas en baisse, concentrés en RDC.

2 stades : 1. Hémolymphatique. 2. Cérébroméningée (médicaments doivent traverser BHE).

Prise en charge de la THA :

5.2.2. Pentamidine

Diamidine (sel isethionate). Demi-vie plasmatique 6h, élimination tissulaire lente (demi-vie 12 jours).

• Faible passage BHE (pas pour 2^ème phase).

• Indication : THA à Trypanosoma brucei gambiense (parentérale).

• Posologie : 4 mg/kg/j/7jrs IM.

• Pneumonie à Pneumocystis jiroveci (alternative au cotrimoxazole, nébulisation).

• Effets indésirables : Très toxique (>50% patients). Douleur site injection, hypotension (injection rapide), néphrotoxicité, splénotoxicité, hépatotoxicité. Toxicité pancréatique (hypoglycémie puis hyperglycémie).

5.2.3. Melarsoprol (Arsobal®)

Dérivé arsénical (mélarsin + dimercaprol). Pro-médicament (métabolisé en melarsen oxyde actif). Extrêmement toxique.

• Diffusion SNC faible mais suffisante pour trypanosome (2^ème phase THA).

• Schéma : 2.2 mg/kg/J/10 Jrs IV.

• Activité Trypanocide. Demi-vie plasmatique 35h.

• Effets indésirables fréquents : Décès, encéphalopathie réactionnelle (5-10%), réaction Arsobal (fièvre, céphalée, tachycardie, agitation), neuropathie périphérique, douleur veineuse aiguë, phlébites, scléroses veineuses, nécrose cutanée, ulcération, nausées, vomissements, douleurs abdominales, diarrhée, Stevens-Johnson syndrome, HTA.

• N'est plus recommandé (remplacé par NECT ou Fexinidazole).

5.2.4. Eflornithine (DFMO = DiFluoro Méthyl Ornithine)

• Inhibiteur ornithine décarboxylase (synthèse polyamines).

• Efficace contre Trypanosoma brucei gambiense (pas Tr. Br. rhodeziense).

• Posologie : 400 mg/J en 6 prises IV perf. Pendant 14 jours.

• Effets indésirables : Convulsions isolées (5-10%), digestifs (50%), phlébites, surinfection bactérienne, tremblements, fièvre, anémie (40%), leucopénie, thrombopénie, douleur précordiale. Rares : perte audition, céphalées, alopécie, troubles psychiatriques, encéphalopathie réactive aiguë.

5.2.5. Nifurtimox

Dérivé nitrofurane. Utilisé pour trypanosomiase humaine américaine (maladie de Chagas) et leishmaniose.

• En RDC : cas désespérés de rechute/échec mélarsoprol (doses plus élevées, plus toxiques).

• Actuellement en association avec eflornithine (NECT).

• Mécanisme : Induit production radicaux libres.

• Bien absorbé PO, traverse BHE.

• Effets indésirables : Anorexie, digestifs, mutagènes, insomnies, troubles psychiques (agitation), convulsions (rares).

5.2.6. NECT = Nifurtimox, Eflornithine Combination Therapy

Association Nifurtimox + Eflornithine. Moins toxique et plus efficace que mélarsoprol.

• Introduit en RDC depuis 2010. Bien toléré, effets indésirables digestifs.

• Posologie : Eflornithine : 400 mg/kg/J/7J IV + Nifurtimox : 15 mg/kg/J/10J PO.

5.2.7. Fexinidazole

Premier traitement oral pour THA. Avantage : actif sur les deux phases et les deux souches (Trypanosoma brucei gambiense et rhodeziense).

• Autorisation de mise sur le marché en RDC.

• Posologie : 1 prise journalière pendant 10 jours. Dose de charge (4 jours), puis dose d'entretien (6 jours). Dosage selon poids.

• Contre-indiqué : Enfants < 6 ans ou < 20Kg.

• Efficacité moindre que NECT pour patients avec >100 parasites/µL dans LCR (ces patients traités par NECT).

5.2.8. Médicaments du groupe des oxaboroles :

Acoziborole : Étude phase II/III en RDC (résultats satisfaisants). Oral, demi-vie très longue (400h), traverse BHE. Dose unique, actif sur les deux phases.

5.3. Médicaments utilisés dans d'autres maladies causées par des protozoaires

5.4. MÉDICAMENTS DES HELMINTHIASES

5.4.1. Médicaments des nématodes

Dérivés benzimidazole : albendazole et mébendazole.

• Antihelminthiques large spectre (oxyures, ascaris, ankylostomes, trichocéphale).

• Mécanisme : Bloquent captation glucose par les vers -> privation énergie -> mort.

• Albendazole : Spectre plus large (strongyloides stercoralis, toxocara, kyste hydatique, cysticercose).

• Neurocysticercose/cysticercose oculaire : Albendazole + corticoïde (atténuer réactions immunitaires aux vers morts).

• Albendazole :

  • Mécanisme : Inhibe polymérisation tubulines (captation glucose).

  • Faible absorption PO. Absorption augmentée par aliments riches en graisse.

  • Métabolisé en Albendazole sulfoxide actif (effets systémiques, traverse BHE).

  • Vers intestinaux : à jeun (limiter absorption systémique). Helminthiases tissulaires : avec aliments gras (augmenter biodisponibilité).

  • Posologie : Dose unique 400 mg. Kyste hydatique : 400 mg BID (min 1 mois).

  • Contre-indiqué : Femme enceinte (tératogène).

• Mébendazole : 2x100mg/j pendant 3 jours.

• Généralement bien tolérés. Troubles digestifs mineurs.

Autres médicaments des nématodes :

• Lévamisole : Lévro-isomère de Tétramisole. Provoque paralysie par dépolarisation permanente des vers. Vermifuge. Immunostimulant (pays développés). Peu d'effets indésirables comme vermifuge. Immunostimulant : fièvre, symptômes grippaux, douleurs musculaires.

• Pyrantel pamoate : Bloque récepteurs cholinergiques musculaires du vers -> paralysie. Actif sur oxyures, ascaris, ankylostomes.

5.4.2. Médicaments des filarioses

Ivermectine (Mectizan®) :

• Macrolide lactonique, dérivé d'avermectine (Streptomyces avermitilis). Mélange de 2 substances.

• Mécanisme : Ouverture canaux chlorure glutamate-dépendants, augmentation transmission gabaergique -> hyper-polarisation, paralysie parasites.

• Chez l'homme : pas de neurones gabaergiques périphériques, Ivermectine ne traverse pas BHE -> pas d'effet paralysant.

• Onchocercose : microfilaricide. Traitement répété (6-12 mois pendant plusieurs années).

• Active sur strongyloïdes stercoralis et microfilaires de Bruggia malayi, Mansonella ozzardi.

• Toxique pour moustiques (effet anophélicide, lutte antivectorielle paludisme).

• Posologie : 150-200 µg/kg. Administration de masse : dose unique 3-12 mg (répéter si nécessaire après 6 mois).

• Effets indésirables : Réaction de Mazzotti (fièvre, prurit, rash, hypotension orthostatique, céphalées) transitoire.

• Attention : Co-infection onchocercose-loase -> risque encéphalopathie (lyse massive microfilaires Loa loa).

Moxidectine :

• Médicament vétérinaire, récemment approuvé pour onchocercose humaine.

• Mécanisme similaire à Ivermectine.

• Administré à patients > 12 ans, dose unique 8 mg.

• Actif sur microfilaires d'Onchocerca volvulus (inactif sur ver adulte).

Diéthyl carbamazine (DEC) :

• Dérivé de pipérazine. Actif sur microfilaires et adultes de W. bancrofti, B. malayi, Loa loa. Pour O. volvulus, seulement microfilaires.

• Mécanisme : Bloque récepteurs muscariniques des filaires -> paralysie, inhibition tubulines. Favorise attaque filaires par système immunitaire.

• Utilisation : Filarioses à Wuchereria bancrofti, loa-loa, Brugia malayi.

• Posologie : Commencer petites doses (réduire réactions allergiques). Augmenter progressivement.

• Wuchereriose : 6 mg/Kg/j en 3 prises (12 jours).

• Loase : 2-3 mg/Kg/J en 3 prises/j (18 jours).

• Prophylaxie loase : 300 mg/semaine (OMS).

• Traitements de masses possibles (zones d'endémicité >5% population).

La Doxycycline :

• Effet antifilarien important (surtout filaires adultes). Meilleur que autres antifilariens sur macrofilaires de W. bancrofti.

• Mécanisme : Indirect, via élimination bactérie intracellulaire symbiotique (Wolbachia).

• Utilisable en prise en charge des cas et traitement de masse.

5.4.3. Médicaments des trématodes

A. Praziquantel :

• Dérivé pyrazinoisoquinoléine.

• Mécanisme : Augmente activité musculaire parasites -> contraction, paralysie spastique.

• Actif sur trématodes (toutes espèces de Schistosome pathogènes) et cestodes (taenia).

• Indications : Schistosomiases (médicament de choix). Cysticercose, autres téniases, douve pulmonaire/intestinale/hépatique.

• Posologie (adultes et enfants > 4 ans) :

  • Schistosomiase : 3x20 mg/kg en 1 jour ou dose unique 40-60 mg/kg.

  • Douve pulmonaire/intestinale/hépatique : 3x25 mg/kg (1-2 jours) ou dose unique 40 mg/kg.

  • Téniase : Doses uniques 5-25 mg/kg.

  • Neurocysticercose : 50 mg/kg/J en 3 prises (14 jours). Associer corticoïde (dexaméthasone) pour réduire effets indésirables (convulsions, hyperthermie, HIC) liés aux réactions immunitaires. Corticoïdes ne doivent pas être prolongés (diminuent concentrations praziquantel).

Oxamniquine : Efficace contre schistosomiases intestinales et hépatiques.

5.4.4. Choix d'antiparasitaire

6. MÉDICAMENTS ANTIFONGIQUES

Affections mycotiques (champignons microscopiques) : peau, muqueuses (bénignes), tissus profonds, infections systémiques (immunodéprimés).

Différence champignons/cellules mammifères : membrane champignons contient ergostérol et lanestérol (cibles antifongiques).

6.1. Amphotéricine B

Antibiotique macrolide.

• Spectre : Candida albicans, Cryptococcus neoformans, aspergillus, blastomyces, Histoplasma capsulatum. Protozoaires (Leishmania, Naegleria).

• Mécanisme : Exagération perméabilité stérols membranaires (ergostérol), oxydation.

• Indications : Cryptococcose (méningée), mycoses profondes généralisées, aspergillose pulmonaire, histoplasmose.

• Précautions : IV indispensable (sensible lumière -> protection tubulure/contenant). Surveillance fonction rénale. Traitement de choix mycoses systémiques graves pendant grossesse (pas d'effet indésirable sur fœtus).

• Posologie : Commencer faibles doses (0.05-0.1 mg/Kg), augmenter progressivement (0.5 mg/Kg tous les 2 jours). Dose finale : 0.5-0.6 mg/Kg (max 1 mg/Kg). Cas graves : jusqu'à 1.5 mg/kg toutes les 48h. Perfusion lente (3-4h).

• Effets indésirables : Fièvre, frissons (pendant perfusion). Insuffisance rénale. Manifestations allergiques.

6.2. Antifongiques imidazolés et triazolés

Spectres et modes d'action comparables. Indications : candidoses, histoplasmoses, blastomycoses, cryptococcoses.

• Mécanisme : Inhibent 14-α-stérol déméthylase (enzymes fongiques CYP450), nécessaire à synthèse ergostérol. Accumulation 14-α-méthylstérol -> altération phospholipides membranaires -> fuites membranaires.

• Fongistatiques à faible dose, fongicides à forte dose.

• Résistances (Candida albicans chez HIV+ SIDA). Résistance croisée entre azolés.

Imidazolés : Miconazole, Kétoconazole, Econazole, Clotrimazole.

Triazolés : Itraconazole, Fluconazole, Voriconazole.

6.2.1. Kétoconazole

Premier antifongique azolé. Plus recommandé en administration systémique à cause de :

• Hépatotoxicité (risques > bénéfices pour mycoses des ongles).

