Voici une version structurée et formatée en HTML des notes d'endocrinologie que

L'endocrinologie est la branche de la médecine qui étudie les hormones, les glandes endocrines et leurs maladies. Elle joue un rôle crucial dans la régulation de nombreuses fonctions vitales de l'organisme.

Définitions

• Hormones : Messagers chimiques agissant à distance, transmettant des informations d'un tissu à l'autre ou d'une cellule à l'autre.

• Glandes endocrines : Organes spécialisés dans la production et la sécrétion d'hormones directement dans la circulation sanguine. Elles incluent :

  • Le système hypothalamo-hypophysaire

  • L'épiphyse (glande pinéale)

  • La thyroïde

  • Les parathyroïdes

  • Les glandes surrénales (corticosurrénale, médullosurrénale)

  • Les gonades (ovaires, testicules)

  • Le pancréas endocrine

  • Le placenta

  • Le thymus

  • Autres tissus à fonction endocrine : tissu adipeux (la plus volumineuse glande de l'organisme), tractus gastro-intestinal, système nerveux, cœur.

Classification des hormones

Selon le mécanisme d'action

• Endocrine : L'hormone est déversée dans le sang et agit sur des tissus cibles éloignés.

• Paracrine : Les hormones agissent dans le voisinage de la cellule qui les a synthétisées (ex: somatostatine pancréatique, prostaglandines, histamine, NO, cytokines).

• Autocrine : Agissent sur la cellule même qui les a synthétisées via des récepteurs de la membrane cellulaire.

• Juxtacrine : Agissent sur des cellules adjacentes par contact direct (ex: dans l'ovaire).

• Intracrine : Agissent sur la cellule à travers des récepteurs intracellulaires (ex: hormones stéroïdiennes).

Selon la structure chimique

1. Peptidiques/protéiques : GH/STH, PRL, ACTH, ADH, OC, PTH, insuline.

2. Glycoprotéiques : TSH, FSH, LH, HCG.

3. Dérivées d'aminoacides : T3, T4, adrénaline, noradrénaline, DOPA.

4. Stéroïdes : Cortisol, aldostérone, testostérone, progestérone, œstradiol.

Selon le type de récepteur

1. Membranaires :

   • Présents sur la membrane cellulaire (ex: récepteurs d'hormones peptidiques, souvent des protéines transmembranaires couplées aux protéines G).

   • Fonctionnent généralement via des intermédiaires intracellulaires (seconds messagers) tels que l'AMP cyclique (AMPc), l'inositol 1,4,5-trisphosphate (IP3) et le calcium (Ca2+)-calmoduline.

2. Nucléaires :

   • Les hormones stéroïdes sont liposolubles, traversent la membrane plasmique par diffusion simple et agissent dans la cellule en activant ou inhibant certains gènes. Leurs éléments de réponse sont des séquences d'ADN (promoteurs).

   • Exemples : hormones stéroïdes, vitamine D, acide rétinoïque.

Transport des hormones

• Hormones hydrosolubles : Circulent librement dans le sang.

• Hormones liposolubles : Circulent majoritairement liées à des protéines de transport (fraction liée), seule une faible proportion (1-2%) est libre et active.

Principaux transporteurs :

• L'albumine : Non spécifique.

• TBG (Thyroid Binding Globulin) : Transporte T3 et T4.

• CBG (Corticosteroid Binding Globulin) : Transporte le cortisol, l'aldostérone, la progestérone.

• SHBG (Sex Hormone Binding Globulin) : Transporte l'œstradiol, les androgènes.

Pour les dosages, on mesure généralement la fraction libre des hormones, qui est la forme biologiquement active.

Régulation des hormones : le rétrocontrôle négatif (FB)

Une augmentation de la production d'hormones périphériques (ex: cortisol, hormones thyroïdiennes) entraîne un rétrocontrôle négatif sur les centres de régulation (hypothalamus et hypophyse), réduisant ainsi leur propre sécrétion.

Étiopathogénie des maladies endocriniennes

• Centrale :

  • Secondaire : Liée à l'hypophyse.

  • Tertiaire : Liée à l'hypothalamus.

• Primaire : Liée à l'organe endocrine lui-même.

• Liée aux récepteurs : Dysfonctionnement des récepteurs hormonaux.

Hypothalamus et hypophyse

L'hypothalamus est un centre de contrôle essentiel pour de nombreuses activités de l'organisme :

• Fonctions végétatives : Régulation thermique, métabolisme, vasomotricité, sommeil, appétit, soif.

• Activités comportementales : Fonctions sexuelles.

• Régulation des sécrétions hormonales : Par l'intermédiaire de l'hypophyse.

• Sécrétion hormonale directe : ADH (hormone antidiurétique), ocytocine.

Le syndrome hypothalamique

Définition : Ensemble de troubles végétatifs, neuropsychiques et métaboliques associés à des troubles de la fonction hypophysaire, déclenchés par des causes hypothalamiques tumorales ou non tumorales.

Tableau clinique :

• Syndrome polyuro-polydipsique : Diabète insipide (troubles de la synthèse/sécrétion de l'ADH).

• Troubles de la soif.

• Troubles de l'appétit : Hyperphagie/obésité ou anorexie/perte de poids.

• Troubles de la régulation de la température : Hyperthermie soutenue ou paroxystique, poïkilothermie (variations de température incontrôlées), hypothermie.

• Troubles de la conscience, changements dans le comportement émotionnel.

Ces anomalies sont généralement accompagnées d'un hypopituitarisme (diminution de la sécrétion des hormones hypophysaires) et d'une galactorrhée.

Le système porte hypothalamo-hypophysaire

1. L'hypothalamus est relié à l'hypophyse par la tige pituitaire.

2. Au niveau de la tige pituitaire, on trouve :

   1. Le système porte hypothalamo-hypophysaire :

      • Permet la communication endocrine entre l'hypothalamus et l'anté-hypophyse.

      • C'est un système de vaisseaux sanguins composé de deux réseaux capillaires connectés en série par des veinules.

   2. Les axones des neurones sécrétoires magnocellulaires :

      • Ces gros neurones hypothalamiques cheminent par la tige pituitaire et relient l'hypothalamus à la post-hypophyse (neurohypophyse).

      • Ils élaborent des neurohormones (NH) qu'ils transportent par voie axonale antérograde jusqu'aux capillaires sanguins du lobe postérieur de l'hypophyse.

      • Les NH sont l'hormone antidiurétique (vasopressine) et l'ocytocine. Elles sont stockées dans les terminaisons axoniques et libérées par exocytose lors de potentiels d'action.

Hormones sécrétées par l'hypothalamus et l'hypophyse antérieure

Note : Les hormones hypothalamiques ne sont pas dosées dans le sang.

L'IGF-1 est synthétisée dans le foie et les cellules cibles périphériques. Avec la somatostatine, elle médie les effets de la GH. Sa sécrétion est considérée comme un bon reflet de la sécrétion de GH.

Pathologie hypothalamique

• Diabète insipide.

• Puberté précoce.

• Syndrome adréno-génital (obésité + hypogonadisme).

Étiologie des syndromes hypothalamiques

• Tumorale : Craniopharyngiomes, métastases hypothalamiques ou de la tige pituitaire, méningiomes, gliomes du chiasma, germinomes.

• Traumatique.

• Infiltrative : Auto-immune, hémochromatose.

• Granulomateuse : Sarcoïdose, histiocytose, tuberculose, syphilis.

Les syndromes polyuro-polydipsiques

Définitions et méthodes d'appréciation

• Polyurie : Diurèse supérieure à 2,5 litres/24 heures.

• Polydipsie : Augmentation de l'ingestion liquidienne.

• Osmolalité mesurée : Chez le sujet normal, environ 290 mOsm/kg d'eau.

• Densité urinaire : 1005-1030.

Classification

• Polydipsies primaires :

  • États psychiatriques.

  • Rôle des médicaments.

  • Polydipsies indépendantes de tout traitement (potomanie).

  • Idiopathiques.

• Polyuries primaires néphrogéniques :

  • Insuffisance rénale chronique.

  • Traitement par lithium, tétracycline.

  • Diabète insipide néphrogénique de l'enfant (récessif, lié au sexe, par anomalie des récepteurs de l'ADH).

• Polyuries primaires hypothalamiques (diabète insipide central) :

  • Chirurgie (formes réversibles à 90% ou irréversibles).

  • Tumeurs hypothalamiques.

  • Granulomatoses.

  • Traumatismes crâniens (section de la tige pituitaire ou lésion hypothalamique).

  • Hypophysite auto-immune.

  • Grossesse.

  • Idiopathique.

Risques

• Méconnaître un diabète insipide chez un sujet incapable de boire conduit à une déshydratation rapide et massive, parfois mortelle.

• Traiter un potomane pour un diabète insipide peut provoquer une grave intoxication par l'eau.

Le test à la soif est crucial pour différencier potomanie et diabète insipide.

Traitement du diabète insipide

Médicaments renforçant l'action de l'ADH

• Le chlorpropamide (Diabinèse®).

• La carbamazépine (Tegretol®).

• Le clofibrate (Lipavlon®).

Analogues de l'ADH

• Arginine vasopressine ou AVP (n'est plus utilisée en raison de son action sur les récepteurs vasculaires, entraînant une hypertension).

• Desmopressine :

  • Voie nasale : flacon de 0,1 mg, instillation nasale 2-4 fois/jour (Adiuretin®, Minirin®).

  • Voie orale : (Minirin Melt®, 2 x 60-120 mcg/jour).

• Dans le diabète néphrogénique : Diurétiques thiazidiques (Nefrix® 25 mg, 2-4/jour) associés à un économiseur de potassium (Spironolactone® 50-100 mg/jour).

Syndrome tumoral hypophysaire

Signes neurologiques

• Céphalées :

  • Progressives (de plus en plus douloureuses).

  • Localisation rétro-orbitaire, frontale ou au niveau du vertex (derrière les yeux ++).

  • Résistantes aux antalgiques.

  • Parfois à disparition brusque : signe de propagation de la tumeur vers le bas (sinus sphénoïdal) ou vers le haut (chiasma optique).

  • Provoquées par la distension du diaphragme sellaire.

• Syndrome d'hypertension intracrânienne :

  • Céphalées "en casque".

  • Vomissements.

  • Bradycardie.

  • Stase papillaire.

  • Crises convulsives.

