Patrones y Errores de Herencia Genética

Herencia Monogénica y Trastornos Genéticos

La herencia monogénica se refiere a rasgos o caracteres que dependen de un único locus (gen). Aunque los rasgos monogénicos puros son poco frecuentes y su fenotipo puede ser influenciado por otros genes y el ambiente, los rasgos mendelianos son un subtipo de monogénicos que siguen las leyes de la herencia descritas por Mendel. No todos los rasgos monogénicos son mendelianos, pero todos los mendelianos son monogénicos.

Padre de la Genética: Gregor Mendel

Gregor Mendel (1822-1884) es considerado el padre de la genética. Sus experimentos sistemáticos con plantas revelaron principios fundamentales de la herencia. Eligió plantas de crecimiento rápido con fenotipos determinados por un solo gen (herencia monogénica) y comenzó sus cruces con líneas puras. Sus conclusiones incluyeron que las "partículas hereditarias" son independientes, algunas son "dominantes" e imponen su fenotipo, y se reparten en proporciones determinadas. Descubrió que los rasgos son determinados por dos alelos, que estos son igualmente viables y que la dominancia es completa en los caracteres que estudió. Estas leyes se aplican a la herencia en humanos, quienes son diploides.

Trastornos Genéticos con Herencia Monogénica

Estos trastornos son causados por una alteración en la secuencia de ADN de un solo gen. Actualmente, se conocen alrededor de 8000 enfermedades hereditarias monogénicas.

Factores que Afectan la Herencia Monogénica

Dos factores principales influyen en la herencia monogénica:

• Localización: Determina si el patrón de herencia es mendeliano o no.
  • Alelos en cromosomas somáticos/autosomas: Siguen herencia mendeliana, con un 50% de probabilidad de heredar cualquier alelo parental.
  • Alelos en cromosomas sexuales/gonosomas (X/Y): El varón transmite alelos del cromosoma X solo a sus hijas y del cromosoma Y solo a sus hijos.
  • Alelos en cromosomas mitocondriales: Solo se heredan por vía materna (a través del óvulo fecundado).
• Dominancia: El patrón de herencia puede variar.
  • Completa: En heterocigotos, solo se expresa el rasgo dominante. Sigue el patrón mendeliano.
  • Incompleta o intermedia: El fenotipo de los heterocigotos es una mezcla de los efectos de ambos alelos. Ejemplo: anemia falciforme.
  • Codominante: Ambos alelos se expresan de forma separada en el fenotipo de los heterocigotos, sin mezclarse. Ejemplo: antígenos A y B de la sangre.

También puede existir la heterocigosis compuesta, donde ambos alelos de un locus están mutados, pero cada uno tiene una mutación diferente.

Patrones de Herencia Monogénica en Humanos

El estudio de la herencia en humanos es complejo debido a la imposibilidad de planificar cruces, el pequeño tamaño de las familias y la influencia ambiental. Para ello, se utilizan los árboles genealógicos o pedigríes, que representan la historia familiar y la aparición de rasgos, comenzando por el caso índice.

Herencia Autosómica Dominante

Se manifiesta con la presencia de un solo alelo mutado. El cruce más común es entre una persona sana y una afectada (Dd x dd). Criterios de identificación:

• El fenotipo aparece en cada generación.
• Hijos de progenitores afectado y no afectado tienen un 50% de probabilidad de heredar la enfermedad.
• Individuos no afectados no transmiten la enfermedad.
• Madres y padres tienen igual probabilidad de transmitirla a hijos e hijas.

Trastornos asociados:

• Hipercolesterolemia familiar: Mutación en el gen del receptor de LDL, causando altos niveles de colesterol.
• Enfermedad de Huntington: Enfermedad neurodegenerativa por expansión de tripletes (CAG) en el gen HTT, un caso de dominancia completa.
• Acondroplasia: Variante patogénica en FGFR3 que afecta el desarrollo de huesos largos, un caso de dominancia incompleta, donde los homocigotos mueren.
• Síndrome de Marfan: Variantes en el gen FBN1 que codifica fibrilina 1, afectando el tejido conjuntivo.
• Otros: Síndrome de Lynch, Cáncer de mama y ovario familiar, Neurofibromatosis tipo 1, Distrofia miotónica, Retinoblastoma familiar.

Herencia Autosómica Recesiva

La enfermedad se observa cuando el individuo porta ambos alelos mutados (homocigoto o heterocigoto compuesto). El cruce más frecuente es Rr x Rr. Criterios de identificación:

• No suele aparecer en todas las generaciones.
• Los padres de los afectados no están enfermos, pero son portadores.
• Madres y padres tienen igual probabilidad de transmitir la enfermedad a hijos e hijas.
• A menudo, los padres de un afectado tienen relación de consanguinidad, aumentando la probabilidad de heredar dos alelos mutados.

Trastornos asociados:

• Fibrosis quística: Mutaciones en el gen CFTR, afectando principalmente pulmones.
• Fenilcetonuria: Mutaciones en el gen PAH, impidiendo la síntesis de tirosina.
• Hemocromatosis: Mutación en el gen HFE que causa exceso de absorción de hierro.
• Xeroderma pigmentosa: Mutaciones en genes de reparación de ADN, causando fotosensibilidad y cáncer de piel.
• Albinismo oculocutáneo tipo 1: Mutación en el gen de la tirosinasa (TYR), afectando la síntesis de melanina.
• Otros: Deficiencia de -antitripsina, Tay-Sachs, Anemia falciforme, Talasemias.

Herencia Monogénica Gonosómica

Se refiere a la herencia ligada a los cromosomas sexuales.

Herencia Ligada al Cromosoma X

No sigue las leyes mendelianas tradicionales, excepto en mujeres. Los hombres pueden ser hemicigotos (una copia alélica), mientras que las mujeres pueden ser homocigotas o heterocigotas. El cromosoma X contiene aproximadamente 800 genes codificantes. | | Genotipos | Fenotipos | |---|---|---| | Hombres | Hemicigoto | No afectado | | | Hemicigoto | Afectado | | Mujeres | Homocigoto | No afectado | | | Heterocigoto | Portadora (puede ser afectada o no) |

Inactivación del Cromosoma X

También conocida como lionización, es un mecanismo para equilibrar la expresión de genes del cromosoma X entre hombres y mujeres. Un cromosoma X se inactiva aleatoriamente en mujeres poco después de la fecundación, aunque un 15-20% de los genes pueden escapar esta inactivación.

Errores en la Recombinación y Meiosis

Pueden producir anomalías estructurales en los cromosomas debido a reorganizaciones desequilibradas. La no disyunción es un error durante la meiosis donde los cromosomas homólogos (Meiosis I) o las cromátidas hermanas (Meiosis II) no segregan correctamente. Esto resulta en gametos con un número anormal de cromosomas, llevando a condiciones como la disomía o la nulisomía.