• Insuffisante sélectivité (inhibe synthèse testostérone/cortisol).

• Nombreuses interactions médicamenteuses.

Remplacé par itraconazole (spectre plus large, meilleure tolérance, mais plus cher).

Formes locales (crèmes, shampoings) tolérées (faible pénétration cutanée).

6.2.2. Fluconazole

Antifongique large spectre. Actif sur Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum. Aspergillus résistant. Souches résistantes de Candida chez immunodéprimés.

• Contre-indiqué : Femme enceinte et allaitante.

• Interaction : Augmente concentrations benzodiazépines, anticalciques, warfarine.

• Posologie :

  • Candidose oropharyngée : 200 mg J1, puis 100 mg/j (2 semaines).

  • Cryptococcose méningée (HIV+) : relais amphotéricine B : 400 mg/J (8 semaines), puis 200 mg/J indéfiniment (arrêt si TARV, CD4 > 200/mm³ > 6 mois, LCR négatif).

• Autres indications : Coccidioïdomycoses, blastomycoses. Onychomycoses : 1 co/semaine (min 6 mois).

6.2.3. Itraconazole :

Triazolé synthétique. Indications : mycoses superficielles et profondes. Administration systémique (orale, IV) et locale.

• Posologie :

  • Mycoses profondes : 200mg 3x/J (3 jours), puis 2x100mg. Absorption capsules meilleure avec repas, solutions meilleure à jeun. HIV+ : 200 mg/j.

  • Onychomycose : 200 mg/j (12 semaines) ou thérapie pulsée (2x200mg/J 7 jours/mois).

  • Candidose oropharyngée/œsophagienne : 100 mg/jour (2-4 semaines).

• EIM : Réactions allergiques. Effets anti-androgènes (Kétoconazole). Effet inhibiteur enzymatique.

6.2.4. Autres antifongiques azoles

6.3. Griséofulvine

Fongistatique limité aux dermatophytes.

• Mécanisme : Se concentre dans champignon, bloque polymérisation tubules -> perturbe mitose.

• Absorption augmentée par repas riche en lipides (prendre avec repas).

• Métabolisée en 6-déméthylgriséofulvine active.

• Inducteur enzymatique : anticoagulants oraux, œstrogènes, zidovudine.

• Utilisation : Mycoses à dermatophytes (cheveux, ongles, peau).

• Posologie :

  • Adultes : 500 mg à 1g/jour en 2 prises (avec repas).

  • Enfants : 10-20 mg/kg/jour.

• Durée : 4-8 semaines (peau), 6-8 semaines (cuir chevelu, teignes), 4-12 mois (ongles).

• EIM : Troubles digestifs, neurologiques, sanguins, hépatiques. Effet antabuse (alcool).

6.4. Terbinafine

Allylamine à action fongicide.

• Mécanisme : Inhibe squalène époxydase (enzyme mycotique, synthèse ergostérol).

• Efficace pour onychomycoses, dermatophytes étendues.

• Posologie (onychomycose) : 1 co 250 mg/jour (3-6 mois).

• EIM : Troubles digestifs, du goût, élévation transaminases.

7. MÉDICAMENTS ANTIVIRAUX

Plus difficiles que antibactériens/antiparasitaires (virus intracellulaires obligatoires, utilisent machinerie hôte).

Cibles antivirales : Empêcher pénétration/sortie virus, bloquer étapes réplication virale (entrée, réplication, intégration, assemblage, maturation, libération).

7.1. Médicaments des hépatites B et C

7.1.1. Antihépatite B

• Vidarabine : Analogue nucléosidique, inhibe ADN polymérase virale. Indiqué dans hépatite B chronique active. Actif aussi sur HVS, VZV.

• Pharmacocinétique : Variabilité interindividuelle, absorption orale rapide. Demi-vie longue (79h, jusqu'à 300h).

• Lamivudine : ARV actif sur VHB (voir antirétroviraux).

7.1.2. Antihépatite C

Ribavirine :

• Active seulement en présence d'interféron α-2b (inefficace en monothérapie).

• Utilisée avec interféron α-2b dans hépatite chronique C.

• Pharmacocinétique : Important effet de premier passage -> hypoxanthine arabinoside (Ara-Hx). Demi-vie Ara-Hx 4h.

Les interférons-α :

• 3 propriétés : antivirale, antiproliférative, immunomodulatrice.

• Activateurs d'enzymes intracellulaires entravant réplication virale.

• Non spécifiques d'un virus, mais spécifiques d'espèces.

• Seuls ou en association avec autres antiviraux VHB/VHC.

• NB : Contraception obligatoire pendant traitement par interférons.

Ledipasvir :

• Utilisé en combinaison fixe avec sofosbuvir.

• Mécanisme : Inhibe phosphoprotéine NS5A (réplication virale, assemblage, sécrétion).

• Utilisation : Hépatite C chronique.

Sofosbuvir :

• Découvert 2007, approuvé 2013. Liste médicaments essentiels OMS.

• Mécanisme : Analogue nucléotidique, inhibiteur polymérase NS5B (enzyme réplication RNA viral HCV). Pro-médicament "Pro-Tide".

• Métabolisé en GS-331007, puis en uridine 5'-triphosphate (GS-461203) actif. Incorporé dans chaîne RNA -> interruption élongation.

• Indication : Jamais en monothérapie. En association avec ledipasvir pour hépatite C chronique (patients > 12 ans).

• Pas de données suffisantes en pédiatrie.

• Posologie : 400 mg/J en 1 prise. Pas d'ajustement en IR modérée ou IH.

Combinaison Ledipasvir/sofosbuvir :

• En association fixe (90mg/400mg) pour hépatite C chronique, génotypes 1, 4, 5, 6.

• En RDC : Recommandé comme 1^ère intention pour VHC chez patients co-infectés VIH-VHC.

Daclatasvir :

• Mécanisme : Inhibe phosphoprotéine NS5A (comme Ledipasvir).

• Utilisation : En combinaison avec sofosbuvir, ribavirine ou interféron pour hépatite C chronique.

Prise en charge de l'hépatite C :

• Patients non cirrhotiques : 1^ère ligne : Ledipasvir/Sofosbuvir. 2^ème intention : Daclatasvir/sofosbuvir.

• Patients cirrhotiques : 1^ère ligne : Ledipasvir/Sofosbuvir. 2^ème intention : Daclatasvir/sofosbuvir/ribavirine.

7.2. Médicaments antiherpétiques

Aciclovir, Valaciclovir et Ganciclovir.

• Mécanisme d'action : Analogues nucléosidiques, inhibent ADN polymérase des herpes virus. Phosphorylés 3 fois (1^ère par enzyme virale thymidine kinase) -> actifs seulement dans cellules infectées.

Aciclovir :

• Analogue structural de la guanosine.

• Phosphorylé en acyclo-GTP qui inhibe ADN-polymérase virale.

• Plus actif sur herpes virus que VZV. Pour VZV (VIH+) : prévient douleurs post-zostériennes.

• Indications : Primo infection génitale HSV et récurrences. Prévention infections HSV (immunocompétents >6-8 récurrences/an, immunodéprimés). Prévention douleurs zona, complications oculaires zona ophtalmique. Formes injectables : méningo-encéphalites herpétiques, herpes néonatal, infections HSV/VZV.

• Effets indésirables : Céphalées, nausées, vomissements, diarrhée, anorexie, cristalurie (prévenir par hydratation). Réactions allergiques, fièvre, arthralgies, élévation transaminases.

Valaciclovir : Ester de valine et aciclovir.

• Améliore biodisponibilité aciclovir (50% vs 20%). Métabolisé en aciclovir par foie.

• Mêmes indications que aciclovir.

Ganciclovir (DHPG) : Analogue structural de la guanosine.

• Biodisponibilité orale très faible (3-7%, augmentée par aliments). Demi-vie plasmatique 2.5h, intracellulaire 12h. Élimination urinaire (90% inchangée). Passage transplacentaire et lait.

• Indication : Infections sévères à CMV (rétinites, pneumonies, colites, encéphalites) chez immunodéprimés (HIV+ SIDA, immunosuppresseurs).

• Effets indésirables : Toxicité hématologique dose-dépendante, réversible (neutropénie 40%, thrombopénie, anémie). Troubles neuro-psychiques (convulsions, attention, comportement). Troubles digestifs. Élévation transaminases, phosphatases alcalines, créatininémie, uricémie.

7.3. Autres

• Médicaments anticytomégalovirus : Ganciclovir, Cidofovir, Foscarnet.

• Virus de la grippe : Amantadine (prophylactique, effets si administré quelques heures après contage).

• Virus H1N1 : Oseltamivir (Tamiflu®).

7.4. Les médicaments de l'infection à VIH : antirétroviraux

1.1. Cycle réplicatif du VIH

Le cycle réplicatif du VIH comporte plusieurs étapes : entrée, transcription inverse, intégration, réplication, assemblage, maturation et libération. Chaque étape peut être une cible pour les antirétroviraux.

1.2. Médicaments

1.2.1. Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI)

1. Zidovudine (AZT) :

• Active in vitro sur rétrovirus (VIH).

• Mécanisme : Phosphorylée en zidovudine triphosphate (substrat et inhibiteur transcriptase inverse virale). Incorporation dans chaîne ADN proviral -> empêche élongation.

• Pharmacocinétique : Bonne absorption digestive, biodisponibilité 60-70%. Demi-vie 1.1h. Élimination par sécrétion tubulaire. Demi-vie allongée chez enfants < 14 jours. Traverse barrière placentaire, sperme, lait.

• Indications : Infection VIH (avec autres ARV). Prévention transmission materno-fœtale (femme enceinte > 14^ème semaine, nouveau-né).

• Contre-indications : Hypersensibilité. Troubles hématologiques sévères (Hb < 7.5g/dl ou neutrophiles < 750/ml). Nouveau-né hyperbilirubinémie/transaminases > 5x normale.

• Effets indésirables : Nausées, vomissements, pigmentation buccale, douleurs abdominales, dyspepsie, anorexie, diarrhée, flatulence. Anémie, neutropénie, leucopénie, thrombocytopénie, pancytopénie. Hépatomégalie, stéatose, élévation transaminases/bilirubinémie, pancréatite. Acidose lactique. Myalgie, myopathie. Céphalées, vertiges, insomnie, paresthésie, somnolence, baisse acuité intellectuelle, convulsions, anxiété, dépression.

• Interactions médicamenteuses : Synergie avec lamivudine. Réduction biodisponibilité par Rifampicine, Probénécide, Phénytoïne, Atovaquone, Acide valproïque, Méthadone, Aspirine, Codéine, Morphine, AINS, Cimétidine, Clofibrate, Dapsone, Isoprinosine. Antagonisme avec Ribavirine et Stavudine.

• Précautions : Surveiller paramètres hématologiques.

• Posologie : Adulte : 2x300mg/j. Enfant 3 mois-12 ans : 360-480 mg/m². Femme enceinte (PTME) : 500mg/jour en 5 prises.

2. Lamivudine (3TC) :

• Mécanisme : Transformée en lamivudine triphosphate (inhibiteur compétitif transcriptase inverse). Active sur VIH et VHB.

• Pharmacocinétique : Bonne absorption digestive, biodisponibilité PO 80-85%. Cmax 1h. Demi-vie 5-7h. Faible métabolisation hépatique. Traverse BHE. Élimination urinaire inchangée. Biodisponibilité réduite chez enfants < 12 ans.

• Indications : Infection VIH (avec autres ARV). Hépatite B.

• Effets indésirables : Neutropénie, anémie, thrombocytopénie, aplasie érythrocytaire. Céphalées, insomnie, toux, symptômes nasaux. Nausées, vomissements, douleurs abdominales, diarrhée. Élévation transitoire enzymes hépatiques. Arthralgies, troubles musculaires, rhabdomyolyse. Fatigue, malaise, fièvre, acidose lactique, lipodystrophie, ostéonécrose.