Signes ophtalmologiques

• Les atteintes visuelles sont le plus souvent liées à une compression du chiasma optique par des lésions à développement supra-sellaire.

• Les troubles visuels sont décrits comme :

  • Une impression de brouillard ou de voile devant les yeux.

  • Une difficulté à fixer un point.

  • Une sensation de mots manquants à la lecture.

  • Hémianopsie bitemporale !

• Des troubles de coordination des globes oculaires peuvent survenir : dus à la compression tumorale des nerfs oculomoteur (III), trochléaire (IV) et abducens (VI) qui passent par les sinus caverneux.

Signes endocrino-métaboliques

Signes d'hypersécrétion hormonale (adénomes sécrétants)

• Prolactinomes (27-35%) : Aménorrhée + galactorrhée (femme) / gynécomastie + hypogonadisme (homme).

• Adénomes sécrétant la GH (21-28%) : Acromégalie / gigantisme.

• Adénomes mixtes PRL et GH (7%).

• Adénomes cortico-lipotropes (5%) : Maladie de Cushing.

• Adénomes gonadotropes (1%) : Insuffisance gonadique.

• Adénomes thyréotropes (<1%) : Hyperthyroïdie.

Signes d'insuffisance hormonale

• Par compression tumorale du tissu hypophysaire.

• Par compression de la tige hypophysaire.

• Par compression de l'hypothalamus.

Étiologie du syndrome tumoral hypophysaire

Les tumeurs hypophysaires représentent environ 10% des néoformations intracrâniennes. Elles peuvent être :

• Primitives ou secondaires.

• Bénignes ou malignes.

• Sécrétantes ou fonctionnellement inactives.

Types de tumeurs hypophysaires :

• Adénomes hypophysaires (sécrétants ou non fonctionnels).

• Vestiges de la poche de Rathke (craniopharyngiomes).

• Carcinomes hypophysaires (parfois sécrétants).

• Tumeurs des structures voisines (méningiome, gliome, ostéome, germinome, mucocèle sphénoïdal, chordomes).

• Tumeurs secondaires de l'hypophyse (métastases).

Lésions non tumorales pouvant déterminer un "syndrome tumoral" :

• Kystes arachnoïdiens.

• Abcès hypophysaire.

• Granulomes hypophysaires (sarcoïdose et autres granulomes).

• Hypophysite lymphocytaire pseudo-tumorale.

• Anévrisme carotidien.

Bilan hypophysaire

Quelle que soit la pathologie hypothalamique ou hypophysaire (tumorale, infiltrative, ischémique), une double exploration est nécessaire :

• Bilan morphologique :

  • Apprécie le volume et les rapports d'une tumeur ou d'une infiltration.

  • Guide l'indication opératoire et la voie d'abord.

  • Fait appel à l'examen ophtalmologique et à l'imagerie médicale.

• Bilan fonctionnel hormonal :

  • Apprécie les sécrétions des différentes hormones hypophysaires.

  • Permet de préciser le diagnostic et les indications thérapeutiques.

Bilan ophtalmologique

• Les atteintes visuelles sont le plus souvent liées à une compression du chiasma optique par des lésions à développement supra-sellaire.

• L'acuité visuelle est très variable, de dix dixièmes à la cécité.

• L'examen du fond d'œil révèle exceptionnellement un œdème papillaire, témoin d'une hypertension intracrânienne.

• La motilité oculaire peut être atteinte lorsqu'une tumeur se développe latéralement vers le sinus caverneux et comprime les nerfs oculomoteurs (III, IV, VI).

• L'atteinte du champ visuel est l'anomalie la plus fréquente, révélant les tumeurs à développement supérieur :

  • Elle débute par une quadranopsie temporale supérieure.

  • Elle réalise une hémianopsie bitemporale.

Bilan d'imagerie

• Les radiographies de face et de profil de la selle turcique peuvent montrer :

  • Une augmentation de la taille de la selle (> 10/10 mm).

  • Une déminéralisation de ses parois, parfois des érosions.

  • Des déformations de ses contours, parfois leur disparition.

  • Une image de double fond.

  • Des calcifications intra ou supra-sellaires évocatrices de craniopharyngiomes.

• L'examen tomodensitométrique (CT) est peu utilisé actuellement. L'hypophyse normale apparaît homogène, avec une limite supérieure plate ou concave ne débordant pas vers le haut les clinoïdes postérieures.

• L'imagerie par résonance magnétique (IRM) :

  • Permet d'obtenir des clichés en coupe sagittale.

  • Est meilleure pour mettre en évidence les rapports de la tumeur avec les structures voisines (chiasma, sinus caverneux).

  • Ne délivre pas d'irradiation (intérêt pendant la grossesse).

Microadénomes :

• Ont par définition un diamètre inférieur à 10 mm.

• Peuvent être décelés à partir de 3 ou 4 mm.

• Apparaissent généralement hypo-intenses, plus rarement iso- ou hyper-intenses.

• Augmentent le volume global de l'hypophyse.

• Font bomber son bord supérieur qui apparaît convexe.

• Peuvent dévier latéralement la tige pituitaire.

• Peuvent s'accompagner d'un amincissement localisé du plancher sellaire en regard de l'adénome.

Macroadénomes :

• Sont beaucoup plus facilement mis en évidence.

• Agrandissent la selle.

• Ont une image rehaussée après injection de produit de contraste.

• Ont un aspect homogène ou kystique.

• Ont des expansions : supra-sellaires, infra-sellaires, latéro-sellaires, postéro-sellaires.

L'artériographie du système carotidien est parfois justifiée avant l'intervention, notamment pour éliminer un anévrisme (remplacée actuellement par l'angio-IRM).

Bilan fonctionnel hormonal

Il comporte des dosages hormonaux :

• À l'état basal.

• Au cours de tests dynamiques de stimulation et de freinage.

Adénomes gonadotropes

• Leur fréquence a augmenté récemment (entre 3 et 17% des adénomes hypophysaires) grâce aux progrès des dosages hormonaux et de l'immunocytochimie.

• Ils surviennent généralement chez des sujets d'âge moyen ou âgés, plus fréquemment des hommes.

• Ils sécrètent :

  • Le plus souvent FSH seule.

  • Parfois la sous-unité alpha, isolément ou en association avec FSH.

  • Rarement LH seule ou FSH + LH.

• Risque : Il s'agit souvent de macroadénomes invasifs, de traitement difficile.

• Signes cliniques :

  • Leur mode de découverte quasi exclusif est un syndrome tumoral avec troubles visuels révélateurs.

  • Dans les grosses tumeurs, des signes d'hypopituitarisme peuvent exister.

• Signes biologiques :

  • Élévation de FSH entière.

  • Hypersécrétion de sous-unité alpha.

  • Augmentation de LH (rare).

  • Chez l'homme, la testostérone est normale ou basse. Elle peut être élevée s'il y a une sécrétion de LH.

• Traitement :

  • Il est chirurgical.

  • Les récidives postopératoires sont fréquentes.

  • La radiothérapie, seule en cas d'adénome inextirpable, ou associée à la chirurgie, est souvent indiquée.

Adénomes corticotropes

• Ils réalisent une maladie de Cushing.

• Souvent des microadénomes difficiles à localiser par IRM.

Adénomes thyréotropes

• Ils sont exceptionnels (< 1%).

• Ils peuvent être :

  • Primitifs, responsables d'une hyperthyroïdie.

  • Secondaires à une hypothyroïdie périphérique prolongée (très rare).

• Il s'agit le plus souvent de macroadénomes avec leurs risques visuels.

• Ils se manifestent par une hyperthyroïdie avec goitre, sans ophtalmopathie.

• Diagnostic :

  • Affirmé par l'exploration hormonale : T4 libre et T3 libre sont élevées.

  • TSH n'est pas freinée comme dans les autres hyperthyroïdies : elle est élevée ou normale (inappropriée).

  • Confirmé par IRM hypophysaire (macroadénome).

• Traitement (difficile) :

  • Il est chirurgical et/ou radiothérapie.

  • Les antithyroïdiens de synthèse sont déconseillés, car ils aggravent l'hypersécrétion de TSH (utilisation de courte durée avant le geste chirurgical).

  • La bromocriptine et l'octréotide peuvent avoir une certaine efficacité en cas de persistance de l'hyperthyroïdie.

Adénomes non sécrétants (non fonctionnels)

• Ces adénomes ne se traduisent par aucune hypersécrétion hormonale décelable par les moyens actuels.

• Par leur volume, ils peuvent :

  • Détruire l'hypophyse saine voisine, ce qui entraîne un hypopituitarisme avec ou sans hyperprolactinémie.

  • Comprimer les voies optiques.

• Leur traitement est :

  • L'abstention et surveillance IRM s'il n'y a pas de signes chiasmatiques.

  • L'intervention chirurgicale s'il y a des signes optiques.

  • Radiothérapie en cas de récidive.

Hyperprolactinémies

Une augmentation de la TRH peut provoquer une augmentation de la prolactine. Donc, en cas d'hypothyroïdie, il peut exister une hyperprolactinémie fonctionnelle.

Généralités

• Le système hypothalamo-hypophysaire de la prolactine comprend :

  • Un contingent des cellules hypophysaires synthétisant et excrétant la prolactine.

  • Une régulation hypothalamique comportant :

    • Un système stimulateur, d'importance physiologique réduite (TRH).

    • Un système inhibiteur prédominant (!!!), représenté par le PIF (Dopamine).

• La principale action connue de la prolactine est de favoriser la montée laiteuse.

• En excès, la prolactine freine l'axe GnRH/FSH, LH/gonades.

• Les hyperprolactinémies peuvent être organiques avec trois étiologies possibles :

  • Adénomes développés à partir des cellules à prolactine (prolactinomes).

  • Tumeurs, traumatismes interrompant les connexions hypothalamo-hypophysaires et l'arrivée de la dopamine, défreinant ainsi les prolactinocytes.

  • Lésions hypothalamiques détruisant les sites de production de la dopamine.

• Elles peuvent être fonctionnelles.

• Elles sont parfois idiopathiques.

Hyperprolactinémies fonctionnelles

• La grossesse : La prolactine augmente pendant la grossesse et reste élevée jusqu'à environ trois mois après l'accouchement et la fin de l'allaitement.

• L'émotion, le stress, le sommeil, le sexe élèvent temporairement la prolactine.

