Membranes et échanges cellulaires : jonctions et communication

MEMBRANE 2. Interactions entre la membrane et l'environnement extracellulaire

Ce cours explore les mécanismes par lesquels les cellules interagissent avec leur environnement et communiquent entre elles, éléments essentiels à la fonction des organismes pluricellulaires.

Introduction

• Chez les organismes pluricellulaires, les cellules fonctionnent en communauté au sein de tissus et d'organes. Ces systèmes sont dits intégrés.
• Les tissus et organes sont soumis à des contraintes mécaniques (tension, compression), nécessitant une forte cohésion entre les cellules et un ancrage à la matrice extracellulaire (MEC).
• La coordination des fonctions tissulaires et organiquess requiert une communication intercellulaire efficace.

Comment les membranes cellulaires facilitent-elles l'ancrage et la communication ?

I. Jonctions entre membrane, MEC et cytosquelette

Introduction

L'étude des entérocytes (cellules épithéliales de l'intestin grêle) permet de comprendre ces jonctions. Ces cellules sont :

• Jointives et polarisées (pôle apical et basal).
• Ancrées sur une membrane basale (une forme de MEC).
• Caractérisées par des microvillositéspour l'absorption.

Elles sont soumises à des contraintes mécaniques importantes, d'où la nécessité d'une forte cohésion et d'un bon ancrage.

Dans la zone apicale des entérocytes, on identifie trois types de jonctions intercellulaires par microscopie électronique à transmission (MET), toujours présentes dans un ordre spécifique du pôle apical au pôle basal :

• Jonctions étanches (Zonula occludens) : en haut.
• Jonctions adhérentes (Zonula adherens) : au milieu.
• Desmosomes (Macula adherens) : en bas.

Ces jonctions assurent l'organisation et les fonctions spécifiques de l'épithélium.

A. Jonctions entre cellules

1. Jonctions étanches

1.1. Observation au MET

• Localisation : Zonula occludens, zone apicale des cellules.
• Distance entremembranes : très étroite ($d_{min} \sim 10 \, \text{nm}$).
• Les membranes sont scellées par des protéines, formant des "coutures" en "nid d'abeille".

1.2. Structure

• Constituants : Trois types de protéines essentielles :
  • Claudine (du latin "claudere": fermer).
  • Occludine (du latin "occludere": enfermer).
  • JAM (Junctional Adhesion Molecules).
• Ces protéines établissent des interactions homophiles (entre protéines de même type).
• Elles sont connectées au cytosquelette (actine).

1.3. Rôle

• Cohésion cellulaire très étroite : elles scellent les membranes des cellules adjacentes.
• Étanchéité de l'épithélium : elles bloquent le passage des molécules entre les pôles apical et basal (voie paracellulaire). Un traceur ne peut pas traverser lajonction.
• Maintien de la polarité fonctionnelle : elles limitent la fluidité membranaire, assurant le confinement des protéines de transport à l'apex (ou à la base) des entérocytes, essentiel pour le transport unidirectionnel (ex: glucose).

Ces jonctions sont cruciales pour la fonction de barrière et de transport sélectif des épithéliums.

2. Jonctions d'ancrage

Il existe deux types de jonctions d'ancrage qui se situent sous les jonctions étanches :

• Jonctions adhérentes (Zonula adherens).
• Desmosomes (Macula adherens).

Elles présentent une distance légèrement plus large entre les membranes ($d_{min} \sim20 \, \text{nm}$) et une organisation en trois composants : une partie transmembranaire, une partie cytosolique et des filaments cytosoliques.

2.1. La jonction adhérente

• Assemblage de protéines Composée de :
  • Protéines d'ancrage : les cadhérines.
  • Protéines de liaison : les caténines (ne forment pas de plaques distinctes).
  • Protéines du cytosquelette: connexion aux microfilaments d'actine.
• Focus sur les cadhérines :
  • Glycoprotéines associées en dimères.
  • Composées de 3 domaines :
    • Domaine intracellulaire : interagit avec les protéines de liaison.
    • Domaine transmembranaire : ancre la cadhérine à la membrane.
    • Domaine extracellulaire : possède des sites de fixation du Ca²⁺. Ces interactions sont homophiles (entre cadhérines de cellules adjacentes) et Ca²⁺-dépendantes.
  • Les cadhérines forment une famille multigénique (~12 gènes).
  • Leur expression est tissu-spécifique, déterminant la spécificité d'adhérence des types cellulaires.
  • Elles sont impliquées dans la mise en place des tissus embryonnaires, la régulation de la cohésion tissulaire adulte et la cancérisation (les cellules cancéreuses perdent souvent leurs cadhérines, favorisant la migration). Les cadhérines permettent l'inhibition de contact.