• Interactions médicamenteuses : Synergie avec zidovudine. Triméthoprime augmente exposition lamivudine. Associations déconseillées : Zalcitabine, Ganciclovir/Foscarnet IV, Ranitidine, Cimétidine.

• Posologie : Adulte > 12 ans : 2x1cp 150mg/j ou 2x15ml solution buvable. Enfant < 3 mois : pas de recommandation. Enfant 3 mois-12 ans : 4 mg/kg 2x/jour.

3. Stavudine (d4T) :

• Plus utilisée en 1^ère ligne en RDC (toxicité hépatique, neuropathies). Réservée à cas particuliers.

4. Abacavir (ABC) :

• Analogue de la guanine. Biodisponibilité PO >80%. Bonne distribution, traverse BHE. Demi-vie ~1.5h. Métabolisé en Carbovir 5'-Triphosphate actif (inhibe transcription inverse, bloque élongation ADN).

• Actif sur VIH1 et VIH2.

• Posologie : Adultes/adolescents : 600mg/jour PO en 1-2 prises. Enfants : selon poids.

• Effets indésirables : Réactions d'hypersensibilité (parfois mortelles) : fièvre, fatigue, nausées, vomissements, douleurs abdominales, éruptions cutanées, atteinte hépatique. Plus élevé chez porteurs HLA-B5701 (test recommandé). Risque cardiovasculaire (déconseillé chez patients avec antécédents cardiaques).

5. Ténofovir Diproxyl Fumarate (TDF) :

• Pro-médicament du ténofovir. Rapidement métabolisé en ténofovir, puis en ténofovir diphosphate (TFV-DP) actif.

• Demi-vie ténofovir plasma ~15h, TFV-DP intracellulaire 60h.

• Inhibe transcriptase inverse VIH et polymérase VHB.

• Faible risque résistances, longue demi-vie.

• Absorbé, distribué dans tous tissus. Élimination rénale (filtration glomérulaire, sécrétion tubulaire).

• Posologie : Adultes/enfants > 12 ans (35Kg) : 300mg/J en 1 prise (avec autres ARV). Enfants 2-12 ans : 8 mg/kg PO en 1 prise.

• Effets indésirables : Toxicité rénale (lésions tube contourné proximal, perturbation fonction mitochondriale). Insuffisance rénale, augmentation créatinine, hypophosphatémie, tubulopathie proximale (Fanconi). Déconseillé si DFG < 60ml/min. Acidose lactique. Arrêt brutal chez VHB -> aggravation symptômes. Association avec Ritonavir/Atazanavir -> augmente concentrations TDF -> risque effets indésirables.

6. Tenofovir Alafenamide Fumarate (TAF) :

• Plus stable dans plasma que TDF. Demi-vie plasmatique 90 min. Transformé en ténofovir au niveau intracellulaire, puis en TFV-DP actif.

• Réduction exposition systémique au ténofovir -> réduction effets indésirables rénaux.

• Plus faible toxicité, plus puissant que TDF (dosage 25mg vs 300mg).

• Effets indésirables : Diarrhée, infections respiratoires hautes, asthénie, nausée, éruptions cutanées.

• Présentation : Combinaison fixe avec autres ARV (Genvoya®, Odefsey®, Descovy®).

• Posologie : 25mg en 1 prise journalière (avec autres ARV).

• Non approuvé pour patients < 25Kg.

7. Emtricitabine (FTC) :

• Analogue nucléosidique synthétique de la cytidine. Actif sur VIH1, VIH-2 et VHB.

• Mécanisme : Métabolisé en Emtricitabine-5'-triphosphate actif (inhibiteur compétitif transcriptase inverse VIH).

• Résistance croisée avec Lamivudine.

• Bien absorbé PO (biodisponibilité 93% gélule, 75% solution buvable). Bonne diffusion. Élimination urinaire 86%. Demi-vie 10h.

• Posologie : Adulte : 200mg (1 gélule) 1x/J ou 240mg (24ml) solution buvable 1x/J. Enfant : selon poids.

• Ajustement en insuffisance rénale : Modifier intervalle prises (gélule) ou dose par prise (solution buvable).

• Effets indésirables : Généralement bien toléré. Diarrhée, nausées, céphalées, rashs cutanés bénins.

8. L'association TDF/TFC (Truvada) dans la PrEP :

• Approuvée USA 2004 (Truvada®). Recommandée OMS depuis 2015 pour prophylaxie pré-expositionnelle (PrEP) VIH.

• Indication : PrEP VIH chez personnes ≥ 18 ans à haut risque d'acquisition VIH par voie sexuelle.

• Posologie : Adultes/enfants > 35Kg : 1 comprimé (300mg TDF + 200mg FTC).

• Contre-indications (PrEP) : Patients séropositifs VIH ou sérologie inconnue. Signes/symptômes infection aiguë VIH. Infection VHB (schéma non continu). Insuffisance rénale (Clairance créatinine < 50ml/min). Allaitement. Hypersensibilité.

• NB : RDC a opté pour trithérapie en PrEP (TDF+3TC+EFV).

1.2.2. Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI)

Agissent directement sur transcriptase inverse (pas comme faux substrat). Inhibition allostérique. Troubles gastro-intestinaux, allergies, interactions médicamenteuses (CYP). Souvent inactifs sur VIH-2.

A. Névirapine (NVP) :

• Inhibiteur non compétitif transcriptase inverse. Inactive sur VIH-2.

• Pharmacocinétique : Bien résorbée PO. Métabolisée par CYP3A. Inducteurs enzymatiques (Rifampicine) diminuent demi-vie (remplacée par Efavirenz si antituberculeux). Inhibiteur enzymatique (Kétoconazole) et auto-induction enzymatique (demi-vie varie de 45h à 25-30h).

• Contre-indications : Hypersensibilité. Insuffisance hépatique sévère. ASAT/ALAT > 5x normale lors précédent traitement.

• Effets indésirables : Réactions allergiques graves (Stevens Johnson, Lyell). Granulocytopénie, anémie. Céphalées, nausées, vomissements, douleurs abdominales, diarrhées. Atteinte hépatique, myalgies, arthralgies. Fatigue, fièvre.

• Mises en garde : Surveillance étroite 18 premières semaines (réactions cutanées sévères, hépatite/insuffisance hépatique). Évaluer symptômes inflammatoires.

• Posologie : Patient ≥ 16 ans : 1cp 200mg/j pdt 14j, puis 2x1cp/j. Suspension buvable : 1x20ml (200mg) pdt 14j, puis 2x. Patient < 16 ans (≥ 50Kg) : 1cp 200mg/j pdt 14j, puis 2x1cp/j. Suspension buvable : 1x150mg/m² pdt 14j, puis 2x.

B. Efavirenz (EFV) :

• Inhibition non compétitive transcriptase inverse VIH-1. Inactive sur VIH-2.

• Demi-vie 40-55h. Passe barrière placentaire, lait maternel. Élimination métabolites.

• Pas de risque tératogénicité (peut être inclus chez femmes enceintes).

• Effets indésirables : Hypersensibilité. Troubles neuropsychiatriques (anxiété, dépression, agressivité, euphorie, hallucination, idées suicidaires, troubles sommeil/rêves). Douleurs abdominales, diarrhées, nausées, vomissements, pancréatite aiguë, hépatite aiguë. Réactions cutanées allergiques. Syndrome de restauration immunitaire, lipodystrophie, anomalies métaboliques.

• Posologie : Adulte : 600mg en 1 prise le soir au coucher. Enfants : selon poids.

C. Autres inhibiteurs non-nucléosidiques : Delavirdine, Etravirine, Rilpivirine.

• 2^ème génération, barrière génétique plus élevée. Actifs sur virus résistants aux autres INNTI.

• Pas encore dans schéma RDC.

1.2.3. Inhibiteurs de protéase (IP)

Inhibent la protéase virale (hydrolyse protéines virales longues en courtes) -> virus immatures, incapables d'infecter. Peuvent inhiber/stimuler enzymes métabolisation (CYP). Certains IP (ritonavir, cobicistat) sont des "boosters" (réduisent dégradation autres ARV). Interagissent avec CYP3A4 (nombreuses interactions). Résistances transmises rares. Responsables d'effets indésirables (lipodystrophies, lithiases rénales). En RDC : 2^ème ou 3^ème ligne (lopinavir ou darunavir, toujours avec booster Ritonavir).

Autres effets : Ritonavir+lopinavir efficace sur Giardia. Saquinavir, ritonavir, lopinavir : effet antipaludique.

A. Lopinavir (LPV) + Ritonavir :

• Lopinavir inhibe production protéines/enzymes fonctionnelles -> bloque propagation virus.

• Lopinavir rapidement dégradé par CYP450. Ritonavir (inhibiteur protéase) inhibe monooxygénases CYP450 -> ralentit dégradation lopinavir -> réduit dose nécessaire.

• Utilisée en 2^ème ligne en RDC (avec INTI).

• Pharmacodynamie : Lopinavir = activité antivirale. Ritonavir = booster (augmente biodisponibilité lopinavir). Inhibition protéases VIH-1/VIH-2 -> production particules VIH immatures.

• Pharmacocinétique : Cmax 4h. Biodisponibilité non établie. Repas augmente biodisponibilité. Liaison protéique lopinavir 98-99%. Forte métabolisation hépatique. Élimination urinaire/fécale.

• Contre-indications : Allergie. Insuffisance hépatique sévère. Administration concomitante de Rifampicine, Astémizole, terfénadine, midazolam, triazolam, cisapride, amiodarone, alcaloïdes ergot de seigle. Enfants < 2 ans, femmes enceintes, insuffisance hépatique/rénale, disulfirame/métronidazole (solution buvable).

• Effets indésirables : Digestifs (diarrhée très fréquente, nausées, vomissements, douleurs abdominales). Augmentation lipides sériques, gamma GT, hyperglycémie, hyperamylasémie, ASAT/ALAT. Otite moyenne, bronchite, sinusite, furonculose, infection bactérienne/virale. Hypogonadisme mâle, Cushing, hypothyroïdisme, avitaminose, déshydratation, œdème, augmentation appétit, acidose lactique, obésité, anorexie, diabète, hypocholestérolémie. Insomnie, rêves anormaux, diminution libido.

• Posologie : Adulte/adolescent : Capsules : 2x3 caps/j. Comprimé : 2x2cp/j. Solution buvable : 2x5ml/j. Enfant > 2 ans : Capsules molles : 1-3 capsules 2x/j. Solution buvable : 230/57.5mg/m² avec repas.

B. Darunavir :

• Récemment introduit en RDC. Inhibiteur non peptidique de l'antiprotéase.

• Mécanisme : Fixation par ponts hydrogènes sur site actif protéase VIH. Interaction plus forte que autres antiprotéases -> très faible probabilité résistance par mutation.

• Pris avec Ritonavir ou Cobicistat (booster). Prise pendant repas améliore biodisponibilité.

• Effets indésirables : Troubles digestifs, réactions allergiques (croisée avec ritonavir). Hyperglycémie, déséquilibre diabète, douleurs musculaires.

C. Autres inhibiteurs de protéase : Saquinavir (SQV), Indinavir (IDV), Amprenavir (APV), Atazanavir (ATZ), Nelfinavir (NFV), Fosamprenavir, Tipranavir.

1.2.4. Anti-intégrases

L'intégrase est une enzyme clé (transfert ADN viral dans génome hôte). Pas d'enzyme correspondante chez l'homme -> moins d'effets indésirables, indice thérapeutique élevé. Plus efficaces, moins d'interactions que IP. Remplacent IP en 1^ère ligne. Raltegravir (RAL), Dolutegravir (DTG), Elvitegravir, Bictegravir (BIC).

Attention : Dolutegravir risque malformations sévères tube neural (enfants nés de mères traitées par DTG). Ne pas utiliser 1^er trimestre grossesse et femmes en âge de procréer.

A. Dolutegravir :

• Inhibiteur intégrase VIH-1 et VIH-2. Actif sur virus résistants aux deux autres (avantage). Résistance croisée avec RAL possible.

• Récemment introduit en RDC.

• Effets indésirables : Allergies, atteintes hépatiques. Risque malformations congénitales graves si 1^er trimestre grossesse.