• La prise de médicaments (la suppression du médicament normalise la prolactinémie) :

  • Neuroleptiques (phénothiazines, butyrophénones, benzamides substitués, thioxanthènes).

  • Anti-émétiques (métoclopramide, dompéridone).

  • Antidépresseurs imipraminiques.

  • Antihypertenseurs (réserpine, alpha-méthyldopa).

  • Œstrogènes (éthynil-œstradiol, contraceptifs œstroprogestatifs).

  • Opiacés.

  • Vérapamil (inhibiteur des canaux calciques).

  • Cimétidine (anti-sécréteur).

• Autres causes :

  • L'hypothyroïdie sévère d'origine basse (l'élévation est modérée).

  • Syndrome des ovaires polykystiques (SOPK).

  • L'insuffisance rénale chronique et les cirrhoses.

  • Réflexes : traumatisme thoracique, brûlures, chirurgie thoracique.

Problèmes devant une hyperprolactinémie

• En l'absence de tumeur hypophysaire patente, il est parfois difficile de distinguer une origine fonctionnelle d'un microadénome (test au métoclopramide).

• En présence d'une tumeur de l'hypothalamo-hypophyse, une hyperprolactinémie modérée peut relever :

  • D'un adénome à prolactine peu sécrétant.

  • D'une défreination prolactinique (syndrome de tige).

• La conduite à tenir dans les adénomes à prolactine hésite entre :

  • Le traitement médical, le plus souvent efficace, mais à poursuivre indéfiniment.

  • Le traitement chirurgical, indispensable s'il y a compression optique.

• Risques :

  • L'adénome à prolactine est souvent très bien toléré !

  • Les risques sont liés à : l'infertilité, l'impuissance, le développement tumoral (troubles oculaires, hypertension intracrânienne, hypopituitarisme).

Signes cliniques

• Chez la femme :

  • Des troubles des règles de type variable (aménorrhée, spanioménorrhée - règles rares ou espacées).

  • Une infertilité, associée ou non à des troubles du cycle menstruel.

  • Une galactorrhée :

    • Uni- ou plus souvent bilatérale.

    • Spontanée ou provoquée par la pression.

    • Non spécifique de l'hyperprolactinémie.

    • Inconstante.

• Chez l'homme :

  • Les signes cliniques relevant de l'hyperprolactinémie sont tardifs et inconstants :

    • Impuissance fréquente.

    • Galactorrhée exceptionnelle.

    • Gynécomastie.

  • L'hyperprolactinémie est plus souvent découverte à l'occasion d'un syndrome tumoral.

• Chez l'enfant :

  • L'hyperprolactinémie est exceptionnelle.

  • Elle peut être à l'origine d'un retard pubertaire.

Signes biologiques

• La prolactinémie, exprimée en ng/ml, est supérieure à 20, pouvant atteindre plusieurs milliers.

  • Les hommes ont souvent des prolactinémies très hautes !!

  • Chez la femme, les taux sont très variables.

  • Attention à la macroprolactinémie !!! (taux élevé, sans conséquences cliniques).

• Les hormones gonadotropes et gonadiques sont abaissées.

Traitement

• Les hyperprolactinémies secondaires relèvent du traitement de leur cause :

  • Arrêt d'une thérapeutique hyperprolactinémiante.

  • Traitement d'une tumeur.

  • Correction d'une hypothyroïdie périphérique.

• Les adénomes à prolactine peuvent être traités par plusieurs méthodes :

  • Dopaminergiques.

  • Chirurgie.

  • Radiothérapie.

1) Le traitement médical

• Il est représenté par la Bromocriptine (comprimés dosés à 2,5 mg et gélules à 10 mg).

  • Elle s'administre à doses progressives : en commençant par 1,25 mg le soir, en augmentant ensuite progressivement jusqu'à 7,5 à 15 mg/jour, rarement davantage.

  • La posologie est réduite progressivement lorsque la prolactine est normalisée, jusqu'à une dose d'entretien.

  • Les effets secondaires sont peu fréquents : nausées, hypotension orthostatique, céphalées, asthénie, douleurs abdominales, hallucinations, troubles de l'humeur.

• La Cabergoline est mieux tolérée mais plus chère (0,5 mg/comprimé).

  • Doses : 0,25-2 mg deux fois/semaine.

• L'efficacité du traitement médical sur la prolactinémie est remarquable :

  • La normalisation est obtenue dans 90% des cas.

  • Aussi bien dans les prolactinomes que dans les autres causes d'hyperprolactinémie.

  • Elle se maintient au long cours.

• La bromocriptine peut aussi réduire le volume des adénomes (2/3 des cas) avec :

  • Amélioration ou disparition des troubles visuels.

  • Facilitation de l'acte opératoire qui devient moins urgent.

• La réapparition de la fertilité impose chez une femme (ne désirant pas de grossesse) des mesures contraceptives associées immédiates :

  • Contraception mécanique.

  • Progestatifs (les œstro-progestatifs sont contre-indiqués !!!).

• Le principal inconvénient est la nécessité d'un traitement chronique. À l'arrêt du traitement, la prolactine s'élève et l'adénome revient à son volume antérieur (les guérisons sont rares).

2) L'irradiation

• Elle n'a que de très rares indications dans les prolactinomes.

3) La chirurgie

• Elle utilise le plus souvent la voie basse transphénoïdale :

  • Très simple, extra-crânienne et extra-méningée (ne nécessitant pas un traitement antiépileptique ultérieur).

  • Permet de cureter aisément la partie intra-sellaire de l'adénome.

  • Susceptible d'enlever également un prolongement supra-sellaire que la position semi-assise du patient fait descendre dans la selle.

• Elle se fait plus rarement par la voie sous-frontale :

  • Nécessite un volet crânien, frontal ou temporal.

  • Aborde la région hypophysaire par le haut.

  • Réservée aux tumeurs à expansion supra-sellaire inextirpables par la voie basse.

  • Incapable de réaliser l'exérèse d'une lésion intra-sellaire, le geste chirurgical étant limité par le chiasma et les nerfs optiques.

• Ses complications sont peu fréquentes entre des mains expérimentées (moins de 1,5%) :

  • Fuite de liquide céphalo-rachidien (rhinorrhée contenant du glucose : réaction positive aux bandelettes).

  • Diabète insipide, le plus souvent transitoire.

  • Insuffisance antéhypophysaire préexistante aggravée par la chirurgie.

  • Méningites.

• Les résultats sont variables :

  • Ils sont appréciés par la prolactinémie postopératoire et les données de l'imagerie.

  • Ils sont bons si la tumeur est petite, s'il n'y a pas d'expansion supra-sellaire, si la prolactinémie est peu élevée.

  • La guérison est obtenue dans 80% des microadénomes, dans 40% seulement des macroadénomes.

Puberté

Puberté normale

Définition : Maturation rapide de la fonction hypothalamo-hypophyso-gonadique, aboutissant :

• Au développement complet des caractères sexuels secondaires.

• À l'acquisition de la taille définitive.

• À l'acquisition de la fonction de reproduction et de la fertilité.

L'âge de début de la puberté est de 8 à 13 ans chez les filles et de 9 à 14 ans chez les garçons. Il est influencé par des facteurs génétiques et environnementaux (état nutritionnel, activité physique, état psychique, maladies chroniques...).

Physiologie de la puberté

• Le déclenchement pubertaire est la réactivation de la sécrétion pulsatile de GnRH par l'activation des neurones de l'hypothalamus médiobasal, en particulier situés dans le noyau arqué.

• L'hypothalamus sécrète la GnRH de manière pulsatile dans le système porte, qui atteint l'hypophyse.

• L'hypophyse, stimulée par la GnRH, sécrète rythmiquement de la LH (augmentation de 20-30 fois) et de la FSH, d'abord la nuit puis la journée, toutes les 90 à 120 minutes, qui agissent sur les gonades.

• Cellule de Leydig : Sécrétion de testostérone après 40-60 min. La testostérone est convertie en dihydrotestostérone (DHT) par la 5α-réductase dans les tissus cibles. La DHT a une affinité 10 fois plus forte pour le récepteur de la testostérone et est responsable des modifications physiques de la puberté. Un déficit en 5α-réductase empêche la libération de testostérone.

• Cellule de Sertoli : Sécrétion d'inhibine B (stimulée par FSH, rétrocontrôle négatif sur FSH) et d'AMH (hormone anti-müllérienne).

Les différents stades du développement pubertaire sont cotés de 1 (stade prépubertaire) à 5 (stade adulte) selon la classification de Tanner.

Rôle du système nerveux central :

• GABA (acide γ-aminobutyrique) : Principal neuromédiateur inhibiteur.

• Glutamate, aspartate et neuropeptide Y : Principaux neuromédiateurs stimulateurs.

Adrénarche : Sécrétion d'androgènes surrénaliens (DHEA/DHEA-S) entraînant la pilosité sexuelle (6 à 8 ans). Ce sont les effets cliniques de l'activation physiologique précoce des androgènes surrénaliens.

Les stéroïdes sexuels (œstrogènes) :

• Augmentation de l'amplitude des pics sécrétoires de GH.

• Effet direct sur le cartilage de croissance.

• Impliqués dans la minéralisation osseuse.

Chez la fille : 8-13 ans

1. La première manifestation est le développement des glandes mammaires (thélarche) (10,5-11 ans... 15 ans).

2. Pilosité de la région pubienne (pubarche) et axillaire + adrénarche.

3. Développement des organes génitaux internes et externes :

   • Rotation de 90° de la vulve (de verticale à horizontale en fin de puberté), hypertrophie des petites lèvres, accentuation des grandes lèvres, augmentation discrète du clitoris, leucorrhées (écoulements blanchâtres).

   • Ménarche : Apparition des règles (vers 13 ans, 2-2,5 ans après les premiers signes pubertaires), en général après le pic de croissance. Les cycles deviennent ovulatoires après 18-24 mois.

4. Poussée de croissance pubertaire : Synchrone des premiers signes de puberté, augmentation rapide de la masse minérale osseuse.

5. Distribution gynoïde de la graisse.

L'âge osseux indique la maturation globale de l'organisme et le pronostic de la taille finale. Il est évalué par une radiographie de face de la main et du poignet non dominants. À 13 ans, apparition du sésamoïde du pouce et de l'os pisiforme.

Puberté précoce (PP)

Définition : Apparition des signes de puberté avant 8 ans chez la fille et avant 9 ans chez le garçon.