2.2. Le desmosome

• Assemblage de nombreuses protéines :
  • Protéines d'ancrage : cadhérines spécifiques (desmogléines, desmocolines) qui peuvent réaliser des liaisons hétérophiles.
  • Protéines de liaison : (desmoplakine, plakoglobine, plakophiline) organisées en plaques.
  • Protéines du cytosquelette : connexion aux filaments intermédiaires de kératine.
• Importanceclinique : le pemphigus est une maladie auto-immune où les anticorps attaquent les desmogléines, entraînant une déstructuration des desmosomes et des épithéliums (formation de bulles cutanées).

2.3. Rôlesdes jonctions d'ancrage

• Très répandues dans les tissus animaux, particulièrement ceux soumis à de fortes tensions mécaniques (ex: épiderme, muscle cardiaque).
• Attachent mécaniquement les cellules et leur cytosquelette aux cellules voisines, touten laissant un espace pour les fluides extracellulaires.
• Transmettent les forces et les signaux mécaniques de cellule à cellule.

Bilan : Comparaison entre jonction adhérente et desmosome

	Jonction adhérente	Desmosome
Localisation	Zonula adherens, en ceinture	Macula adherens, en plaque
Protéines d'ancrage	Cadhérines	Cadhérines (desmogléine, desmocolline)
Protéines de liaison	Caténines	Desmoplakine, plakoglobine, plakophiline
Filaments connectés	Microfilaments (actine)	Filaments intermédiaires (kératine)

3. Jonctions communicantes (Gapjunctions)

3.1. Observation au MET

• Localisation : Cellules animales uniquement (SNC, cœur, foie, rétine, vaisseaux sanguins, muscles lisses).
• Rapprochement des membranes : $d_{min} = 2-3 \, \text{nm}$.
• Forme des plaques discoïdales, composées de petites unités hexagonales appelées connexons (Ø : 8 nm).

3.2. Structure

• Un connexon estformé de 6 sous-unités appelées connexines.
• Deux connexons de membranes adjacentes (face à face) forment un canal transmembranaire.
• L'ouverture du canal est régulée :
  • Fermé si [Ca²⁺] ↑ ou pH ↓.
  • Ouvert (diamètre 2 nm) si [Ca²⁺] ↓ ou pH ↑.

3.3. Rôle

• Permettent le passage rapidede molécules de cellule à cellule par diffusion passive selon le gradient, avec un filtrage selon la taille (< 1200 Da).
• Établissent une continuité cytoplasmique entre les cellules.
• Assurent l'homéostasie cellulaire et tissulaire.
• Permettent la communication et la synchronisation intercellulaires :
  • Couplage métabolique : diffusion de seconds messagers (AMPc, Ca²⁺).
  • Couplage électrique : rôle de synapse électrique.

Important : les jonctions communicantes ne bloquent pas le passage du liquide extracellulaire entre les membranes plasmiques.

Bilan des jonctions intercellulaires

• Il existe 4 grands types dejonctions entre cellules rapprochant les membranes : jonctions serrées, jonctions adhérentes, desmosomes, et jonctions communicantes.
• L'ancrage cellule-cellule est assuré par des protéines transmembranaires.
• Ces structures ont diverses fonctions enplus de la cohésion : barrière étanche, maintien de la polarité, transmission de forces et signaux mécaniques, homéostasie, communication chimique et électrique.

B. Jonctions entre cellules et MEC

Introduction (Rappel)

La Matrice Extracellulaire (MEC) animale est composée de :

• Protéines fibreuses (collagène, élastine) : résistance et élasticité.
• Protéines globulaires (fibronectine, laminine): cohésion et adhérence.
• Protéoglycanes (acide hyaluronique, chondroïtine sulfate) : souplesse, résistance à la compression, formation de gels.