• Posologie : Comprimés 50mg. Adultes : 1 co 2x/jour. Enfants 12-18 ans (>40Kg) : 1 co 1x/jour. Enfants 6-12 ans : 1 mg/Kg. Pas de données < 6 ans.

B. Raltegravir :

• Inhibe activité catalytique intégrase -> empêche intégration matériel génétique VIH.

• PO, rapidement absorbé (Tmax 3h). Très peu traverse BHE.

• Effets indésirables : Céphalées, nausées, douleurs abdominales.

• Posologie : Comprimés 400mg, 1 co 2x/jour. Comprimés à mâcher pour enfants (pas autorisé < 25Kg).

1.2.5. Autres classes d'ARV

A. Inhibiteurs de la fusion : Enfuvirtide (ENF, T-20).

B. Antagonistes CCR5 : Maraviroc (MVC).

C. Inhibiteurs post-fusion : IBALIZUMAB (anticorps monoclonal, empêche pénétration virus). Premier ARV à mécanisme nouveau depuis 10 ans, pas d'administration quotidienne. Approuvé FDA pour HIV multirésistants. 1 prise toutes les 2 semaines.

1.2.6. ARV nouveaux et en développement

• Nouveaux INTI : Elvucitabine, Racivir, Emricitabine.

• Nouveaux antagonistes CCR5 : Vicriviroc, PRO 140.

• Nouvelle classe d'ARV : inhibiteurs de maturation (Bevirimat).

• Inhibiteurs de capside.

7.5. Médicaments de la Maladie à Virus Ebola (MVE)

7.5.1. Rappel sur la MVE

Anciennement "fièvre hémorragique Ebola". Infection grave par filovirus (EBOV). Premières épidémies en RDC (Yambuku). 5 espèces (Zaïre, Bundibugyo, Soudan, Reston, Thaï Forest). Zaïre responsable des grandes épidémies (Afrique de l'Ouest 2014). Létalité 20-90%. Réservoir naturel : chauves-souris frugivores. Transmission homme-homme par contact direct. Virus dans liquide séminal après guérison. Difficile de développer médicaments (épidémies hautement mortelles). Survivants développent immunité à vie (anticorps prometteurs). OMS propose utilisation compassionnelle (MEURI) de médicaments non autorisés (épidémie Nord-Kivu 2018). Essai clinique randomisé (Mab114 et REGN-EB3 plus actifs).

Stratégies thérapeutiques :

• Action directe sur le virus.

• Modulation facteurs hôte.

• Modulation réponse immunitaire hôte.

• Traitement de soutien.

GP : Glycoprotéine essentielle de EBOV, cible de choix.

7.5.2. Médicaments utilisés

7.5.2.1. Médicament à action directe sur le virus :

• Petites molécules : Favipiravir (T-705), BCX4430, GS-5734 (Remdesivir). Pro-drogues transformées en nucléotides triphosphates actifs -> inhibent RNA-dependent RNA polymérase L (réplication virale).

• Thérapie antisens : Oligonucléotides antisens complémentaires de séquence RNA EBOV.

• Anticorps monoclonaux : Choix thérapeutique prépondérant.

7.5.2.2. Traitement de soutien

Prise en charge correcte et précoce améliore survie. Essentiellement symptomatique :

• Correction troubles hydroélectrolytiques (perfusion salines).

• Correction troubles hémodynamiques (hypotension).

• Traitement vomissements et diarrhée.

• Traitement autres infections (bactériennes).

• Oxygénothérapie.

7.5.2.3. Vaccins

rVSV-ZEBOV (Recombinant vesicular stomatitis virus-Zaire Ebola virus) :

• Aussi appelé VSV-EBOV. Autorisation de mise sur le marché Europe (11 nov 2019) sous nom Everbo®.

• Vaccin vivant atténué recombinant. Virus stomatite vésiculaire (VSV) avec gène glycoprotéine (GP) EBOV (Zaïre).

• Stimule réponse immunitaire contre GP EBOV.

• Dosage : 1 ml injectable, dose unique ou par 10. Contient ≥ 72 millions ufp.

• Traces protéine de riz, albumine sérique humaine recombinante.

• Indication : Immunisation active personnes ≥ 18 ans contre MVE (Ebola Zaïre).

• Mode d'administration : IM (deltoïde non dominant ou cuisse). Ne pas IV. Couvrir site injection.

• Attention :

  • Ne pas mélanger avec autres vaccins/médicaments.

  • Protège à partir du 10^ème jour après vaccination et jusqu'au 31^ème jour (durée protection non connue). Maintenir autres mesures de protection.

  • Tolérance/efficacité non évaluées chez immunodéprimés, enfants, femmes enceintes/allaitantes (éviter).

  • Possibilité de tests positifs aux acides nucléiques/antigènes/anticorps GP Ebola après vaccination (utiliser tests ciblant parties non-GP).

• Utilisation du VSV-EBOV : En cas d'épidémie MVE. Vaccination "en anneau" (contacts et contacts de contacts des cas confirmés, agents de santé).

• Contre-indications : Hypersensibilité composants. Antécédent hypersensibilité. Femme enceinte/allaitante. Maladie fébrile aiguë sévère (différer vaccination).

7.5.2.4. Les médicaments

INMAZEB® (REGN-EB3) :

• Mélange de 3 anticorps monoclonaux (atoltivimab, maftivimab, odesivimab-ebgn) dirigés contre GP Ebola-Zaïre.

• Utilisé dans protocole MEURI et essai clinique randomisé. Reconnu plus efficace.

• Autorisation FDA (14 oct 2020) : 1^er médicament approuvé pour MVE (Ebola Zaïre).

• Présentation/dosage : Vials 14.5ml (241.7mg de chaque AcM).

• Administré 50 mg/Kg de chaque composant en perfusion unique (3ml/Kg). Diluer dans solution saline 0.9%, glucosé 5% ou Lactate Ringer.

• Effets indésirables : Réactions anaphylactiques (hypersensibilité pendant perfusion). Pyrexie, tachycardie, frissons, vomissements, diarrhées, hypotension.

ANSUVIMAB -ZYKL (Ebanga®) :

• Appelé Mab-114. Autorisation de mise sur le marché (21 déc 2020).

• Actif uniquement sur souche Zaïre. Anticorps monoclonal dérivé de survivant (Kikwit 1995).

• Fixe GP Ebola-Zaïre -> empêche fixation sur cellules humaines.

• Présentation : Poudre lyophilisée 400 mg.

• Posologie/mode d'administration : Conserver réfrigérateur (2-8°C). Perfusion unique d'1h à 50 mg/Kg.

• Préparation : Sortir flacon (15-27°C, 20 min). Injecter 7.7ml eau stérile. Rouler doucement (10s), repos (10s), répéter jusqu'à dilution complète (max 20 min). Diluer dans NaCl 0.9% ou Lactate Ringer.

• Effets indésirables : Pyrexie, tachycardie, diarrhée, vomissement, hypotension, frissons.

7.6. Médicaments de la variole de singe (MPOX)

7.6.1. Rappel sur la Mpox

Maladie zoonotique virale, symptômes similaires à variole (moins grave). Découverte 1958 (singes). Virus ADN, famille orthopoxvirus. Premier cas humain RDC 1970. Réservoir naturel non identifié. RDC >90% des cas. Deux clades génétiques : Afrique centrale (Bassin du Congo, plus grave/transmissible) et Afrique de l'Ouest. Contamination par contact direct (animaux sauvages, malades). Contagieux 1-2 jours avant éruption jusqu'à disparition lésions. Incubation 7-15 jours (5-21 jours). Symptômes : fièvre, céphalées, courbatures, lésions cutanées/muqueuses (papule -> pustule -> croûtes). Résolution spontanée en quelques semaines pour la plupart. Traitement symptomatique pour immunocompétents.

7.6.2. Cycle réplicatif des pox virus

Orthopoxvirus produisent 2 types de particules virales : MV (mature virions) et EV (extracellular virions, membrane lipidique supplémentaire). Pénétration par pinocytose (MV, EV) ou fusion membrane (EV). Synthèse séquentielle transcripts. Assemblage -> particules virales immatures (IV) -> MV. Certaines IV -> WV (wrapped virions, double membrane) -> EV. MV libérés par lyse cellulaire.

7.6.3. Principes de traitement de la MPOX

Traitement de soutien et symptomatique pour la plupart. Traitement spécifique médicamenteux pour :

1. Patients avec MPOX grave : Maladie hémorragique, nombreuses lésions (confluentes, nécrotiques), adénopathie sévère, atteinte multi-organes/comorbidités (pulmonaire, septicémie, encéphalite, myocardite, infections oculaires).

2. Patients avec lésions à risque de séquelles graves : Pharynx, prépuce, vulve, vagin, urètre, région anorectale. Infections graves (cutanées bactériennes secondaires) nécessitant intervention chirurgicale.

Prise en charge : Isolement, protection peau/muqueuses, réhydratation/soutien nutritionnel, soulagement symptômes, surveillance/traitement complications, traitement spécifique (tecovirimat).

7.6.4. Tecovirimat (TPOXX®)

Bloque interaction protéine VPO37 avec Rab9 GTPase et TIP47 cellulaires -> empêche formation virions enveloppés (WV) -> empêche dissémination virus. Efficace sur variole, Mpox, variole bovine.

• Prise concomitante d'aliment lipidique augmente biodisponibilité. Pic plasmatique 4-6h. Liaison protéines ~80%. Volume de distribution élevé (1300L).

• Posologie : Non approuvé pour enfants < 3Kg. Capsules 200mg. Étude en RDC.

• Selon poids : 3-<6kg : 2x50mg/j. 6-<13kg : 2x100mg/j. 13-<25kg : 2x200mg/j. 25-<40kg : 2x400mg/j. 40-<120kg : 2x600mg/j. >120Kg : 3x600mg/J.

• Prendre avec repas gras.

Prévention de la MPOX :

• Mesures de prévention et contrôle de l'infection (PCI).

• Vaccination (MVA-BN, LC16).

7.6.5. MVA-BN (Jynneos, Imvanune)

Développé pour attaque bioterroriste variole (immunodéprimés). Utilisé pour protéger personnes à risque (épidémie 2021).

• Vaccin vivant produit à partir de souche Vaccine Ankara-Bavarian Nordic modifiée (MVA-BN), virus orthopox atténué non réplicatif. Cultivé dans cellules fibroblastes embryons de poulet (CEF).

• Dosage : 0.5ml contient 0.5x10⁸ à 3.95x10⁸ unités infectieuses MVA-BN.

• Indication : Prévention Mpox et variole (personnes ≥ 18 ans).

• Administration : 0.5ml SC. Deux doses espacées de 28 jours. Peut être ID (0.1ml).

• Prophylaxie post-expositionnelle (PEP) : Vaccination dans les 4 jours suivant l'exposition (jusqu'à 10 jours si asymptomatique).

• Prophylaxie pré-expositionnelle (PrEP) : Agents de santé à risque, personnel laboratoire, équipe d'intervention.

Autres vaccins : LC16, vaccin ARNm (BioNTech).

Depuis juin 2024, ACOREP a autorisé utilisation temporaire MVA-BN et LC16.

8. ANTISEPTIQUES ET DÉSINFECTANTS

Hygiène des mains irremplaçable. Gants, masques, bonnets réduisent risque. Antiseptiques/désinfectants diminuent micro-organismes.

Désinfectants : Structures inertes (matériel médical, surfaces). Antiseptiques : Tissus vivants (peau, muqueuse).

7.1. Différence entre antibiotique, antiseptique et désinfectant

Antiseptiques/désinfectants : faible spécificité (agissent sur bactéries, virus, champignons). Souvent trop toxiques pour usage systémique.

7.2. Choix des antiseptiques/désinfectant

• Prendre en compte effets indésirables (toxicité, effets délétères sur environnement).

• Désinfectants peuvent être contaminés par germes résistants.

• Agissent de façon momentanée, réappliquer régulièrement.

• Antiseptiques "urinaires" (quinolones 1^ère génération) ou "digestifs" (Métronidazole) : usage systémique.