Classification : 3 grands groupes

• Puberté précoce centrale (complète ou vraie) :

  • Activation d'origine hypothalamo-hypophysaire comparable à une puberté normale mais survenue plus tôt (maturation précoce de l'axe gonadique) ; la plus fréquente.

  • Les caractères sexuels secondaires correspondent au sexe génétique.

  • La fertilité est possible.

• Puberté précoce incomplète :

  • Sécrétion des stéroïdes sexuels sans activation de l'axe hypothalamo-hypophysaire (sans gamétogenèse) = autre source d'hormones sexuelles.

  • Incomplète isosexuelle (les caractères sexuels secondaires correspondent au sexe génétique) :

    • Chez le garçon : excès de hCG ou LH d'origine tumorale entraînant un excès d'androgènes.

    • Chez la fille : œstrogènes en excès.

  • Incomplète hétérosexuelle (caractères sexuels secondaires ne correspondant pas au sexe génétique) :

    • Chez le garçon : œstrogènes en excès, entraînant un degré variable de féminisation.

    • Chez la fille : excès d'androgènes et virilisation.

• Pubertés dissociées : Prémature thélarche (isolée) ++, pubarche, ménarche.

Puberté précoce centrale (complète ou vraie)

• Étiologie : Constitutionnelle, idiopathique, troubles du système nerveux central (tumeurs comme l'hamartome, infections, granulomatose).

• Tableau clinique :

  • Les caractères sexuels secondaires correspondent au sexe génétique.

  • B2 (Tanner) chez la fille.

  • G2 (testicule de plus de 2,5 cm de diamètre) chez le garçon et/ou pilosité pubienne et/ou pilosité pubienne/axillaire P2 pour les deux sexes.

  • Accélération du développement somatique, de la vitesse de croissance et de la maturation squelettique.

  • Non contrôlé, ce développement rapide épiphysaire peut conduire à une grande taille pendant les premières phases du désordre, mais à une taille finale courte en raison de la fusion épiphysaire précoce ! C'est le paradoxe de l'enfant grand qui grandit pour devenir un adulte court !!

  • Manifestations psychiques.

  • Autres manifestations selon l'étiologie.

• Paraclinique :

  1. Hormonologie : Œstradiol/Testostérone ↑, FSH ↑, LH ↑ (niveaux pubertaires).

  2. Le test diagnostique est le test de stimulation GnRH : stimulation avec 100 µg GnRH (IV) ou agoniste GnRH → ↑ LH (surtout), FSH (réponse pubertaire).

  3. Radiographies (du poignet et de la main gauche) pour la détermination de l'âge osseux.

  4. Ultrasonographie de l'ovaire et de l'utérus : taille utérine ↑, développement des follicules ovariens / ↑ volume testiculaire et prostate (♂).

  5. IRM cérébrale avec contraste ou tomodensitométrie (évaluation d'une tumeur du SNC).

• Objectifs du traitement : Supprimer la maturation sexuelle et diminuer le taux de croissance et la maturation squelettique.

• Agonistes de la GnRH : L'administration chronique régule négativement les récepteurs de la GnRH et réduit la réponse de la glande hypophyse à la GnRH, provoquant ainsi une diminution de la sécrétion de FSH et de LH et de stéroïdes sexuels, stoppant rapidement la progression des signes de précocité sexuelle.

  • Triptoréline (DIPHERELINE) 3,75 mg/fiole (environ 1 fiole/mois IM).

Acromégalie

Généralités

• Le système hypothalamo-hypophysaire de l'hormone de croissance comprend :

  • Un contingent de cellules somatotropes synthétisant et excrétant l'hormone de croissance (GH).

  • Une régulation hypothalamique comportant : un facteur stimulateur GHRH ; un facteur inhibiteur, la somatostatine.

• L'hormone de croissance a des actions multiples parmi lesquelles :

  • Une stimulation des cartilages de conjugaison, permettant la croissance osseuse (croissance linéaire).

  • Une fonction d'anabolisme glucidique et protidique et de catabolisme lipidique.

• Certaines de ces actions s'exercent par l'intermédiaire des facteurs de croissance dont le plus important est la somatomédine C ou IGF1, synthétisée dans le foie sous l'influence de la GH.

• L'acromégalie résulte de l'hypersécrétion d'hormone de croissance par :

  • Un adénome hypophysaire à cellules somatotropes.

  • Exceptionnellement par une hyperplasie non adénomateuse de ces cellules.

  • Ou par sécrétion paranéoplasique (GHRH ou GH).

• Lorsque l'hypersécrétion débute pendant l'enfance, le tableau est celui de l'acromégalo-gigantisme.

Signes cliniques

Ce sont des modifications morphologiques d'installation progressive, souvent inaperçues par le patient.

• Syndrome dysmorphique typique :

  • Au niveau du visage :

    • Prognathisme mandibulaire.

    • Allongement vertical du visage.

    • Front bombé avec souvent des bosses frontales (front du lion).

    • Saillie des arcades sourcilières.

    • Nez élargi, épaissi, épaté.

    • Écartement dentaire et espacement des dents.

    • Macrocheilie (augmentation du volume des lèvres).

    • Épaississement de la peau et du tissu sous-cutané avec rides d'expression accentuées.

  • Il prédomine sur les extrémités :

    • Mains élargies, épaissies ; doigts boudinés, élargis ; les bagues ont dû être élargies ou retirées.

    • Pieds élargis, coussinet plantaire épaissi ; la pointure des chaussures a augmenté.

  • Tendance cyphotique (cyphose dorsale).

  • Épaississement de la peau et du tissu sous-cutané +/- hypertrichose.

  • Diagnostic différentiel : Pachydermopériostose (génétique, plis accentués : cutis verticis gyrata).

• L'organomégalie intéresse :

  • La langue : infiltrée (macroglossie).

  • La filière laryngo-trachéale : ronflements nocturnes, raucité de la voix, apnées du sommeil +++ par obstruction.

  • Le cœur.

  • La thyroïde : goitre diffus ou nodulaire.

  • Les glandes salivaires avec parfois lithiase.

  • Hépato-splénomégalie, les reins.

  • Les testicules, la verge.

• Signes fonctionnels :

  • Hypersudation, hyperséborrhée, hypertrichose.

  • Fatigabilité musculaire.

  • Paresthésies des extrémités (parfois syndrome du canal carpien).

  • Douleurs articulaires diffuses, avec ou sans arthrose, avec modifications de la synoviale qui persistent même après le traitement.

  • Céphalées, pas toujours en rapport avec le syndrome tumoral, par distension de la dure-mère.

Examens complémentaires

Signes radiologiques

• Épaississement de la voûte crânienne.

• Hyperpneumatisation des sinus frontaux.

• Protubérance occipitale externe.

• Hypertrophie des clinoïdes antérieurs (bec acromégale).

• Prognathisme mandibulaire.

• Hyperostose de l'extrémité des phalanges réalisant un aspect de pointe de flèche + rétrécissement du canal médullaire des os métacarpiens.

• Coussinet talonnier épaissi, supérieur à 24 mm.

Exploration biologique

Elle est destinée :

• À éliminer les pseudo-acromégalies (déformations morphologiques sans anomalies endocriniennes).

• À juger de l'importance de l'hypersécrétion de GH.

Les examens d'orientation explorent les effets de GH sur certains métabolismes :

• Augmentation de la phosphorémie, de l'hydroxyprolinurie, de l'ostéocalcine, de la calciurie (la calcémie est normale).

• Divers degrés d'intolérance au glucose, avec hyperinsulinémie.

• Cholestérol, triglycérides.

D'autres examens étudient directement la sécrétion hormonale :

• L'élévation de GH basale (supérieure à 5 ng/ml) :

  • Pulsatilité de la sécrétion de GH ! Donc un dosage basal isolé n'a aucune valeur.

  • N'est pas spécifique : une élévation de GH s'observe dans le stress émotif, dans certaines maladies chroniques (cirrhoses, insuffisance rénale), dans le diabète déséquilibré et au cours de la grossesse.

• L'élévation de GH au cours d'un test de charge orale en glucose (TTGO = gold standard) (par 75 g de glucose) est plus spécifique :

  • Normale = GH freinée en dessous de 1 ng/ml.

  • L'hyperglycémie est un inhibiteur naturel de la sécrétion de GH.

  • Sécrétion autonome dans l'acromégalie = un non-freinage avec un nadir supérieur à 1 ng/ml. Le plus souvent, il y a une stimulation paradoxale de GH après la charge de glucose.

• Chez le patient diabétique : seuls les dosages répétés au cours de 24 heures (GH toutes les 4 heures → 8-12-16-20-24 heures). Normal = la moyenne de 5 valeurs < 2,5 ng/ml. En acromégalie = moyenne GH > 2,5 ng/ml.

• Le dosage de l'IGF-1 (somatomédine C) est beaucoup plus spécifique que celui de GH :

  • Son élévation est constante.

  • Confirme le diagnostic si supérieur à la normale pour le sexe et l'âge.

• Le bilan des autres hormones hypophysaires peut révéler :

  • Une hyperprolactinémie (fréquente) : adénome mixte ou défreination hypothalamique par syndrome de tige pituitaire.

  • Une diminution des autres hormones hypophysaires.

Exploration morphologique

Elle objective un adénome :

• Macroadénome plus souvent que microadénome.

• Intra-sellaire.

• Ou intra-sellaire avec expansion supra-sellaire susceptible de comprimer les voies optiques.

Dans de très rares cas, l'imagerie ne montre pas d'adénome. Il peut s'agir alors d'une hyperplasie des cellules somatotropes :

• Primitive.

• Ou secondaire à une tumeur ectopique sécrétant de la GHRH (paranéoplasique).

Complications

Elles expliquent le pronostic réservé de l'acromégalie.

• L'extension tumorale : compression du chiasma, insuffisance hypophysaire, HTIC.

• Une hypertension artérielle :

  • Est observée chez 1/3 des acromégales.

  • Est due à une élévation de la volémie plasmatique.

  • Ne régresse pas toujours après la guérison.

• Les manifestations cardiaques habituelles sont :

  • Un syndrome hyperkinétique.

  • Avec augmentation du débit cardiaque.

  • Et hypertrophie myocardique, notamment septale.

• L'insuffisance cardiaque est la cause de mort la plus fréquente !!! Elle est caractérisée par :

  • Sa nature congestive.

  • Une dilatation ventriculaire.