La MEC remplit de multiples rôles (adhérence,soutien, absorption des chocs, support de migration). Elle est produite principalement par les fibroblastes, dont le déplacement amiboïde nécessite un ancrage temporaire à la MEC.

Quelles structures permettent l'ancrage des cellules à la MEC ?

1. Hémidesmosome (HD)

• Localisation : pôle basal des cellules épithéliales.
• Composition :
  • Protéines d'ancrage : les intégrines.
  • Protéines de liaison, organisées en plaque.
  • Protéines du cytosquelette : connexion aux filaments intermédiaires (kératine).
• Intégrines : glycoprotéines hétérodimères (sous-unités $\alpha$ et $\beta$), Ca²⁺ ou Mg²⁺-dépendantes. Grande diversité, permettant des liaisons faibles avec diverses molécules de la MEC (laminines, fibronectines, collagène).

2. Contactfocal (CF)

• Localisation : cellules à déplacement amiboïde (ex: fibroblastes, macrophages).
• Composition :
  • Protéines d'ancrage : les intégrines.
  • Protéines de liaison, organisées en plaque.
  • Protéines du cytosquelette : connexion aux microfilaments (actine), formant des "fibres de stress".

3. Fonctions

Fonctions communes auxHD et CF

• Ancrage des cellules à la MEC.
• Transmission de signaux dans les deux directions à travers la membrane plasmique grâce aux intégrines.
• Maintien de la forme de la cellule.

Fonctions spécifiques aux CF

• Transmission de forces via les fibres de stress.
• Ancrage labile permettant le déplacement cellulaire.

Fonctions spécifiques aux HD

• Maintien de la rigidité cellulaire.

Bilan (I) des jonctions

Les membranes agissent en interface entre la MEC et le cytosquelette via les jonctions cellulaires. Ces jonctions :

• Jouent un rôle crucial dans la signalisation et la transmission des signaux entre cellules ou entre cellules et MEC.
• Sont liées au cytosquelette, interconnectant les cytosquelettes des cellules d'un même tissu.
• Interviennent dans la forme des cellules/tissus et leurspropriétés mécaniques.

Les protéines d'ancrage transmembranaires connectent le cytosquelette aux éléments extracellulaires.

Type de liaison	Type de jonction	Molécule d'ancrage	Ligand extracellulaire	Élément du cytosquelette connecté	Fonctions
Cellule-cellule	Desmosome	Cadhérine	Cadhérine	Filaments intermédiaires (kératine)	Solidité, signalisation
	Jonction adhérente	Cadhérine	Cadhérine	Microfilaments (actine)	Forme, transmission de force, signalisation
Cellule-MEC	Hémidesmosome	Intégrine	Laminine, fibronectine, collagène...	Filaments intermédiaires (kératine)	Rigidité, forme, signalisation
	Contact focal	Intégrine	Laminine, fibronectine, collagène...	Microfilaments (actine)	Déplacement, forme, transmission de force, signalisation
Autres jonctions intercellulaires	Jonction serrée (étanche)	Claudine, occludine, JAM	Claudine, occludine, JAM	Actine	Étanchéité, maintien de la polarité
	Jonction communicante	Connexine	Connexine	-	Communication intercellulaire (chimique, électrique)

II. Communication via les récepteurs membranaires

Introduction

Les organismes pluricellulaires sontdes systèmes intégrés où la communication intercellulaire est vitale. Un signal est le support physique d'une information.

Deux systèmes principaux de communication existent :

• La communication hormonale (sang ou fluide, délai moyen àlong).
• La communication nerveuse (signal électrique/neurotransmetteur, délai court).

Les communications hormonale et nerveuse impliquent un signal chimique.

A. Vue d'ensemble

1. Principe de lacommunication chimique

• Une cellule émet une molécule signal.
• Le signal est transporté à distance via un canal de transmission.
• Seules les cellules possédant un récepteur spécifique au signal le perçoivent.
• Le signal est transduit via une voie de signalisation.
• Ceci déclenche une réponse cellulaire adaptée.