• Pour tout antiseptique : Efficacité (spectre), tolérance (patient), coût, aspects pratiques (odeur, couleur, facilité d'utilisation).

• Produits : alcools, aldéhydes, ammoniums quaternaires, biguanides, halogénés (Chlore, Iode), dérivés Phénoliques, peroxydes d'hydrogène.

7.3. Mécanisme d'action

Spectre large. Agissent selon propriétés chimiques.

7.4. Spectre des désinfectants/antiseptiques

7.5. Quelques antiseptiques

7.5.1. Alcools

Éthanol et isopropanol. Agissent par dénaturation protéines. Alcool dénaturé (avec camphre) pour usage médical.

• Spectre : Bactéricide, tuberculicide, fongicide, virucide. Action rapide mais brève. Faible efficacité sur spores.

• Associés à iode (teinture d'iode, alcool iodée) pour désinfection peau. Risque effets systémiques iode (thyroïde) sur peau étendue ou enfants.

• Effets indésirables : Inflammables (conserver frais, laisser évaporer avant bistouri électrique). Irritants pour cornée (rincer tonomètres).

7.5.2. Aldéhydes : formaldéhyde (formol)

Gaz incolore, suffocant, inflammable. Commercialisé sous forme liquide (formol).

• Actif sur : Bactéries (y compris mycobactéries), virus, champignons.

• Utilisation en médecine :

  • Désinfectant (chambres de tuberculeux, patients maladies contagieuses).

  • Stérilisation matériel médical (endoscopie, respiration artificielle, hémodialyse).

  • Fixateur/conservateur cadavres, échantillons anatomopathologie.

  • Conservateur dans certains vaccins.

  • Traitement verrues.

  • Dentisterie (obturation canaux dents dévitalisées).

  • Thanatopraxie.

• Exposition peut provoquer cancer nasopharynx.

7.5.3. Biguanides : Chlorhexidine, Hexetidine

Chlorhexidine : Peu soluble, utilisée sous forme digluconate. Se fixe sur bactéries -> fuite petites molécules, précipitation protéines cytoplasmiques. Action plus lente mais persistante que alcools. Moins irritante que produits iodés. Faible toxicité si ingestion (faible résorption).

• Utilisation : Désinfection peau. Dentisterie (bain de bouche 0.2%).

• Combinaison alcool + Chlorhexidine digluconate : antiseptique cutané de choix pour chirurgie (sauf oreille, cerveau -> neurotoxicité).

• Hexetidine : Utilisée en RDC comme désinfectant en dentisterie.

• Activité réduite par composés anioniques (savons).

7.5.4. Les antiseptiques halogénés (Iode et Chlore)

L'iode :

• Très bactéricide (1/20 000 en 1 min), tue spores en 15 min. Antiseptique le plus puissant.

• Peu utilisé (hypersensibilité, coloration désagréable).

• Préférer iodophores (complexes libérant iode progressivement) : Polyvinyl Pyrolidone (PVP ou Povidone iodée).

• Iodophores : effets iode, spectre plus large que Chlorhexidine (spores, virus). Diluer selon recommandations. Moins irritants. Temps de séchage sur peau nécessaire.

• Utilisation : Antisepsie plaies/brûlures superficielles, affections peau/muqueuses bactériennes/surinfectées, antisepsie champ opératoire.

• Peuvent être utilisés comme désinfectants (teneur plus élevée en Iode).

Le Chlore :

• Activation en présence de sang, sérum, protéines. Nettoyer surfaces avant application.

• Les plus utilisés : Hypochlorite de sodium (eau de javel) et solution de Dakin.

• Solution de Dakin : Hypochlorite de sodium 0.5% chlore actif + permanganate de K+ (stabilisant UV). pH 5. Ne pas irriter plaies, pas de coloration.

• Appliquée sur plaies peau/muqueuses (petite importance, non surinfectées). S'utilise pur.

• Ne pas mélanger avec autre solution antiseptique/savon. Rincer avant autre traitement. Pas pour usage interne.

7.5.5. Dérivés phénoliques

Phénol lui-même déconseillé (corrosif, toxique, cancérigène). Dérivés phénoliques : désinfectants pour surfaces (hôpitaux, laboratoires).

7.5.6. Ammoniums quaternaires

Chlorure de benzalkonium, chlorure de benzéthonium, chlorure de méthylbenzéthonium, chlorure de cétalkonium, chlorure de cétylpyridinium, cétrimonium, cétrimide, chlorure de dofanium, bromure de tétraéthylammonium.

• Inactivés par savons, détergents organiques, coton.

• Utilisés comme désinfectants (nettoyage/désinfection sols).

CHAPITRE II : MÉDICAMENTS DU SYSTÈME CARDIO-VASCULAIRE

Le système cardiovasculaire (SCV) est crucial pour l'homéostasie. Il est régulé par des mécanismes complexes (débit cardiaque, volume sanguin, calibre vaisseaux, composition sang, pression artérielle).

Les médicaments agissent sur ces régulations. Les mécanismes d'homéostasie peuvent contrer les effets des médicaments (ex: tachycardie réflexe à la nifédipine).

Médicaments agissant sur le SCV :

• Diurétiques (volume sanguin).

• Médicaments actifs sur système rénine-angiotensine-aldostérone (résistances).

• Vasodilatateurs (résistances, contractilité cardiaque).

• Médicaments actifs sur système nerveux autonome (contractilité, rythme, artères).

• Médicaments des hyperlipidémies (composition sang).

• Médicaments agissant sur le rythme cardiaque.

MÉDICAMENTS DE L'HYPERTENSION ARTÉRIELLE

Maladie cardiovasculaire la plus répandue, facteur de risque majeur. Pression artérielle élevée -> lésions vasculaires (reins, cœur, cerveau) -> insuffisance rénale, maladies coronaires, IC, AVC, démence. Traitement vise à baisser tension et réduire risque complications.

Physiopathologie de la pression artérielle : PA = Débit Cardiaque (DC) x Résistance vasculaire périphérique (R).

Régulation à 4 niveaux :

• Artérioles (réseau résistif).

• Veines (réseau capacitif).

• Cœur (DC = volume d'éjection systolique x fréquence cardiaque).

• Rein (régulation volémie).

Commandes de la régulation :

• Système nerveux autonome (barorécepteurs).

• Mécanismes humoraux (système rénine-angiotensine-aldostérone).

• Production locale de substances vasoactives (endothélium vasculaire).

Médicaments antihypertenseurs agissent sur ces commandes.

NB : Traitement HTA = d'abord mesures hygiéno-diététiques (baisse poids, sport, réduction Na+). Pharmacologie = soutien, si mesures seules insuffisantes.

1. LES DIURÉTIQUES

1.1. Introduction

Modulent réabsorption tubulaire sodium et eau -> augmentent diurèse. Filtration glomérulaire -> 20% plasma filtré.

• Tube contourné proximal (TCP) : 65% sodium réabsorbé isoosmotiquement.

• Anse de Henlé : branche descendante perméable à eau (concentration urinaire), branche ascendante épaisse imperméable à eau (25% sodium réabsorbé via co-transport Na+, K+, Cl-).

• Tube distal et portion initiale tube collecteur : 6-8% sodium réabsorbé (échange H+/K+), dépend de concentration sodium et aldostérone.

• Hormone antidiurétique (ADH) : augmente perméabilité à eau dans reste tube distal -> réabsorption eau, diminue diurèse.

Bilan : >99% sodium filtré réabsorbé, <1% excrété. Diurétiques augmentent excrétion sodium -> élévation volume urinaire.

• "Diurétique" : augmente volume urines.

• "Aquarétiques" : augmentent excrétion eau sans solutés (ex: mannitol).

• "Natriurétiques" : augmentent excrétion Na+ (aussi diurétiques).

Diurétiques diminuent volémie et natrémie -> intérêt HTA et IC. Trois groupes principaux selon sites d'action :

• Diurétiques de l'anse : Inhibent réabsorption sodium anse de Henlé (co-transport Na+, K+, Cl-). Natriurèse très importante (furosémide, bumétanide).

• Diurétiques thiazidiques et apparentés : Inhibent réabsorption sodium tube contourné distal (hydrochlorothiazide).

• Diurétiques distaux : Agissent tube collecteur/distal. Anti-aldostérones (effet dépend concentration aldostérone).

1.2. Mécanisme d'action

Effets du sodium : Augmente PA par :

• Augmentation volémie.

• Augmentation résistance vasculaire périphérique (surcharge calcique intracellulaire -> augmentation tonus artérioles, réactivité vasoconstricteurs).

Effets des diurétiques : Éliminent Na+, baissent volémie.

• Phase initiale (jours-semaines) : Baisse volémie -> diminution DC -> baisse PA, avec augmentation réflexe résistances périphériques possible.

• Phase tardive (1-2 mois) : Volémie normale, mais résistances périphériques diminuent -> maintien effet hypotenseur.

Mécanismes : réduction surcharge sodée intracellulaire, moindre entrée calcium, amélioration fonction vasculaire.

Diurétiques baissent PA de 10-15 mmHg (plus efficaces HTA modérée). Pour HTA plus élevée, associés à autres antihypertenseurs (contrôler mécanismes compensatoires).

Insuffisance cardiaque : Réduisent précharge (diminution volémie).

1.3. Inhibiteurs de l'anhydrase carbonique

Anhydrase carbonique : métalloprotéine à zinc, active hydratation CO₂ en acide carbonique. 7 isoenzymes. Plus actifs tube contourné proximal. Inhibition à 99% nécessaire pour effet diurétique.

Inhibition -> élimination urinaire bicarbonate et potassium (urines très alcalines). Élimination urinaire chlorure diminue, sodium modérément. Alcalinisation urines -> acidification plasma (perte bicarbonate).

Acetazolamide : Premier inhibiteur. Pas utilisé comme diurétique mais pour :

• Glaucome chronique (diminue sécrétion humeur aqueuse).

• Mal des montagnes (diminue LCR, améliore ventilation pulmonaire).

• Épilepsies rebelles (conservation ions Cl-).

• Hypercapnies (favorise acidification plasma).

Pharmacocinétique : Bonne absorption orale, élimination urinaire.

Effets indésirables : Céphalées, vertiges, fatigue, paresthésies, somnolence. Rares : leucopénie, agranulocytose, thrombopénie, hypokaliémie.

Autres IAC : Méthazolamide (glaucome), Dorzolamide (collyre), Brinzolamide (collyre).

1.4. Diurétiques de l'anse de Henlé

Dérivés sulfamidés. Inhibent transporteur NKCC2 (co-transport Na+-K+-2Cl-) dans portion épaisse branche ascendante anse de Henlé. Furosémide, bumétanide, acide ethacrinique.

1.4.1. Pharmacocinétique

Rapidement résorbés PO. Atteignent lumière tubulaire par filtration glomérulaire ou sécrétion tubulaire. AINS réduisent sécrétion tubulaire -> réduisent effet diurétique.

1.4.2. Pharmacodynamie

Branche ascendante anse de Henlé :

• Inhibition co-transport Na-K-2Cl. Effet natriurétique très important, courte durée (2-3h furosémide).

• Diminution potentiel positif lumière tubulaire -> augmentation excrétion ions divalents (Mg++, Ca++). Usage prolongé -> hypomagnésémie. Hypocalcémie ne survient pas (augmentation réabsorption intestinale/rénale Ca++).

• Utilisation dans traitement aigu hypercalcémies.

• Induisent expression COX2 -> synthèse prostaglandines (PGF2 réduit réabsorption Na+). Antagonisme AINS sur effet diurétique.

• Augmentation flux sanguin rénal, redistribution débit sanguin cortex rénal. Implique système rénine angiotensine et bradykinines vasodilatatrices.

• Furosémide augmente capacitance veineuse (via prostaglandines) -> réduction pré-charge, bon effet œdème pulmonaire.

1.4.3. Effets indésirables

• Hypovolémie, déshydratation extracellulaire, insuffisance rénale pré-rénale.

• Hyponatrémie.

• Hypokaliémie (alcalose métabolique).