  • Une chute du débit cardiaque.

  • Une diminution des performances contractiles ventriculaires.

  • Souvent des troubles du rythme.

• L'hypertension, le diabète, une coronaropathie peuvent aggraver la cardiomyopathie acromégalique.

• Le diabète :

  • Apparaît dans 10 à 20% des cas.

  • Est d'intensité variable.

  • Est parfois insulino-dépendant.

  • Peut se compliquer, comme tous les diabètes, d'angiopathie, de neuropathie...

• Des polypes coliques, pouvant dégénérer, sont à rechercher par une colonoscopie.

• La lithiase rénale, favorisée par l'hypercalciurie, est assez fréquente.

• Syndrome du canal carpien.

Traitement

• Il est d'abord chirurgical.

  • L'exérèse de l'adénome par voie transphénoïdale, plus rarement par voie sous-frontale, permet la guérison :

    • De 80 à 90% des microadénomes.

    • De 30 à 50% des macroadénomes.

  • Les complications sont rares : diabète insipide, fistule LCR, infections, insuffisance hypophysaire.

  • Le résultat est jugé :

    • Sur l'état clinique.

    • Sur le volume plasmatique et le débit cardiaque.

    • Sur les dosages hormonaux, statiques et dynamiques pratiqués trois mois après l'intervention, puis tous les ans : nadir GH < 1 ng/ml, IGF1 normalisé.

• La radiothérapie hypophysaire :

  • Peut s'adresser aux gros adénomes inextirpables en totalité ou aux adénomes récidivants.

  • Elle est délivrée par voie externe, à la dose de 10-12 000 rads (conventionnelle, stéréotaxique, gammaknife, cyberknife).

  • Ses effets sont souvent très retardés, jusqu'à 5 à 10 ans.

  • Ses complications sont :

    • L'insuffisance antéhypophysaire complète ou partielle, le plus souvent tardive (traitements substitutifs efficaces).

    • La très rare, mais dramatique, radionécrose cérébrale.

    • La vue tubulaire par arachnoïdite opto-chiasmatique.

• Le traitement médical est en voie de supplanter la radiothérapie dont il partage les indications.

  • La bromocriptine (Parlodel®), beaucoup moins efficace que dans les hyperprolactinémies :

    • Peut abaisser de 50% le taux de GH.

    • Est susceptible d'améliorer la symptomatologie.

    • Mais ne normalise qu'exceptionnellement le bilan hormonal.

  • L'octréotide donne de bien meilleurs résultats :

    • Analogue de la somatostatine avec durée d'action beaucoup plus longue (Octréotide LAR® 20-30 mg/mois).

    • Abaisse le taux de GH des acromégales dans 85% des cas.

    • Le normalise dans 35% des cas.

    • Réduit le volume tumoral dans 50% des cas.

  • Les principaux inconvénients de l'octréotide sont :

    • La nécessité d'un traitement par injections, poursuivi indéfiniment.

    • Des troubles digestifs, surtout en début de traitement.

    • Stéatorrhée dans 20% des cas.

    • Développement d'une lithiase vésiculaire : 10% des cas (nécessité de surveillance échographique annuelle).

  • Le Lanréotide (Somatuline SR®) :

    • Analogue de la somatostatine.

    • Dose : 30 mg/14 jours, IM (ou 30 mg/semaine).

    • Mêmes effets et inconvénients que l'octréotide.

  • L'antagoniste des récepteurs de la GH : Pegvisomant (Somavert®) (le plus puissant) :

    • Administré à 20 mg/jour SC, après une dose de charge de 80 mg.

    • Il normalise le niveau d'IGF1 chez 89% des patients.

    • Le niveau de GH augmente de manière dose-dépendante !

    • Le volume tumoral n'est pas influencé chez la plupart des patients et peut augmenter chez quelques-uns (suivi volumétrique nécessaire durant le traitement).

    • Une augmentation des enzymes hépatiques est possible (suivi nécessaire !).

Le Pegvisomant reste le traitement indiqué pour les patients résistants aux analogues de somatostatine !

Insuffisances antéhypophysaires

• Les insuffisances antéhypophysaires peuvent être primitives ou secondaires à des lésions hypothalamiques.

• Elles se présentent sous des aspects divers :

  • Panhypopituitarisme // hypopituitarisme partiel. Il est dû à des tumeurs détruisant l'hypophyse saine ou à des lésions non tumorales.

  • Le déficit peut être isolé, mono-hormonal : il n'est alors presque jamais d'origine tumorale.

• Lorsque l'insuffisance est due à la destruction de la glande par un adénome hypersécrétant, les signes propres de l'adénome s'associent au tableau d'hypopituitarisme.

• Risques : À long terme, l'insuffisant hypophysaire est menacé :

  • D'hypoglycémie.

  • De collapsus.

  • De coma hypopituitaire.

Causes

Les causes tumorales, traumatiques et infiltratives ont déjà été discutées.

Les autres causes sont :

• La maladie de Sheehan :

  • Est due à une nécrose de l'antéhypophyse après un accouchement ou un avortement hémorragiques.

  • Débute par une absence de montée laiteuse et de retour de couches (PRL, FSH/LH).

  • Se complète ensuite progressivement, en quelques mois ou années, réalisant un déficit total/partiel.

• L'hémochromatose :

  • Réalise, le plus souvent, un déficit gonadotrope isolé, susceptible d'amélioration par les saignées.

  • Sidérémie à coefficient de saturation de transferrine > 45%.

  • IRM : selle agrandie, contenu sellaire de densité liquidienne ou inhomogène.

• L'apoplexie hypophysaire :

  • Peut compliquer un adénome (susceptible parfois de le guérir) qui s'auto-nécrose.

  • Se manifeste brutalement par des céphalées violentes, des troubles oculomoteurs, des troubles visuels, un méningisme ; pouvant avoir un tableau plus insidieux.

  • Affirmé par l'imagerie IRM.

• Des malformations congénitales (syndrome de la ligne médiane) : Provoquant un tableau d'hypopituitarisme sévère de l'enfance.

Signes cliniques

• La présentation clinique est en fonction des hormones déficientes.

• L'aspect particulier du visage permet souvent le diagnostic d'emblée :

  • La peau est pâle, atrophique, avec des rides fines, surtout au coin des yeux et des lèvres.

  • Les sourcils sont rares (1/3 externe).

• Certains d'entre eux relèvent de plusieurs atteintes hormonales simultanées.

• Dans les insuffisances antéhypophysaires primitives, il n'y a pas de diabète insipide (car ne touche pas l'hypophyse postérieure). Celui-ci est fréquent dans les hypopituitarismes d'origine hypothalamique.

Traitement

• Une thérapie substitutive pour chaque stimuline atteinte.

• L'ordre est important : corticotrope → thyréotrope → gonadotrope → GH (sauf chez l'enfant !!!).

  • Ordre inverse de disparition des hormones car celles qui disparaissent en dernier sont les plus vitales.

• Le traitement substitutif (à vie) se fait avec des hormones périphériques (exception : traitement par GH et par FSH+LH pour restauration de la fertilité).

Le déficit corticotrope

• Hydrocortisone, per os, à dose de 10-20 mg/jour, ou par prednisone à dose de 5-10 mg/jour en 2 prises.

• Le traitement doit être augmenté en cas d'infection, de traumatisme, d'intervention chirurgicale.

• Le traitement par minéralocorticoïdes n'est pas nécessaire.

• Le traitement par androgènes : DHEA 50 mg/jour surtout chez la femme (hormone de la jeunesse).

Le déficit thyréotrope

• Le traitement substitutif se fait par L-Thyroxine à dose de 25-100 µg/jour selon la sévérité du déficit, en une seule prise matinale (ne pas mélanger avec d'autres médicaments pour ne pas perturber l'absorption).

• La dose nécessaire est établie selon la valeur plasmatique de la LT4 (jusqu'à ce qu'elle soit normale).

Le déficit gonadotrope

• Chez la femme : traitement œstro-progestatif cyclique jusqu'à l'âge de la ménopause physiologique.

• Chez l'homme : traitement par testostérone ou dérivés de testostérone (ex : undécanoate de testostérone 1000 mg/3 mois, IM, Nebido®).

  • Effet : maintien des caractères sexuels secondaires, de la libido, de la dynamique sexuelle.

  • Pour restaurer la fertilité, des traitements par FSH et LH sont nécessaires.

Le déficit en GH

• Chez l'enfant avec déficit en GH :

  • Le traitement substitutif par hGH est essentiel pour assurer une croissance et une taille finale normale.

  • Doit être précédé par une substitution sur les autres lignes déficitaires (glucocorticoïde, thyroïdienne), mais pas sur la ligne gonadique !!!

  • On utilise la GH recombinante à dose de 0,03 mg/kg/jour, en injections journalières, SC.

  • La durée du traitement est jusqu'à l'épuisement de l'effet (croissance < 2 cm/an) ou jusqu'à l'atteinte de la taille cible.

• Chez l'adulte avec déficit en GH : Les doses sont beaucoup plus faibles : 0,01 mg/kg/jour, en administration journalière, SC.

La thyroïde

Glande endocrine située dans la partie médiane et superficielle de la région cervicale infra-hyoïdienne, qui a la forme de la lettre H ou d'un papillon et est formée de deux lobes latéraux, réunis sur la ligne médiane par l'isthme thyroïdien. Celui-ci présente, de façon inconstante, sur son bord supérieur un prolongement vertical (la pyramide de Lalouette).

• Le volume varie selon l'âge, le sexe, la région géographique (max 15 ml chez la femme ; max 18 ml chez l'homme).

• Le corps de la thyroïde peut être facilement palpable.

• Le corps thyroïde est solidaire à l'axe laryngo-trachéal dont il suit les mouvements lors de la déglutition.

• Contient deux types de cellules :

  • Les cellules folliculaires (thyrocytes) : Sécrètent les hormones thyroïdiennes (T4 et T3). Elles sont organisées en follicules : structure sphérique creuse, formée d'un épithélium unistratifié, limitant une lumière contenant le colloïde sécrétée par les cellules folliculaires.

  • Les cellules C (parafolliculaires) : Sécrètent la calcitonine.

Régulation : Rétrocontrôle négatif → l'excès de T3 freine la synthèse et la libération de TSH et TRH (et inversement).

Synthèse des hormones thyroïdiennes

• L'iode est le principal composant des hormones thyroïdiennes. L'apport recommandé en iode est de 150-200 µg/jour.