2. Types de signaux

Classés selon la distance parcourue par la molécule signal :

Type	Distance	Réception du signal	Canal de transmission
Par contact	0	Contact direct (molécule fixée à cellule émettrice et récepteur)	–
Autocrine	Faible	Par la cellule émettrice	Liquide interstitiel
Paracrine	Faible	Par des cellules voisines de la cellule émettrice	Liquide interstitiel
Endocrine	Grande	Par des cellules éloignées de la cellule émettrice	Sang
Synaptique	Grande	Cellule formant une synapse avec le neurone émetteur	Fente synaptique (liquide interstitiel)

3. Types de récepteurs

• Les récepteurs sont spécifiques de leurs ligands en raison de leur complémentarité de forme et de propriétés.
• Deux grands types de récepteurs selon la nature du signal :
  • Molécule hydrophile (hydrosoluble) : récepteur transmembranaire.
  • Molécule lipophile (liposoluble) : récepteur intracellulaire.
• Trois grandes catégories de récepteurs transmembranaires :
  • Récepteurs-canaux.
  • Récepteurs couplés aux protéines G (RCPG).
  • Récepteurs couplés à une enzyme.
• Les récepteurs transmembranairessont des cibles majeures pour les médicaments (ex: 30% des médicaments ciblent des RCPG).

4. Réponses cellulaires

• Un signal isolé peut induire une réponse spécifique dans une cellule cible donnée.
• Un mêmesignal peut provoquer des réponses différentes selon le type de cellule cible.
• La réponse cellulaire finale est le résultat de l'intégration de multiples signaux, parfois contradictoires.

B. Récepteurs-canaux

Introduction

Propriétés d'unrécepteur-canal

• Protéine activée par la fixation d'un ligand (neurotransmetteur) → "récepteur".
• Forme un pore permettant un flux sélectif d'ions à travers la membrane →"canal".
• Convertit un signal chimique en un signal électrique.
• Protéine multimérique (trimérique, tétramérique ou pentamérique).
• Localisée dans l'élément postsynaptique.

Modèle d'étude : le récepteur nicotinique à l'acétylcholine (nAChR), important pour la contraction musculaire et les synapses neuro-neuronales et neuro-musculaires.

Remarque : Il existe un récepteur muscarinique à l'acétylcholine qui est un RCPG.

1. Structure du récepteur nicotinique à l'ACh

• Démarche expérimentale historique : extraction, purification, cristallisation et observation par cristallographie électronique 3D (Nigel Unwin).
• Résultats :
  • Pentamère : 5 sous-unités (2α, β, γ, δ).
  • Chaque sous-unité est une glycoprotéine avec 4 hélices α transmembranaires (M1-M4).
  • Possède un canal central (Ø ≤ 2 nm) délimité par des hélices α (surtout M2) partiellement hydrophiles.
  • Dimensions : Ø = 8 nm, L = 11 nm.

2. Fonctionnement du récepteur nicotinique à l'ACh

• La fixation d'acétylcholine (ACh) sur les sous-unités α entraîne un changement de conformation etl'ouverture du canal.
• Après 1-2 ms, l'ACh se dissocie spontanément et le canal se referme.
• Caractéristiques du canal :
  • Ions transportés : Na⁺ (également Ca²⁺, K⁺).
  • Transport rapide (~$2.10^7$ ions/sec), non saturable.
  • Présence d'une période réfractaire (le canal est fermé et ne peut s'ouvrir) due à la sous-unité δ.

C. Récepteurs couplés aux protéines G (RCPG)

1. Vue d'ensemble

1.1. Le récepteur (RCPG)

• Structure :
  • 7 domaines transmembranaires enhélice α.
  • Domaine N-terminal extracellulaire.
  • Domaine C-terminal intracellulaire.
• Le site de fixation du ligand est situé dans les domaines transmembranaires.
• Lafixation de la protéine G se fait au niveau du domaine cytosolique.