• Hypomagnésémie.

• Ototoxicité (plus fréquente insuffisants rénaux, avec autres ototoxiques). Proportionnelle à dose, souvent réversible.

• Réactions d'hypersensibilité (néphropathie interstitielle aiguë allergique). Furosémide/bumétanide dérivés sulfamidés -> risque allergique.

1.4.4. Indications

• Situations de surcharge hydrique (IC, cirrhose, syndrome néphrotique).

• Hypercalcémie (avec perfusion sérum physiologique).

• Diurèse forcée (intoxication produits éliminés par rein).

• Hyperkaliémie (avec eau et sodium).

• Intoxication anionique (Brome, Fluor, Iode).

• HTA : pas recommandés comme traitement de fond. Utilisés si HTA compliquée d'œdème aigu du poumon.

1.4.5. Interaction et association

• Effet diurétique réduit par AINS.

• Inhibent excrétion lithium.

• Ototoxicité avec fortes doses + autres ototoxiques (aminosides).

1.4.6. Posologies

Furosémide : Adulte : 20-40 mg/j (œdèmes importants : 80-160 mg/j en 1-2 prises). Enfant : 1-2 mg/kg/j en 1-2 prises.

1.5. Diurétiques thiazidiques

Inhibent transport NaCl au niveau tube contourné distal. Hydrochlorothiazide, Bendrofluméthiazide, Hydrofluméthiazide. Analogues : chlortalidone, indapamide. Tous ont groupement sulfamidé non substitué.

1.5.1. Pharmacocinétique

Bonne résorption PO. Sécrétés par système sécrétoire acides organiques -> compétition avec sécrétion acide urique.

1.5.2. Pharmacodynamie

Tube contourné distal :

• Inhibition réabsorption NaCl (8% du NaCl réabsorbé). Réabsorption assurée par Na+Cl- Cotransporter (NCC).

• Segment imperméable à eau -> dilution urines.

• Pas de rétrodiffusion K+ -> pas de potentiel positif -> pas d'effet sur calcémie/magnésémie.

• Inhibition réabsorption NaCl -> stimulation réabsorption calcium par cellules épithéliales TCD (régulée par parathormone).

Bilan : Diurèse chlorosodée avec diminution excrétion calcium.

1.5.3. Effets indésirables et précautions d'emploi

• Troubles hydroélectrolytiques : Hypovolémie, insuffisance rénale fonctionnelle, hyponatrémie, hypokaliémie.

• Diminution tolérance au glucose.

• Hyperuricémie (crise de goutte possible).

• Réactions cutanées allergiques (allergie croisée avec autres sulfamidés).

• Dysfonction érectile.

• Augmentation LDL cholestérol et triglycérides.

• Contre-indiqués chez femme enceinte (hypovolémie).

• Risque déshydratation extracellulaire chez âgés, réduction apports hydriques, diarrhée.

• Perdent efficacité si clairance créatinine < 30-40 ml/min (sauf indapamide).

Contre-indications : Hypersensibilité. Anurie. Encéphalopathie hépatique.

1.5.4. Indications

• Hypertension artérielle : Seuls ou associés. Combinaisons fixes existent.

• Œdème d'origine cardiaque, hépatique, rénal.

• Hypercalciurie, diabète insipide néphrogénique.

1.6. Diurétiques distaux

Tube distal : cellules principales (canaux sodiques épithéliaux ENaC, canaux potassiques, Na+/K+ ATPase basolatérale) et cellules intercalaires.

Action aldostérone : Stimule canaux sodiques ENaC et Na+/K+ ATPase -> réabsorption Na+. Déficit charge positive lumière tubulaire -> ouverture canaux K+ (excrétion K+), réabsorption Cl-.

Effet diurétique par :

• Blocage récepteur aldostérone : anti-aldostérones (spironolactone).

• Blocage canaux sodiques ENaC : amiloride, triamtérène.

Les deux -> inhibition sécrétion K+ -> diurétiques épargneurs de K+.

• Anti-aldostérones : Spironolactone, Eplerenone.

• Inhibiteurs canaux Na+ (ENaC) : Amiloride, triamtérène.

1.6.1. Pharmacocinétique et Pharmacodynamie

Les antialdostérones :

• Spironolactone : Analogue stéroïdien aldostérone. Inhibition compétitive récepteur aldostérone. Effet diurétique lent (plusieurs jours). Action sur récepteurs androgènes/progestérone -> effets indésirables endocriniens.

• Eplerenone : Sélectivité plus marquée pour récepteurs aldostérone -> moins d'effets endocriniens. Contrecarre effets inflammatoires/fibrotiques aldostérone, améliore perfusion myocardique post-IDM.

Les non antialdostérone :

• Amiloride et Triamtérène : Interfèrent avec transport Na+ via ENaC. Réduction réabsorption eau. Inhibition sécrétion Na+ -> rétention K+.

• Effet natriurétique plus faible. Dépend du niveau de sécrétion d'aldostérone.

1.6.2. Effets indésirables

• Hyperkaliémie : Fatale si avec autres hyperkaliémiants (pentamidine, cotrimoxazole, IEC, supplémentation K+) ou chez insuffisants rénaux.

• Association avec thiazidiques : effets sur kaliémie se neutralisent.

• Spironolactone : Troubles endocriniens (gynécomastie, impuissance).

• Rares cas d'insuffisance rénale aiguë (triamtérène - indométacine).

• Effets rares : troubles digestifs, réactions cutanées, photosensibilisation (triamtérène).

1.6.3. Indications

• Hyperaldostéronisme (primaire ou secondaire à hypovolémie chronique).

• Insuffisance cardiaque, cirrhose hépatique, syndrome néphrotique.

• Hypertension artérielle, insuffisance cardiaque.

• Cirrhose : Aldactone® traitement de choix ascites/œdème cirrhotique.

• Utilisés rarement seuls, surtout avec diurétiques thiazidiques.

1.7. Aquarétiques (diurétiques osmotiques)

Substances hydrosolubles à effets osmotiques, peu/pas métabolisées, éliminées dans urines -> augmentent diurèse. Tube proximal et branche descendante anse de Henlé perméables à eau. Substance osmotiquement active filtrée et non réabsorbée -> augmente élimination eau.

1.7.1. Mannitol

Administration IV en perfusion. Diurèse instantanée, abondante, dure tout le temps de la perfusion.

• Indication :

  • Réduction pression intracrânienne (œdème cérébral) et intraoculaire (glaucome).

  • Prévention insuffisance rénale aiguë (chirurgie cardiovasculaire, accidents transfusionnels).

  • Maintien diurèse forcée (baisse DFG brutale : hémorragie, choc).

• Effets indésirables : Expansion liquide plasmatique (surcharge cardiaque, aggravation œdèmes périphériques, OAP). Élévation kaliémie. Risque déshydratation secondaire.

1.7.2. Antagonistes de l'ADH

Indiqués dans hypersécrétion ADH (IC congestive, SIADH). ADH a récepteurs V1a, V1b, V2. V2 spécifiquement rénaux. Antagonistes = Vaptans. Conivaptan (IV) agit sur V2 (secondairement V1a). Tolvaptan, Lixivaptan, Satavaptan (PO) : antagonistes spécifiques V2.

1.8. Comparaison des propriétés des différentes classes de diurétiques

• Diurétiques de l'anse : plus grande élimination sodée.

• Diurétiques de l'anse et thiazides : augmentent élimination potassium.

• Diurétiques distaux : bloquent échange -> diminuent élimination potassique -> risque hyperkaliémie.

• Excrétions calcium : augmentées par diurétiques de l'anse, diminuées par thiazidiques.

• Associations :

  • Thiazidiques + diurétiques distaux.

  • Diurétiques de l'anse + diurétiques anti-aldostérone (IC).

  • Diurétiques thiazidiques + diurétiques de l'anse (cas graves IC).

2. LES MÉDICAMENTS AGISSANT SUR LE SYSTÈME RÉNINE ANGIOTENSINE ALDOSTÉRONE

Rôle important régulation PA. Utilisés HTA et IC. Pour 20% des patients HTA essentielle (Noirs), activité rénine plasmatique basse -> réduit efficacité monothérapie.

Système rénine-angiotensine-aldostérone :

• Rénine synthétisée/stockée appareil juxtaglomérulaire. Libération stimulée par : baisse pression artère rénale, système nerveux sympathique, baisse concentration Na+ tube contourné distal.

• Rénine transforme angiotensinogène en angiotensine I.

• Angiotensine I transformée en angiotensine II par enzyme de conversion (ECA).

• Angiotensine II transformée en angiotensine III par aminopeptidase A.

Effets angiotensine II : Vasoconstricteur très puissant, rétention sodée. Angiotensines II et III stimulent production aldostérone (rétention hydrosodée). Angiotensine II : hypertrophie vasculaire/cardiaque, augmentation synthèse/dépôt collagène.

Médicaments agissant sur SRAA : Antirénines, inhibiteurs ECA, antagonistes récepteurs angiotensine II, antagonistes récepteur aldostérone.

2.1. Les médicaments antirénine

Inhibent activité rénine (point de départ, réactif limitant cascade RAA). Produits 1^ère/2^ème génération échec. 3^ème génération : Aliskiren.

2.1.1. Aliskiren

Analogue structurel angiotensinogène. Inhibiteur compétitif rénine.

Réduction significative formation angiotensine II ->

• Vasodilatation artérielle et veineuse -> réduction précharge et postcharge.

• Effet natriurétique et diurétique (blocage effets angiotensine II, blocage stimulation aldostérone).

• Dépression activité orthosympathique.

• Blocage remodelage ventriculaire et vasculaire.

Pharmacocinétique : Très faible biodisponibilité (~3%), compensée par : grande puissance (<1 nmol/L inhibe 50% activité rénine), très faible métabolisation, demi-vie longue (~40h).

Indication : HTA.

2.2. Inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC)

Inhibiteurs compétitifs ECA (dégrade angiotensine I en angiotensine II, bradykinine en peptides inactifs). Captopril, Enalapril, Périndopril, Quinapril, Lisinopril.

2.2.1. Pharmacocinétique

Bien résorbés PO. Soit actifs directement (captopril), soit transformés en métabolites actifs (enalapril -> enalaprilate). Élimination rénale. Réduire posologies en IR. Demi-vie/durée d'action variable (captopril < 3h, lisinopril > 24h). 1-2 prises/jour.

2.2.2. Pharmacodynamie

Inhibent synthèse angiotensine II et dégradation bradykinine.

Angiotensine II : Suppriment actions :

• Vasoconstriction.

• Stimulation libération aldostérone (rétention hydrosodée).

• Augmentation libération noradrénaline.

• Stimulation croissance cellulaire, production collagène.

• Effet trophique (hypertrophie ventriculaire, athéromatose).

• Rein : Vasoconstriction artériole efférente.

Bradykinine : Empêchent dégradation -> favorisent effets :

• Vasodilatation locale (stimulation production NO, prostaglandines).

Bilan :

• Baisse PA (réduction résistances artérielles/artériolaires). Chute PA proportionnelle à stimulation SRAA. Pas de tachycardie réflexe (suppression effet pré-synaptique angiotensine II).

• S'opposent hypertrophie cardiaque/artérielle.

• Suppriment effet vasoconstricteur angiotensine II sur artériole efférente glomérule (protège fonction rénale, réduit protéinurie diabétiques).

• Potentialisent effets vasodilatateurs bradykinine, restaurent fonction endothéliale.

2.2.3. Effets indésirables

• Insuffisance rénale (sténose rénale bilatérale ou sur rein unique).

• Hypotension artérielle (surtout 1^ère administration).

• Toux (inhibition dégradation bradykinine). Sèche, 1 semaine-6 mois après début, plus femmes. Impose arrêt. Croisée avec IEC.

• Fœtotoxicité (2^ème/3^ème trimestre) : oligohydramnios, hypoplasie pulmonaire, anurie néonatale, mort néonatale.

• Éruption cutanée (rare).

• Angio-œdème (rare <1%, grave) : gonflement tissus sous-cutanés face/cou.