  1. Le NIS est le transporteur qui amène l'iode du sang vers les cellules thyroïdiennes, contre un gradient de concentration.

  2. Oxydation de l'iode : Grâce à la thyropéroxydase (TPO).

     • Stimulée par TSH.

     • Inhibée par excès d'iode et antithyroïdiens.

     Un excès d'iode inhibe la TPO par effet de saturation : effet Wolff-Chaikoff.

  3. La thyroglobuline (TG) est située dans le colloïde. Son taux circulant est proportionnel à la synthèse des hormones : c'est le marqueur endogène de la sécrétion thyroïdienne.

  4. Une fois sécrétées, T3 et T4 se fixent sur les protéines de transport (TBG - Thyroid Binding Globulin).

• La TSH participe à toutes les étapes de la synthèse :

  • Effet inducteur : stimule la sécrétion d'hormones.

  • Effet trophique : stimule la croissance et le développement des thyréocytes → TSH ↑ = hypertrophie thyroïdienne.

• Dans le sang : les hormones thyroïdiennes actives en périphérie sont les hormones libres. Elles subissent une désiodation au niveau des tissus périphériques.

  • T4 est convertie en T3 par l'enzyme appelée monodéiodase.

  • T3L est la véritable hormone active : 80% proviennent de la désiodation et 20% de la thyroïde directement.

  • T4L est l'hormone de réserve (véritable « stock circulant »).

À noter

• Quatre médicaments inhibent l'action de la monodéiodase. Certains sont utilisés pour traiter les hyperthyroïdies, en diminuant la production de T3 à partir de l'hormone inactive T4 :

  • Propranolol (en plus de son action sur le système sympathique → médicament de choix dans les thyrotoxicoses).

  • PTU (antithyroïdien de synthèse), qui inhibe aussi la TPO.

  • Cordarone® (ce qui explique la dissociation T4/T3, même à TSH normale, chez tout patient qui en prend).

  • Corticoïdes, ce qui en plus de leur effet anti-inflammatoire → traitement de choix de certaines thyroïdites.

• Toute augmentation de volume, diffuse ou localisée, de la thyroïde est un goitre. Les goitres sont très fréquents, surtout chez la femme.

• La démarche diagnostique devant un goitre a pour but de choisir l'indication thérapeutique :

  • Abstention ou simple surveillance.

  • Traitement médical.

  • Traitement chirurgical.

• L'orientation diagnostique dépend d'un certain nombre de données fournies par : la clinique / l'anamnèse / le bilan hormonal / l'imagerie médicale.

Caractères du goitre

• Volume : N'indique pas le fonctionnement de la thyroïde.

• Consistance :

  • Molle.

  • Ferme : thyroïdite de Hashimoto ou maladie de Basedow.

  • Cartonnée : thyroïdite de Hashimoto.

  • Pierreuse : Cancer ou thyroïdite de Riedel.

• Symétrie / Asymétrie.

• Présence de nodules : Uniques / Multiples.

• Mobilité à la déglutition.

• Sensibilité (thyroïdite virale).

• Adénopathie(s) cervicales satellite(s).

• Signes de compression : Dyspnée inspiratoire, dysphagie, dysphonie, compression jugulaire.

• Autres signes :

  • Signes d'hyperthyroïdie → maladie de Basedow, goitre multi-hétéronodulaire toxique, hyperthyroïdie iatrogène et iodo-induite type 1.

  • Signes d'hypothyroïdie → thyroïdite de Hashimoto, carence en iode, hypothyroïdie iatrogène, cause congénitale.

  • Euthyroïdie → toutes les causes ci-dessus, acromégalie, goitre simple.

• Bilan général.

Éléments anamnestiques

• Antécédents familiaux : Cancers (certains types sont familiaux comme les cancers nodulaires thyroïdiens).

• Origine (géographique, ethnique).

• Maladies thyroïdiennes.

• Antécédents personnels / facteurs goitrigènes :

  • Radiothérapie cervicale (favorise les cancers).

  • Recherche d'une mécanique de protection = effet Wolff-Chaikoff : la thyroïde se protège contre un excès aigu en iode par une suppression de la métabolisation de l'iode.

  • Surcharge iodée (hyper- ou hypothyroïdie, comme par exemple, l'amiodarone).

  • Tabagisme ++++.

• Le goitre : Date d'apparition & évolution (stationnaire / partiellement régressive / croissante).

5 principaux outils diagnostiques :

• Interrogatoire et examen clinique.

• Biologie.

• Échographie thyroïdienne.

• Imagerie cervico-thoracique.

• Scintigraphie thyroïdienne.

• Ponction à l'aiguille fine (anatomopathologie).

Classification des goitres

• Stade 0A : Pas de goitre (surface des lobes n'excède pas celle du pouce du sujet examiné).

• Stade 0B : Goitre palpable, non visible.

• Stade 1 : Visible, ne dépasse pas la branche antérieure du sterno-cléido-mastoïdien (visible sur un cou en extension).

• Stade 2 : Visible, dépasse la branche antérieure du SCM et déforme légèrement le cou (visible à distance).

Éléments biologiques

Hormonaux

• TSH ultra-sensible (TSH us) → systématique.

• T3 libre (fT3), T4 libre (fT4).

• Iodémie, iodurie des 24 heures.

• Thyrocalcitonine → marqueur tumoral du cancer médullaire de la thyroïde (rare mais plus sévère).

Immunologiques : systématique

• Anticorps antithyroïdiens (anti-TPO, anti-TG).

• Anticorps anti-récepteurs de la TSH (TRAb, TSI, etc.).

Éléments de l'imagerie

• (Éventuellement scanner thoracique, quand le goitre est tellement important qu'il descend dans le médiastin).

• Échographie : Technique en temps réel → Volume / Homogénéité / Échogénicité → systématique.

• Scintigraphie :

  • Pour des nodules, dans le cas d'une thyroïdite subaiguë.

  • Contre-indications : traitement par hormones thyroïdiennes, surcharge iodée, grossesse, patients atteints de Basedow avec ophtalmopathie visible ++.

  • Technique :

    • Utiliser l'iode marqué plutôt que le pertechnétate de technétium qui peut donner de fausses indications sur l'état fonctionnel du nodule.

    • Préférer l'I123 à l'I131 : durée de vie 15 fois plus courte, irradiation 50 à 100 fois plus faible.

• Ponction à l'aiguille fine : L'anatomopathologie devrait être l'examen essentiel notamment pour l'affirmation de la nature histologique des nodules.

Indications thérapeutiques dans les goitres diffus

• L'hypertrophie est modeste (stade 0), on doit :

  • Rassurer.

  • Ne pas traiter ou traiter par iode si carence iodée.

  • Surveiller.

• L'hypertrophie est moyenne, on peut :

  • S'abstenir sous surveillance clinique et éventuellement échographique (permettant d'avoir des données chiffrées).

  • Ou prescrire un "traitement freinateur" par la L-Thyroxine pour réduire les sécrétions de TSH (efficacité contestée).

• L'hypertrophie est importante, plongeante et/ou compressive :

  • La thyroïdectomie partielle est justifiée.

  • Traitement substitutif par la L-Thyroxine, à vie, pour assurer l'euthyroïdie et prévenir une récidive.

Goitre simple : Hypertrophie du corps thyroïde indolore, non compressive, sans dysthyroïdie ni étiologie sous-jacente, sans nodule associé (prédomine chez la femme ; lors des épisodes de la vie génitale).

Les hyperthyroïdies

L'hyperthyroïdie est la conséquence d'une hypersécrétion des hormones thyroïdiennes, thyroxine (T4) et triiodothyronine (T3).

Elle peut être due à de nombreuses causes qui lui confèrent des particularités sémiologiques :

• La maladie de Basedow, d'origine auto-immune et où l'hyperactivité des cellules thyroïdiennes est due à des immunoglobulines stimulantes fixées sur le récepteur membranaire de la TSH.

• Adénomes toxiques, uni- ou multi-nodulaires, sécrétants.

• Goitre multi-hétéronodulaire toxique.

• Thyrotoxicoses iatrogènes et factices.

• Thyroïdites en phase initiale.

• Paranéoplasiques, goitre ovarien, adénome thyréotrope, résistance aux hormones thyroïdiennes.

Risques

• Les formes trompeuses, notamment chez le sujet âgé, peuvent faire errer longtemps le diagnostic.

• Le risque évolutif est représenté par :

  • Thyrotoxicose.

  • La crise aiguë thyrotoxique : très rare mais d'une extrême sévérité → syndrome de thyrotoxicose majeure avec syndrome confusionnel-coma : urgence extrême (transfert en réanimation).

  • Les cardiothyréoses : fréquentes et graves, qui abîment les cardiomyocytes et entraînent des troubles du rythme, jusqu'à la dilatation et l'insuffisance cardiaque.

  • L'ostéoporose.

• Les traitements de l'hyperthyroïdie sont efficaces, mais :

  • Le traitement médical n'aboutit pas toujours à une guérison définitive et les rechutes sont fréquentes.

  • Les traitements chirurgical et par l'iode radioactif exposent à l'hypothyroïdie.

Signes fonctionnels

• Goitre (ou non).

• Cardiovasculaires : les plus fréquents.

  • Tachycardie sinusale de repos, exagérée à l'effort.

  • Palpitations (même en l'absence de FA).

  • Dyspnée d'effort (ne traduit pas forcément une thyréotoxicose).

  • Éréthisme cardiovasculaire : choc de pointe et frémissement à la palpation, bruits du cœur claqués, HTA essentiellement systolique → si on met la main sur le goitre, on sent un frémissement, au stéthoscope, un souffle systolique dû à l'hypervascularisation.

• Digestifs :

  • Accélération du transit (plusieurs selles formées par jour, ≠ de la diarrhée).

  • Amaigrissement (10-15 kg, accentué dans les dernières semaines) malgré une polyphagie.

  • 2 exceptions :

    • Prise de poids dans 25% des cas lorsque les apports dépassent les dépenses (surtout chez les jeunes).

    • Anorexie chez le sujet âgé.

• Neuro-psychiques :

  • Tremblements fins des extrémités, à petite amplitude et fréquence rapide.

  • Nervosité, irritabilité, insomnie.

  • Enfants : troubles du comportement alimentaire, difficultés scolaires.

• Généraux :

  • Chaleur cutanée augmentée (hyperthermie), moiteur.