1.2. La protéine G

• Structure : trimérique (sous-unités α, β, γ). Les sous-unités α etγ sont liées aux lipides membranaires. La sous-unité α est liée au GTP ou GDP.
• Régulation :
  • Forme inactive : liée au GDP.
  • Forme active : liée au GTP.
  • Sous l'action du récepteur, la sous-unité α se dissocie et se déplace dans la membrane.
• Trois types de protéines G, différant par leurs sous-unités α : Gs (stimulating), Gi (inhibiting), Gq.

1.3. Principe de fonctionnement

1. État inactivé : le récepteur est dissocié de la protéine G (liée au GDP).
2. Fixation du ligand sur le récepteur → association de la protéineG avec le récepteur par déplacement latéral.
3. La protéine G échange le GDP contre du GTP → protéine G (GTP) activée.
4. La protéine G activée se dissocie et interagit avec des protéines effectrices qu'elle active.

2. Protéines Gs

2.1. L'adénylyl-cyclase

• Les protéines Gs (sous-unité α) activent l'adénylyl-cyclase.
• Cette enzyme membranaire catalyse la synthèse d'AMPc (adénosine monophosphate cyclique) à partir d'ATP.

2.2. L'AMPc (adénosine monophosphate cyclique)

• Petite molécule cyclique, qui joue le rôle de second messager.
• Sa concentration ([AMPc]) est étroitement contrôlée : synthétisée par l'adénylyl cyclase, dégradée par une phosphodiestérase (durée de vie courte, message bref).
• L'AMPc peut selier et activer diverses kinases, entraînant une diversité d'effets cellulaires (ex: catabolisme du glycogène par l'adrénaline).

2.3. La Protéine Kinase A (PKA)

• La PKA est une kinase activée par l'AMPc.
• Structure : 2 sous-unités catalytiques (activité kinase) et 2 sous-unités régulatrices (inhibent l'activité kinase).
• La fixation de 4 AMPc surles sous-unités régulatrices entraîne un changement de conformation et la libération des 2 sous-unités catalytiques activées.
• Les sous-unités catalytiques activées peuvent agir :
  • Dans le cytoplasme : cascade de phosphorylations.
  • Dansle noyau : régulation de l'expression des gènes via l'activation de facteurs de transcription.

2.4. Un exemple

Récepteur bêta 1 à la noradrénaline (couplé à une protéine Gs) : la noradrénaline stimule les cellules cardionectrices du Nœud Sinusal, ce qui augmente la fréquence cardiaque et le volume d'éjection systolique (Cf. UE022).

3. Protéine Gq

3.1. La phospholipase C (PLC)

• Les protéines Gq activent la phospholipase C.
• La PLC clive le PIP2 (phosphatidylinositol-biphosphate) en deuxseconds messagers :
  • DAG (diacylglycérol) : reste dans la membrane.
  • IP3 (inositol triphosphate) : libéré dans le cytoplasme.
• L'IP3 provoque la libération de Ca²⁺ du réticulum endoplasmique (RE) ou des mitochondries.
• Le DAG (avec Ca²⁺ et phosphatidylsérine) active la protéine kinase C (PKC).

3.2. LeCalcium

• Le Ca²⁺ est aussi un second messager. Sa concentration cytosolique est faible (< $10^{-7} \, \text{mol.L}^{-1}$) et étroitement régulée par des transporteurs et des pompes.
• Ilpeut être stocké dans le RE et la mitochondrie.
• Le Ca²⁺ se fixe à diverses protéines effectrices (ex: calmoduline) dont il modifie le fonctionnement, entraînant des effets cellulaires variés.

3.3. La protéine kinase C(PKC)

• La PKC est activée par le DAG et le Ca²⁺.
• Elle active indirectement des facteurs de transcription (FT) par deux voies :
  • Voie des MAP-kinases.
  • Voie de IK-B/NFκB.
• La PKC régule ainsi indirectement l'expression des gènes.

3.4. Un exemple

Récepteur alpha 1 à la noradrénaline(couplé à une protéine Gq) : la noradrénaline provoque la vasoconstriction des cellules musculaires lisses de la paroi artérielle.

4. Protéine Gi

• La protéine Gi a un effet antagoniste àcelui de Gs et Gq.
• Elle inhibe l'adénylcyclase et la phospholipase C.
• Autres effets : régulation de canaux ioniques, inhibition de la phospholipase A2.