• Hyperkaliémie (IR, association avec diurétique anti-aldostérone).

• Autres : toxicité hématologique (captopril), dysgueusie.

2.2.4. Interactions et associations

• IEC + diurétiques (thiazidiques) : Effet synergique HTA et IC. Vainc limitation des diurétiques. Combinaisons fixes (co-rénitec, Tritazide).

• IEC + Bêtabloquants : Bêtabloquants diminuent sécrétion rénine -> synergie.

• Associations potentiellement délétères :

  • IEC + diurétiques distaux : risque hyperkaliémie (surtout IR).

  • IEC et AINS (y compris aspirine >160mg/j) : AINS contrecarrent effets vasodilatateurs IEC.

2.2.5. Indications

• HTA.

• Dysfonction ventriculaire gauche systolique.

• Infarctus du myocarde (prévention remodelage ventriculaire).

• Diabète (ralentissent progression néphropathie diabétique).

• Syndrome néphrotique et protéinurie.

2.3. Antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARA II ou Sartans)

NB : Provisoirement interdits en RDC (impuretés cancérigènes).

Losartan, Valsartan, Candesartan.

2.3.1. Pharmacocinétique

Biodisponibilité orale suffisante.

2.3.2. Pharmacodynamie

Angiotensine II stimule récepteurs AT1 (forte affinité) et AT2 (faible affinité). Majorité effets angiotensine II via AT1.

ARA II : antagonistes compétitifs ou non compétitifs des récepteurs AT1. Effets pharmacologiques = IEC moins inhibition catabolisme bradykinine -> moins de toux/angio-œdème.

2.3.3. Indications

HTA (alternative si intolérance/allergie aux IEC).

2.3.4. Effets indésirables

• Hypotension artérielle (si SRAA stimulé : régime sans sel, déshydratation, diurétiques).

• Toux (moins fréquente qu'avec IEC).

2.3.5. Interaction et association

Risque hyperkaliémie avec diurétiques distaux.

3. VASODILATATEURS

3.1. Les antagonistes calciques

Largement utilisés HTA et insuffisance coronaire. Bloquent canaux calciques voltage dépendants de type L.

Trois groupes :

• Dihydropyridines : nifédipine, nicardipine, amlodipine.

• Phényl-alkylamines : vérapamil.

• Benzothiazépines : diltiazem.

3.1.1. Pharmacocinétique

Tous résorbés PO (biodisponibilité suffisante). Demi-vie variable. Amlodipine : longue demi-vie (35h), longue durée d'action (1x/jour). Nifédipine : courte demi-vie (formes LP). Métabolisés par foie (vérapamil : effet 1^er passage important).

3.1.2. Pharmacodynamie

Bloquent canaux calciques voltage-dépendants ->

• Fibres cardiaques : Réduction entrée calcium -> réduit contractilité, ralentit conduction auriculo-ventriculaire.

• Nœud sinusal : Effets inotrope, dromotrope, chronotrope négatifs.

• Vaisseaux : Relaxation fibres lisses vasculaires -> baisse résistances artérielles -> baisse PA (mais stimulation sympathique réflexe, SRAA).

• Autres fibres : Relaxation bronchique, gastro-intestinale, utérine (tocolytique).

Deux profils :

• Dihydropyridines : action à prédominance vasculaire.

• Vérapamil : action cardiaque préférentielle.

• Diltiazem : intermédiaire.

Antihypertenseurs et anti-ischémiques cardiaques (vérapamil, diltiazem) : coronarodilatation + réduction besoins O2 myocarde. Avantage annulé si stimulation sympathique réflexe (dihydropyridines).

Vérapamil (et autres) bloque glycoprotéine P 170 (efflux médicaments) -> peut inhiber résistances plasmodium à antipaludiques.

3.1.3. Effets indésirables

• Hypotension.

• Céphalées.

• Dihydropyridines (action courte/brutale, ex: nifédipine) : stimulation sympathique -> tachycardie réflexe -> aggrave angor (déconseillé nifédipine rapide, surtout sublinguale).

• Œdème des chevilles (10-20% patients, quelques semaines).

• Bradycardie sinusale, bloc sino-auriculaire/auriculo-ventriculaire (vérapamil, diltiazem).

• Décompensation cardiaque (IC) par effet inotrope négatif (surtout avec bêtabloquants).

• Constipation (effet relaxant intestinal).

3.1.4. Indications

• HTA, insuffisance coronarienne.

• Anti-ischémiques (IDM sans onde Q pour diltiazem).

• Traitement chronique insuffisance coronaire (spasmes coronaires).

3.1.5. Interaction et association

Stimulation sympathique et SRAA par antagonistes calciques justifie association avec bêtabloquants ou IEC (traitement long HTA).

3.2. Dérivés nitrés

Utilisés pour propriétés vasodilatatrices (crises angineuses, IC). Trinitrine, dinitrate d'isosorbide, mononitrate d'isosorbide.

3.2.1. Pharmacocinétique

Effet de premier passage hépatique très important -> faible biodisponibilité PO (<10%). Voie sublinguale préférée. Demi-vie très courte (~15 min), suffisante pour crise d'angor. Préparations orales (quantité importante), IV, percutanée. Métabolites actifs (mononitrate d'isosorbide-dinitrate). Excrétion rénale (métabolites).

3.2.2. Pharmacodynamie

Cellules musculaires lisses : dérivés nitrés dénitratés -> oxyde nitrique (NO) -> fixe groupements sulfhydryle -> nitroso-thiols -> activent guanylate cyclase -> GMPc -> relaxation fibre lisse (expulsion calcium, déphosphorylation chaînes légères myosine).

• Action vasorelaxante artérielle, artériolaire, veineuse.

• Diminution retour veineux, baisse PA.

• Redistribution circulation coronaire vers régions sous-endocardiques.

• Réduction consommation cardiaque O2.

Effet bénéfique ischémie myocardique aiguë/chronique. Peuvent déclencher tachycardie réflexe. Phénomènes de tolérance en usage chronique. Pas d'effet sur muscles striés. Action sur autres fibres lisses sans conséquence clinique (brièveté action).

3.2.3. Effets indésirables

• Hypotension.

• Céphalées (vasodilatation).

• Tachycardie excessive (stimulation baroréflexe).

3.2.4. Indications

• Traitement crise angineuse (curatif ou préventif) : sublinguale ou spray trinitrine.

• Traitement IC aiguë.

• Cathétérisme cardiaque (dilater artères coronaires, lever spasme).

• Traitement chronique insuffisance coronaire (efficacité limitée, avec bêtabloquants).

3.3. Hydralazine

Vasodilatateur artériolaire. Dérivé hydrazine. Utile en combinaison (avec nitrates) chez hypertendus avec IC, surtout Noirs.

Dosage : 40-200 mg/jour en 2-3 prises.

Effets indésirables : Céphalées, palpitations, troubles digestifs. Surdosage : syndrome lupique (réversible à l'arrêt).

3.4. Minoxidil

Vasodilatateur artériolaire. Utilisé si mauvaise réponse à hydralazine.

3.5. Dérivés nitrés

(Répétition de la section 3.2, mais avec quelques détails supplémentaires)

Utilisés pour propriétés vasodilatatrices (crises angineuses, IC). Trinitrine, dinitrate d'isosorbide, mononitrate d'isosorbide.

3.5.1. Pharmacocinétique

Effet de premier passage hépatique très important -> faible biodisponibilité PO (<10%). Voie sublinguale préférée. Demi-vie très courte (~15 min), suffisante pour crise d'angor. Préparations orales (quantité importante), IV, percutanée. Métabolites actifs (mononitrate d'isosorbide-dinitrate). Excrétion rénale (métabolites).

3.5.2. Pharmacodynamie

Cellules musculaires lisses : dérivés nitrés dénitratés -> oxyde nitrique (NO) -> fixe groupements sulfhydryle -> nitroso-thiols -> activent guanylate cyclase -> GMPc -> relaxation fibre lisse (expulsion calcium, déphosphorylation chaînes légères myosine).

• Action vasorelaxante artérielle, artériolaire, veineuse.

• Diminution retour veineux, baisse PA.

• Redistribution circulation coronaire vers régions sous-endocardiques.

• Réduction consommation cardiaque O2.

Effet bénéfique ischémie myocardique aiguë/chronique. Peuvent déclencher tachycardie réflexe. Phénomènes de tolérance en usage chronique. Pas d'effet sur muscles striés. Action sur autres fibres lisses sans conséquence clinique (brièveté action).

3.5.3. Effets indésirables

• Hypotension.

• Céphalées (vasodilatation).

• Tachycardie excessive (stimulation baroréflexe).

3.5.4. Indications

• Traitement crise angineuse (curatif ou préventif) : sublinguale ou spray trinitrine.

• Traitement IC aiguë.

• Cathétérisme cardiaque (dilater artères coronaires, lever spasme).

• Traitement chronique insuffisance coronaire (efficacité limitée, avec bêtabloquants).

MÉDICAMENTS DE L'INSUFFISANCE CARDIAQUE

1.1. Rappel physiopathologique

IC : incapacité cœur à assurer débit sanguin suffisant. Pathologie complexe : mécanismes d'adaptation neuro-hormonaux (SRAA, système sympathique) compensent déficit, mais néfastes à long terme. Traitement : lutte contre activation de ces systèmes, mesures hygiéno-diététiques, traitement cardiopathie.

Classification IC selon fraction d'éjection ventriculaire gauche :

• Préservée : ≥ 50%.

• Modérément réduite : 41-49%.

• Altérée : ≤ 40%.

1.2. Médicaments utilisés

Diurétiques de l'anse : Tous types d'IC. Luttent contre rétention hydrosodée. Posologies adaptées à l'ampleur de la rétention.

Médicaments de l'insuffisance cardiaque avec fraction d'éjection réduite :

1.2.1. Inhibiteurs de l'enzyme de conversion :

Voir médicaments de l'HTA.

1.2.2. Inhibiteurs de la néprilysine : Sacubitril

Néprilysine : endopeptidase neutre, hydrolyse/inactive peptides natriurétiques (ANP, BNP). Peptides natriurétiques : activent récepteurs guanylate-cyclase -> GMPc ->

• Vasodilatation.

• Natriurèse et diurèse.

• Augmentation filtration glomérulaire, débit sanguin rénal.

• Inhibition libération rénine et aldostérone.

• Diminution activité sympathique.

• Effets anti-hypertrophique et anti-fibrotique.

Néprilysine inhibe ces effets. Sacubitril inhibe néprilysine -> expression effets physiologiques. Association sacubitril/valsartan : réduit décès CV, hospitalisations IC (fraction d'éjection basse).

Indication : Traitement IC chronique symptomatique à fraction d'éjection réduite. Souvent associé à valsartan.

Posologie : Initiation : 1 comprimé 49mg/51mg 2x/jour. Doubler toutes les 2-4 semaines jusqu'à 97mg/103mg 2x/jour.

Précautions : Ne pas administrer si kaliémie > 5.4 mmol/l. PAS < 100 mmHg. Peut entraîner angio-œdème (arrêt définitif).

HYPOLIPÉMIANTS

1. Introduction

Lipides indispensables, mais excès dans plasma -> troubles (athérosclérose). Lésions athéromateuses réduisent élasticité/diamètre artère -> maladies ischémiques (AVC, angor -> IDM). Thrombi -> embolies. Efficacité des interventions thérapeutiques évaluée sur bénéfices cliniquement pertinents (réduction fréquence/gravité accidents CV, diminution mortalité).

2. Les lipides

Matière grasse des êtres vivants. Rôles : membranes cellulaires, messager inter/intra-cellulaire (hormones), substrat métabolique.

Lipides du sérum : Triglycérides, cholestérol, apoprotéines. Se combinent en complexes macromoléculaires (lipoprotéines).

• Chylomicrons : triglycérides, peu apoprotéines. Demi-vie courte (6 min). Transportent triglycérides alimentaires.

• VLDL : 90% lipides (triglycérides). Demi-vie ~6h. Transportent triglycérides du foie vers tissus.