  • Thermophobie, hypersudation.

  • Syndrome polyuro-polydipsique.

  • Prurit / pigmentation cutanée.

  • Hypogonadisme multifactoriel (impuissance et gynécomastie, troubles de l'érection transitoires chez l'homme, aménorrhée secondaire ou autres troubles des règles chez la femme) par perturbation du transport des hormones sexuelles.

La recherche d'une hyperthyroïdie doit faire partie du bilan de 1^ère intention d'une diarrhée chronique (surtout motrice), d'un amaigrissement, d'une ostéoporose, d'une impuissance ou d'une gynécomastie.

Le syndrome de thyrotoxicose est souvent incomplet et qu'il peut se limiter à quelques signes discrets.

Signes étiologiques - Maladie de Basedow

• Goitre diffus.

• Ophtalmopathie œdémateuse, concernant le muscle, le tissu adipeux et les parties molles de l'orbite.

• Myxœdème prétibial → peau d'orange.

• Acropathie → modifications au niveau des mains et des pieds.

• Manifestations auto-immunes associées : vitiligo, anémie de Biermer...

Examens complémentaires

Bilan hormonal

• Les hormones thyroïdiennes sont élevées. Il faut doser les fractions libres plasmatiques de T3 et T4.

• La TSH est basse : elle est inférieure à 0,4 mU/ml → analyse importante et fiable +++.

• Si TSH ↓ et T3 et T4 normaux = forme fruste (au début de la maladie).

Autres anomalies

• Leuconeutropénie habituelle.

• Enzymes hépatiques élevées : ALAT, ASAT, γGT + diminution de l'albumine.

• Bilan phosphocalcique : calcémie ↑, calciurie ↑ // Bilan osseux : ostéocalcine ↑, phosphatase alcaline ↑.

• Muscles : CPK ↑.

• Métabolisme : Cholestérol ↓ ++, triglycérides.

• Intolérance au glucose (les hormones thyroïdiennes peuvent induire un effet hyperglycémiant → TTGO à faire).

• Anémie.

Formes graves : la cardiothyréose

On regroupe dans ce terme les complications cardio-vasculaires des hyperthyroïdies.

• Terrain et circonstances : Elles sont graves.

  • Peuvent survenir : à tout moment de la thyrotoxicose, quelle que soit l'intensité, quelle que soit l'étiologie.

  • Surviennent plus fréquemment sur 2 terrains : sujets âgés / cardiopathies préexistantes.

  • Tout particulièrement au cours des hyperthyroïdies induites par l'amiodarone (terrain CV et difficultés du traitement de l'hyperthyroïdie).

Les 3 manifestations principales

• Les troubles du rythme sont fréquents.

  • La fibrillation auriculaire +++.

  • Un flutter, une tachycardie paroxystique supra-ventriculaire (TPSV).

• L'insuffisance cardiaque est la manifestation la plus grave.

  • Elle survient surtout chez le sujet âgé, ayant une cardiopathie préexistante et presque toujours associée à une fibrillation auriculaire.

  • Elle est de type congestif, souvent d'emblée globale, avec persistance d'un débit cardiaque élevé au début et à prédominance droite. Elle résiste aux digitaliques.

• L'insuffisance coronarienne est plus rare, chez les sujets avec une coronaropathie sous-jacente.

Traitement

1) Les antithyroïdiens de synthèse ++

• Carbimazole (Néomercazole, comprimés à 5 mg) → De plus, inhibe la désiodase thyroïdienne.

• Propylthiouracile (PTU) ou méthylthiouracile (comprimés à 50 mg) → passent moins la barrière fœtoplacentaire & inhibent la conversion périphérique de T4 en T3 (utile dans les formes sévères).

• Thiamazole (Thyrosol) (comprimés à 5, 10, 20 mg).

• Ils agissent sur toutes les étapes de la synthèse des hormones thyroïdiennes dépendant de la peroxydase.

• Les doses d'attaque sont de 20 à 60 mg pour le carbimazole et le thiamazole, 200 à 600 mg pour le PTU, administrés en 2-3 prises quotidiennes.

• Les effets secondaires :

  • Sont rares, moins de 5% des cas et sont mineurs le plus souvent : troubles digestifs, éruptions érythémateuses, parfois urticariennes, fièvre, arthralgies, cholestase biologique régressant spontanément, ictère franc qui doit faire arrêter le traitement.

  • Une leuconeutropénie / l'agranulocytose est très rare (< 0,5% des cas), totalement imprévisible, réversible à l'arrêt du traitement.

  • L'hypothyroïdie (réversible à la diminution des doses).

• Comme ils inhibent la production d'hormones, ils sont inutiles dans les situations de libération excessive par lyse cellulaire (thyroïdite) ou ingestion (thyrotoxicose factice).

• L'efficacité des antithyroïdiens : est constante / nécessite 1 à 2 semaines pour être perceptible et 3 à 6 semaines pour être nette.

2) L'iode radioactif

• On utilise l'iode 131 pour détruire, par irradiation locale, le parenchyme thyroïdien.

• Les avantages sont : la simplicité, le faible coût, la bonne efficacité.

• Les inconvénients ne sont pas négligeables :

  • Efficacité lente (plusieurs mois).

  • Calcul de dose (nécessitant le volume de la thyroïde, et la captation de l'iode) complexe et sujet à erreurs expliquant :

    • Les rechutes par doses insuffisantes.

    • L'hypothyroïdie définitive précoce par dose trop forte.

    • Hypothyroïdies tardives, d'installation lente à incidence annuelle constante (environ 2% / an).

  • Contre-indications :

    • Relatives : sujets au-dessus de 40 ans.

    • Formelles : grossesse ou risque de grossesse, Basedow à ophtalmopathie active.

3) La chirurgie

• La thyroïdectomie subtotale :

  • Elle peut être employée :

    • Surtout dans la maladie de Basedow.

    • Dans d'exceptionnels cas d'hyperthyroïdie iodo-induite grave.

    • Dans les goitres multinodulaires avec hyperthyroïdie.

  • La réduction de la masse fonctionnelle thyroïdienne comporte deux risques :

    • Rechute en cas de chirurgie trop restreinte.

    • Hypothyroïdie définitive en cas de geste trop large.

  • Les risques :

    • L'hypoparathyroïdie (transitoire ou définitive).

    • La paralysie récurrentielle.

  • La thyroïdectomie doit toujours être précédée d'une préparation par les antithyroïdiens de synthèse ! Car sinon risque de crise thyréotoxique.

• La lobectomie : Elle est le traitement de choix des adénomes toxiques.

4) L'iode inorganique

• Il agit :

  • En inhibant l'organification de l'iode (effet Wolff-Chaikoff).

  • En inhibant la libération des hormones thyroïdiennes.

• Son inconvénient majeur est le caractère transitoire de son effet qui dure 1 à 2 semaines ; un rebond est possible (phénomène d'échappement).

• L'iode inorganique constitue plutôt une thérapeutique adjuvante.

• On utilise la solution de Lugol (iodure de potassium) 10 gouttes 3 fois par jour en préopératoire.

5) Les glucocorticoïdes

• Ils agissent essentiellement en inhibant la conversion périphérique de la T4 en T3.

• Leur effet est immédiat et ils ont un intérêt dans les formes graves.

• Les doses nécessaires sont de l'ordre de 0,5 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent.

6) Les bêtabloquants

• Constituent un traitement d'appoint très utile, quelle que soit la cause de l'hyperthyroïdie.

• Ils diminuent les effets des hormones thyroïdiennes sur le système adrénergique, notamment la tachycardie, les tremblements, la rétraction des paupières supérieures.

• De plus, le Propranolol inhibe la conversion périphérique de la T4 en T3.

7) Les thérapeutiques adjuvantes

• Repos.

• Sédatifs (diminuent l'anxiété et l'hyperactivité sympathique).

• Contraception.

Traitement : 3 niveaux de traitements

• Niveau 1 : Traitement symptomatique : Toute cause, systématique dès le début.

  • Repos avec arrêt de travail.

  • Bêtabloquants.

  • Sédatifs.

• Niveau 2 : Antithyroïdiens de synthèse (causes d'hyperproduction seulement).

• Niveau 3 : Traitements radicaux.

  • Chirurgie : thyroïdectomie totale.

  • Ira-thérapie (iode 131).

Ophtalmopathie basedowienne

L'ophtalmopathie basedowienne est une affection auto-immune touchant les tissus extra-oculaires du cône orbitaire, infiltré par un œdème riche en mucopolysaccharides.

• Elle ne pose de problème diagnostique que lorsqu'elle est cliniquement isolée.

• Risques :

  • Esthétiques lorsque l'ophtalmopathie persiste après la guérison de la maladie thyroïdienne.

  • Fonctionnels, dans les formes sévères ou malignes, assez rares, qui menacent le pronostic visuel.

• Circonstances de survenue : L'ophtalmopathie basedowienne est toujours associée à une affection thyroïdienne auto-immune :

  • Maladie de Basedow (90% des cas).

  • Thyroïdite de Hashimoto (5% des cas).

  • Stigmates biologiques d'auto-immunité thyroïdienne sans signes cliniques associés (5% des cas).

• Aggravée par la cigarette.

• Dans la maladie de Basedow, l'ophtalmopathie est :

  • Presque constante (90% des cas).

  • Cliniquement patente dans la moitié des cas.

  • Contemporaine de l'hyperthyroïdie ou la précédant.

  • Susceptible de s'aggraver brutalement, spontanément ou surtout après traitement chirurgical ou par iode radioactif.

Classification de Werner

(La classification de Werner est un système de gradation de la sévérité de l'ophtalmopathie basedowienne, souvent utilisée pour évaluer et suivre l'évolution de la maladie.)

Signes cliniques oculaires

• Les signes cliniques peuvent être asymétriques ou même unilatéraux, bien que l'atteinte anatomique soit toujours bilatérale.

• Ils ont été répartis arbitrairement en six classes.

Examens complémentaires

• Examen ophtalmologique :

  • La mesure de l'exophtalmie : < 18 mm chez les Blancs, 16 mm chez les Jaunes et jusqu'à 20 mm chez les Noirs (exophtalmomètre de Hertel).

  • La recherche d'une kératite.

  • L'examen du fond d'œil et la mesure du tonus oculaire, en distinguant :

    • Le glaucome vrai qui est une complication de l'ophtalmopathie.