Exemple : Lerécepteur muscarinique à l'acétylcholine (couplé à une protéine Gi) diminue l'activité des cellules cardionectrices du Nœud Sinusal.

D. Récepteurs couplés à une enzyme

1. Généralités

• Deux types :
  • Récepteur à enzyme intrinsèque (l'enzyme fait partie du récepteur).
  • Récepteur associé à une enzyme (le récepteur recrute une enzyme).
• Troiscatégories de récepteurs à activité intrinsèque :
  • Récepteurs à activité Tyrosine kinase (RTK).
  • Récepteurs à activité Sérine/Thréonine kinase.
  • Récepteurs à activité Guanylyl cyclase (synthèse de GMP cyclique).
• Activation induite par le ligand : auto-phosphorylation ou phosphorylation croisée du récepteur.
• Activation d'effecteurs (contenant des domaines SH2) en cascade.

2. Récepteurs à activité Tyr-kinase (RTK)

2.1. Récepteur à l'insuline

• L'insuline est une protéine hormonale hypoglycémiante.
• Structure du récepteur : dimère liépar des ponts disulfure. Chaque monomère est composé de deux sous-unités ($\alpha$ et $\beta$).
  • $\alpha$ : fixe l'insuline.
  • $\beta$ : possède l'activité Tyr kinase.
• Fonctionnement :
  1. Fixation de l'insuline/récepteur → activation des sous-unités $\beta$ par changement de conformation → phosphorylation croisée des tyrosines sur les sous-unités $\beta$.
  2. Recrutementet phosphorylation de l'IRS-1 (insulin receptor substrate).
  3. Activations en cascade d'enzymes → amplification du signal.
  4. Réponse cellulaire : augmentation du nombre de transporteurs de glucose sur la membrane plasmique (exocytose rapide), synthèsede protéines (réponse lente).

2.2. Récepteur à l'EGF (EGFR)

• L'EGF (epidermal growth factor) est une protéine, un facteur de croissance (agent mitogène, induisant la prolifération cellulaire).
• Fonctionnement :
  1. Liaison d'EGF au récepteur → dimérisation et phosphorylation croisée du récepteur.
  2. Recrutement deprotéines via les tyrosines phosphorylées (Tyr-P).
  3. Activation d'une petite protéine G cytosolique (Ras).
  4. Activation de la voie des MAP kinases (cascade de phosphorylations) → amplification du signal.
  5. Réponse cellulaire: mitose → prolifération (réponse importante pour la croissance des cellules épidermiques et épithéliales).

Bilan - RCPG et récepteur couplé à une enzyme

• Les cascades de phosphorylations sont fréquentes dans les voies de signalisation de ces récepteurs, régulées par des protéines kinases et des phosphatases.
• Le "switch" phosphorylation-déphosphorylation contrôle l'activité des protéines cibles, et un turn-over rapide est essentiel pour l'efficacité du signal.
• Ces récepteurs impliquent des mécanismes d'amplification du signal (plus il y a d'étapes, plus l'amplification est grande et la réponse retardée).
• Les différentes voies de signalisationconvergent et/ou se recoupent, permettant l'intégration du signal.

Principe de fonctionnement commun entre RCPG et récepteur-enzyme.

Bilan (II) de la communication membranaire

• Les récepteurs sontspécifiques de leur ligand.
• Il existe 3 types de récepteurs membranaires :
  • Récepteur-canal.
  • Récepteur couplé à une enzyme (intrinsèque ou extrinsèque).
  • Récepteur couplé à une protéine G (Gs, Gq, Gi).
• Ces récepteurs initient la transduction du signal via une voie de signalisation intracellulaire spécifique à la cellule cible.
• Lesvoies de signalisation impliquent des seconds messagers (AMPc, IP3, DAG, Ca²⁺) et/ou des cascades de phosphorylations (ex: MAP kinases).
• Ces voies permettent une amplification du signal (plus d'étapes =plus d'amplification).
• Les voies se recoupent/convergent, permettant l'intégration du signal.
• Elles aboutissent à l'activation de protéines effectrices.
• Le signal doit être bref :des mécanismes d'extinction du signal (ex: phosphodiestérase dégradant l'AMPc) sont présents.