• LDL : 75% lipides (cholestérol). Demi-vie ~4j. Alimentent tissus en lipides. Élévation -> surcharges lipidiques. LDL oxydées dangereuses (point de départ plaques athérome). Lp(a) rôle athérogenèse.

• HDL : ~50% lipides. Demi-vie ~6j. Ramènent lipides des tissus vers foie (rôle protecteur).

Le cholestérol :

• Origines : 2/3 synthèse hépatique (acétyl coenzyme A). 1/3 alimentation.

• Rôle : Structure membranes cellulaires. Base synthèse stéroïdes (glucocorticoïdes, hormones sexuelles, vitamine D).

• Élimination : Dans la bile, cycle entéro-hépatique.

Les Triglycérides :

• Origines : Alimentaire. Synthétisés à partir sucres/alcool (acétylCoA).

• Rôle : Source d'énergie.

• Élimination : Dégradés pour énergie, excrétion biliaire.

Métabolisme des lipides : Lipides alimentaires émulsionnés par sels biliaires, hydrolysés par enzymes. Dans entérocyte : acides gras estérifiés en triglycérides + cholestérol estérifié -> chylomicrons. Chylomicrons excrétés dans lymphe. Vaisseaux : lipoprotéine lipase détache acides gras chylomicrons. Foie capte cholestérol. Foie synthétise cholestérol, capte LDL, catabolise cholestérol en acides biliaires, libère VLDL. VLDL -> IDL -> LDL. Tissus fixent LDL, excrètent HDL. HDL ramènent lipides vers foie.

Lipides et athéromes : Athérosclérose = maladie inflammatoire progressive paroi artérielle (dépôts athérome riches en lipides). Débute 20-30 ans, manifestations cliniques ~50 ans. Territoires atteints : aorte, coronaires, artères rénales, cérébrales. Lésions athéromateuses réduisent élasticité/diamètre artère -> ischémiques (angor, artérite, AVC). Point de départ thromboses. Corrélation entre élévation lipides sanguins (cholestérol) et accidents CV. Excès LDL, triglycérides, insuffisance HDL. Oxystérols en cause. Réactions inflammatoires (leucocytes, cytokines, radicaux libres, molécules adhésives, homocystéine). Facteurs de risque : HTA, tabagisme, diabète. Évaluer efficacité sur bénéfices cliniquement pertinents (réduction accidents CV, mortalité).

Classification :

Traitement des troubles lipidiques : mesures hygiéno-diététiques :

• Régime alimentaire : Diminuer Acides Gras Saturés, augmenter Acides Gras Mono/Poly Insaturés (oméga3), augmenter fibres/micronutriments, limiter cholestérol alimentaire/stérols végétaux, limiter alcool, réduire sels (si HTA).

• Contrôle poids : IMC <25, 10% en 6 mois.

• Activité physique : Régulière, 30 min marche/j.

Traitement médicamenteux :

• Prévention primaire : si objectifs non atteints après 3 mois régime.

• Prévention secondaire : d'emblée avec régime.

1. Réduction de l'absorption des lipides

a. Orlistat (XÉNICAL®)

Tétrahydrolipstatine. Inhibiteur des lipases (nécessaires à absorption graisses). Dérivé hydrogéné de lipstatine (Streptomyces toxytricini). Agit localement lumière intestinale : inhibe lipases. Lipides non absorbés éliminés dans selles.

Résultat : diminution triglycérides, perte de poids.

Indiqué : Traitement obésité.

EIM : Troubles digestifs, selles huileuses, suintement anal.

b. Stérols végétaux

Stérols et stanols d'origine végétale (sitostérol, sitostanol). Réduisent absorption intestinale cholestérol, abaissent LDL-cholestérol plasmatique. Effet plus important si apport alimentaire cholestérol élevé. Sitostanol (huile de soja) le plus efficace. Pas d'études démontrant efficacité sur symptomatologie clinique/mortalité. Préparations alimentaires enrichies en stérols végétaux.

c. Ezetimibe (EZETROL®)

Médicament de synthèse. Inhibe sélectivement absorption intestinale cholestérol et phytostérols. Lie et inhibe protéine NPC1L1 (transport actif cholestérol). Abaisserait 18% LDL cholestérol plasmatique. Effet additif avec statine (simvastatine). Bénéfice sur événements CV non démontré.

Utilisé : Hypercholestérolémie (avec simvastatine ou seul si intolérance statines).

2. Séquestration des sels biliaires (résines)

a. Cholestyramine (Questran®)

Pharmacocinétique : Fixe acides biliaires dans lumière intestinale, empêche réabsorption. Prendre 2-3x/jour avec repas.

Pharmacodynamie : Acides biliaires réabsorbés à 95%. Excrétion augmentée x10 avec cholestyramine. Catabolisme cholestérol augmenté, résorption digestive diminuée -> diminution cholestérol intra-hépatocytaire -> augmentation récepteurs LDL hépatocyte -> augmentation captation LDL -> diminution concentrations plasmatiques LDL.

• Diminution LDL s'accompagne d'élévation transitoire triglycérides (pas utiliser si hypertriglycéridémie).

• Effet en ~10 jours, chute cholestérol ~20%.

• Inactif chez hypercholestérolémie familiale homozygote (pas de récepteurs LDL).

Effets indésirables : Constipation, ballonnement. Hyperchlorémie (libération ions chlorure).

Indications : Hypercholestérolémie. Prurit (accumulation acides biliaires). Association cholestyramine + inhibiteur HMG-CoA réductase très efficace pour cholestérol élevé.

Interaction et association : Fixe et empêche absorption intestinale médicaments acides (diurétiques, AVK, AINS, Vitamines A, D, E, K). Ne pas prendre en même temps (2-4h après).

3. Inhibiteurs de l'HMG Co A réductase (statines)

Les plus utilisés. HMG-CoA réductase : transforme HMG-CoA en mévalonate (étape limitante synthèse cholestérol). Statines découvertes Japon ~1975 (Penicillium). Inhibent HMG-CoA réductase -> diminution synthèse endogène cholestérol. Synthèse HMG-CoA réductase plus importante la nuit (prendre le soir).

Simvastatine (Zocor®), Pravastatine (Elisor®, Vasten®), Fluvastatine (Lescol®), Atorvastatine (Tahor®). Cérivastatine (Staltor®) retirée (rhabdomyolyse).

Pharmacocinétique : Lovastatine, simvastatine : métabolites actifs. Tous métabolisés par foie, effet 1^er passage important.

Pharmacodynamie : Inhibent HMG-CoA réductase -> réduction synthèse hépatique cholestérol -> augmentation récepteurs LDL -> augmentation extraction LDL/VLDL -> baisse LDL/VLDL plasmatiques. Légère diminution triglycérides, modeste augmentation HDL. Réduction LDL dose dépendante (plus importante atorvastatine).

Objectif thérapeutique : réduction accidents CV, diminution mortalité. Démontré en prévention primaire et secondaire.

Effets indésirables : Toxicité hépatique (augmentation transaminases, arrêt traitement chez ~2%). Toxicité musculaire (myalgie, augmentation CPK). Rabdomyolyse très rare (avec IR aiguë) si co-administration inhibiteurs catabolisme statines (itraconazole, érythromycine, ciclosporine, fibrates).

Indications : Hypercholestérolémies pures ou mixtes. Inactifs pour hypercholestérolémies familiales homozygotes. IDM : prévention secondaire, prévention primaire (hypercholestérolémie).

4. Dérivés de l'acide Fibrique : Fibrates

Clofibrate (1965). 2^ème génération : fénofibrate, gemfibrozil, ciprofibrate, bézafibrate. Fénofibrate (Lipanthyl®), clofibrate (Lipavlon®).

Clofibrate :

Pharmacocinétique : Bonne résorption PO, forte liaison protéines.

Pharmacodynamie : Abaissent triglycérides et VLDL plasmatiques. Activent PPAR (régulent transcription gènes métabolisme lipoprotéines riches en triglycérides et HDL). Augmentent activité lipoprotéine lipase -> baisse triglycérides/VLDL. Augmentent HDL.

Effets indésirables : Myalgies diffuses, rhabdomyolyse (exceptionnelle, sévère, réversible). Troubles digestifs, rashs cutanés, élévation transaminases.

Indications : Hypertriglycéridémies et hypercholestérolémies (type IIa).

Interactions médicamenteuses : Potentialisation effet AVK. Risque majoré rhabdomyolyse avec statines (association déconseillée).

5. Autres médicaments utilisés au cours des traitements des hyperlipidémies

• Acide nicotinique : Abaisse LDL-cholestérol, augmente HDL-cholestérol, diminue Lp(a), abaisse triglycérides. NIASPAN® LP.

• Probucol (Lurselle®) : Anti-oxydant.

• Maxepa® (Huiles de poisson) : Apport acides gras poly-insaturés.

• Tocophérol (Vitamine E) : Anti-oxydant (Toco 500®).

Efficacité sur complications CV à long terme non démontrée.

CHAPITRE III. MÉDICAMENTS DU SANG ET SYSTÈME HÉMATOPOÏÉTIQUE

1. MÉDICAMENTS DE L'ANÉMIE

1.1. Introduction

Anémie : baisse hémoglobine. Afrique tropicale : ~20% Hb < 10mg/dL. Souvent multifactorielle.

Causes :

• Déficit de fabrication : Carence en fer, acide folique, Vitamine B12. Déficit fonctionnement hématopoïèse (hypoplasie, aplasie médullaire).

• Réduction durée de vie GR : Hémolyse aiguë (Paludisme) ou chronique (drépanocytose). Hémorragies aiguës (traumatisme) ou occultes (myomes, ankylostomiase).

1.2. Médicaments de l'anémie :

1.2.1. Le fer

Noyau de l'Hème (hémoglobine, myoglobine, cytochromes). Contenu total fer adulte : 3.5-4.5g. 70% hémoglobine, 5% myoglobine, 0.2% enzymes. 25% stocké (ferritine, hémosidérine). 2% pool labile, 0.08% lié transferrine.

Apport et Pharmacocinétique :

• Majorité fer érythropoïèse vient de recyclage hémoglobine. Apports journaliers couvrent besoins.

• Situations d'augmentation besoins (croissance, grossesse) ou perte (polyménorrhées, hémorragies) -> apport exogène.

• Absorption fer :

  • Origine : fer viande mieux absorbé (héminique). Fer végétaux (molécules organiques) réduit absorption.

  • Fer ferreux mieux absorbé.

  • Acide chlorhydrique, acide ascorbique (Vit C) augmentent absorption. Alcool augmente absorption fer ferrique.

  • Malabsorption, gastrectomie diminuent absorption.

  • Cyclines chélatent fer, biphosphonates, Magnésium réduisent absorption.

• Après absorption : fer oxydé en Fer Ferrique (Fe3+), transporté lié à Transferrine. Excès stocké en ferritine.

• Pas de mécanisme spécifique élimination fer. Perte fécale, sueur (<1g/jour). Régulation par mobilisation réserves ou modulation absorption.

Indication du fer : Traitement ou prévention anémie ferriprive (hypochrome microcytaire). Majorité cas : administration orale suffisante.

• Fer ferreux mieux absorbé. Sels ferreux : sulfates, gluconates, fumarates.

• Administrer 200-400 mg fer élément/jour.

• Traitement martial continué 3-6 mois après correction cause.

Administration du fer par voie parentérale : Si intolérance orale. Effets indésirables graves possibles. Fer sous forme de complexes (fer dextran, gluconate sodium ferrique, fer sucrose).

Effets indésirables :

• Bénins : diarrhée, nausée, douleurs abdominales. Coloration noire selles.

• Intoxication aiguë : Enfants (>10 comprimés). Gastroentérite nécrosante, vomissements, douleurs abdominales, hémorragies digestives, choc, léthargie. Puis acidose, coma, décès. Traitement : irrigation intestins, IV desferoxamine (chélateur fer).

• Intoxication chronique : Hémochromatose (dépôt fer : cœur, foie, pancréas). Héréditaire. Traitement : phlébotomies intermittentes ou desferoxamine.

1.2.2. La vitamine B12 ou cyanocobalamine