Niveaux de réponse cellulaire

Niveau de réponse	Cytosolique	Nucléaire
Vitesse	Rapide	Lente
Effet	Régulation de protéines	Régulation de l'expression de gènes

La vitesse de réponse dépend de la complexité de la voie de signalisation :

• Récepteur-canal : réponse très rapide.
• RCPG : réponse lente.
• Récepteur-enzyme : réponse plus lente.

SUPPLÉMENTS

Jonctions entre cellules (et MEC) : Les CAM (molécules d'adhérence intercellulaires)

• Les CAM sont des protéines transmembranaires assurant les interactions cellule-cellule ou cellule-MEC.
• Elles possèdent 3 domaines :
  • Domaine extracellulaire : interactions (homophiles ou hétérophiles) par liaisons faibles.
  • Domaine transmembranaire : ancrage à la membrane (hélice alpha hydrophobe).
  • Domaine cytosolique : recrutement de protéines de liaison avec le cytosquelette et de signaux moléculaires intracellulaires.
• 4 grandes familles structurales de CAM :
  • Molécules d'adhérence de la superfamille des immunoglobulines.
  • Sélectines.
  • Cadhérines.
  • Intégrines.

Rôle de lalaminine sur les hémidesmosomes

Les laminines participent à la structuration des hémidesmosomes, comme l'a montré l'étude de souris déficientes en Lamc2 (codant pour une sous-unité de la laminine).

Rôlede la fibronectine dans la migration cellulaire

La fibronectine joue un rôle clé dans les déplacements cellulaires, servant de point d'ancrage sur lequel la cellule exerce une tension pour se déplacer. (Ex: rôle important lors du développement embryonnaire, gastrulation).

Les structures d'ancrage à la MEC ont un rôle de transmission de signaux entre le cytoplasme et la MEC, via les intégrines. Les intégrines peuvent opérer une signalisation bidirectionnelle ("two-way signaling").

Vued'ensemble de la signalisation cellulaire

Les molécules de signalisation hydrophobes diffusent à travers la membrane et se lient à des récepteurs cytosoliques pour réguler l'expression génique. La majorité des molécules hydrophiles se lient à des récepteurs de surface, entraînant une transduction dusignal par des protéines relais ou seconds messagers, ce qui mène à des changements cellulaires rapides (enzymes) ou lents (expression génique).

Récepteurs couplés aux protéines G

Un exemple : le choléra et la coqueluche sont dus à une altération de l'activité des protéines G

• La toxine du choléra (choléragène) stabilise la forme active GTP-liée de la protéine Gs ($\text{G}_{\alpha \text{s}}$), qui active en continu la PKA. Celaouvre les canaux chlorure (CFTR) et inhibe l'échangeur Na⁺-H⁺, entraînant une perte excessive de NaCl et d'eau dans l'intestin (diarrhée).
• La toxine de la coqueluche (pertussis) modifie la protéine Gi (${G}_{\alpha \text{i}}$), l'empêchant de se dissocier du récepteur activé. Elle ne peut donc plus inhiber l'adényl-cyclase (ce qui entraîne une accumulation d'AMPc).

Récepteurs couplés à une enzyme : Le récepteur à l'EGF (EGFR)

Les RTK (récepteurs à tyrosine kinase) se lient à des facteurs de croissance comme l'EGF. La liaison de l'EGF à son domaineextracellulaire provoque la dimérisation du récepteur et son autophosphorylation croisée. Une protéine adaptatrice (Grb-2) se lie aux phosphotyrosines, recrute Sos, qui active Ras. Ras active ensuite la voie des MAP kinases, conduisant à une cascade de phosphorylations qui stimulent la prolifération cellulaire.

Mécanismes assurant la fin du signal

Pour une signalisation de courte durée et efficace, des mécanismes de désensibilisation (ou d'extinction) du signal sont nécessaires :

• Séquestration du récepteur.
• Dégradation du récepteur (lysosomes).
• Inactivation du récepteur (modifications covalentes ou protéine inhibitrice).
• Inactivation des protéines de signalisation.
• Production d'une protéine inhibitrice.