    • L'hypertonie dans le regard vers le haut qui est un signe d'ophtalmopathie.

• Tomodensitométrie orbitaire :

  • Elle montre les anomalies caractéristiques de l'ophtalmopathie basedowienne : hypertrophie musculaire bilatérale portant sur plusieurs muscles, exophtalmie mesurable par rapport à un plan de référence ; augmentation du calibre du nerf optique, étirement du nerf optique intra-orbitaire.

  • Elle permet de quantifier les anomalies et de surveiller l'évolution.

  • Elle permet d'éliminer certains diagnostics différentiels : myosite inflammatoire, tumeur musculaire, pseudo-tumeur inflammatoire de l'orbite, fistule artério-veineuse (l'artériographie peut être nécessaire).

• Échographie :

  • Elle peut être répétée plus souvent (plus facile et moins chère).

  • Elle apprécie surtout le volume des muscles orbitaires.

• Exploration thyroïdienne à la recherche :

  • Des signes biologiques d'hyperthyroïdie.

  • Des signes d'auto-immunité thyroïdienne (anticorps anti-thyroglobuline, anti-peroxydase thyroïdienne, anti-récepteurs de la TSH).

Signes de gravité

• L'occlusion incomplète, avec risque de lésions cornéennes graves.

• L'ophtalmoplégie.

• L'atteinte du nerf optique.

Traitement de l'ophtalmopathie

• Formes bénignes : Elles relèvent de mesures locales simples :

  • Larmes artificielles.

  • Collyre à la méthyl-cellulose au coucher pour protéger la cornée.

  • Traitement bêtabloqueur.

• Formes sévères : Elles imposent une protection de la cornée :

  • Lunettes sombres.

  • Humidification.

  • Occlusion palpébrale nocturne par adhésif ou pansement oculaire.

  • Irrigation locale d'antibiotiques.

  • Sommeil tête surélevée en cas d'œdème important.

  • Tarsorraphie incomplète parfois.

• Formes malignes : Des traitements majeurs sont nécessaires, d'autant plus efficaces que l'ophtalmopathie est plus récente et évolutive :

  • Corticothérapie à forte posologie initiale, puis dégressif progressive (partiellement efficace, avec risque de rechutes précoces).

  • Cyclosporine A, seule ou en association avec les corticoïdes (risques de néphrotoxicité, efficacité prouvée, mais non spectaculaire).

  • Radiothérapie orbitaire (seule après échec d'une corticothérapie, ou associée à une corticothérapie).

  • Chirurgie orbitaire :

    • Pour décomprimer le nerf optique : élargissement de l'orbite.

    • Pour corriger des rétractions musculaires.

    • Dans un but esthétique.

Hypothyroïdies

La carence en hormones thyroïdiennes a de multiples effets tissulaires et métaboliques dont l'association réalise le syndrome d'hypothyroïdie.

• L'hypothyroïdie est très fréquente, surtout chez la femme.

• Elle est le plus souvent liée à une affection thyroïdienne auto-immune.

• Elle peut aussi être secondaire à d'autres affections. Elle est souvent médicamenteuse, iodo-induite, post-opératoire.

• Risques : Les complications de l'hypothyroïdie sont dominées par :

  • Le coma myxœdémateux.

  • Les accidents coronariens lors d'un traitement insuffisamment prudent des patients âgés et/ou coronariens.

Étiologies des hypothyroïdies

Manifestations cliniques des hypothyroïdies

• Signes d'infiltration myxœdémateuse :

  • Infiltration myxœdémateuse cutanée et sous-cutanée.

  • Prise de poids modérée.

  • Visage :

    • Pâle, rond, bouffi (faciès lunaire).

    • Paupières gonflées.

    • Lèvres épaisses.

    • Faux œdème élastique comblant les creux sus-claviculaire et axillaire.

  • Membres :

    • Mains, pieds et doigts boudinés.

    • Syndrome de canal carpien.

  • Manifestations neuromusculaires : syndrome myogène.

    • Crampes musculaires / Polynévrites.

    • Syndrome cérébelleux.

    • Lenteur de décontraction.

    • Phénomène pseudo-myotonique.

    • Myopathie « hypertrophique ».

  • Infiltration muqueuse :

    • Dysarthries : raucité de la voix.

    • Macroglossie.

    • Hypoacousie.

    • Ronflements allant jusqu'au syndrome d'apnée du sommeil.

  • Troubles cutanéo-phanériens :

    • Peau sèche, froide et squameuse avec teint cireux (pâleur).

    • Ongles striés et fragiles.

    • Érythrocyanose des lèvres et pommettes.

    • Alopécie et dépilation diffuse (axillaire / pubienne / 1/3 externe des sourcils).

    • Paumes des mains et des pieds orangées.

• Signes d'hypométabolisme :

  • Cardiovasculaires :

    • Bradycardie avec assourdissement des bruits du cœur.

    • HTA : perte de l'effet vasodilatateur des hormones thyroïdiennes avec augmentation des résistances périphériques et troubles métaboliques spécifiques complexes.

    • Diminution de la consommation en O2 du myocarde pouvant masquer une insuffisance coronaire (voir complications).

    • Précordialgies devant faire rechercher une péricardite myxœdémateuse.

  • Digestifs :

    • Constipation +++.

    • Parfois, disparition d'une diarrhée préexistante.

  • Neuro-psychiques (ralentissement global) :

    • Physique : lenteur et limitations des activités ; asthénie.

    • Psychique : syndrome dépressif voire autres troubles du comportement type syndrome délirant maniaque ou démentiel (syndrome délirant).

    • Intellectuel : désintérêt, syndrome pseudo-démentiel.

    • Rares : neuropathies périphériques.

  • Métabolisme général :

    • Baisse de la température.

    • Frilosité.

    • Perte de la sudation.

    • Perte de la soif.

  • Aménorrhée secondaire (voire infertilité, galactorrhée) : possible hyperprolactinémie (la TRH stimule la sécrétion de prolactine, or, par rétrocontrôle négatif, le taux de TRH est ↑).

  • Chez l'enfant : troubles du développement staturo-pubertaire.

  • Autres : Arthralgies, tendance hémorragique, céphalées, troubles du champ visuel (adénome thyréotrope réactif).

Bilan thyroïdien

Seule la TSH doit être demandée en 1^ère intention !

• ↑ = origine périphérique.

• ↓ = insuffisance thyréotrope.

• N = refaire le dosage.

La fT4 en 2^ème intention en cas de TSH élevée ou en cas de doutes sur l'insuffisance thyréotrope :

• ↓ = hypothyroïdie patente évidente.

• Si T4 basse et TSH N → TSH inadaptée = insuffisance thyréotrope.

• N = hypothyroïdie fruste ou infraclinique.

Le dosage fT3 n'a aucun intérêt pour le diagnostic ou la surveillance sauf cas particuliers !!

Bilan immunologique

• La recherche des anticorps anti-thyroglobuline, anti-peroxydase.

• La recherche d'autres anticorps spécifiques ou non spécifiques d'organes.

• Dosages d'iodémie et d'iodurie → Ils sont à demander pour affirmer ou éliminer une hypothyroïdie par surcharge iodée ou par carence iodée.

Manifestations biologiques non spécifiques

• NFS : Anémie (normochrome normocytaire, microcytaire par carence martiale, macrocytaire par carence en B12 et folates). Allongement du temps de saignement.

• Bilan lipidique → dyslipidémies de tous types : Hypercholestérolémie ± hypertriglycéridémie.

• Augmentation des enzymes musculaires : SGOT, CPK, LDH, aldolase : syndrome myogène.

• Hyperuricémie / Hypercaroténémie.

• Ionogramme sanguin : hyponatrémie à secteur extracellulaire normal → hyponatrémie constante, souvent profonde, avec natriurèse conservée : l'hyperkaliémie signe la décompensation.

• Anomalies endocriniennes :

  • Hypoglycémie inconstante.

  • Cortisol normal sauf insuffisance corticosurrénale associée.

  • PRL élevée.

  • Cycles anovulatoires ou aménorrhée - anomalies de sécrétion FSH/LH.

Les anomalies biologiques ne sont pas caractéristiques !! Hyperprotéinorachie modérée (banale au cours de l'hypothyroïdie).

Rechercher l'étiologie. Systématiquement :

• Examen clinique.

• Dosages immunologiques.

• Échographie thyroïdienne.

Complications

Manifestations cardio-vasculaires

• L'insuffisance coronarienne :

  • Est fréquente au cours de l'hypothyroïdie.

  • Est favorisée par l'hypercholestérolémie, l'HTA et sa tolérance est diminuée par la fréquente existence d'une anémie.

  • Est souvent peu symptomatique tant que le patient est en hypothyroïdie.

  • Risque de se décompenser, avec (parfois) infarctus mortel lors de l'instauration du traitement → à rechercher systématiquement.

• La scintigraphie thyroïdienne n'est utile que pour rechercher une thyroïde ectopique ou une athyréose dans les hypothyroïdies congénitales ; et parfaitement inutile dans les autres cas !

• Certaines manifestations sont fréquentes et ont une valeur diagnostique :

  • Bradycardie.

  • Assourdissement des bruits du cœur.

  • Cardiomégalie, diminution des index de contractilité en échographie.

  • Péricardite, rarement abondante, de constitution progressive, n'entraînant pas de risque de tamponnade = péricardite myxœdémateuse, par infiltration.

  • À l'électrocardiogramme : troubles de conduction par infiltration des voies de conduction (bradycardie sinusale, microvoltage diffus, troubles diffus de repolarisation : ondes T plates, diphasiques ou négatives, allongement de l'espace QT).

Syndrome d'apnées du sommeil

• Complication rare. Critères diagnostiques = (A ou B) + C.

  • A : somnolence diurne excessive (score d'Epworth).

  • B : 2 signes cliniques.

  • C : index apnées/hypopnées > 5.

• 4 raisons de faire le dépistage :

  • FDR : syndrome métabolique témoignant de l'insulinorésistance (obésité, HTA, diabète, dyslipidémie) ; homme, âge, alcool-tabac ; sédatifs.

  • Signes diurnes : fatigue, troubles de l'humeur et de la concentration, somnolence, céphalées matinales, HTA résistante au traitement.

  • Signes nocturnes : ronflements, apnée, nycturie, éveils, sueur, dysfonction érectile.

  • Atteinte cardiovasculaire.

Coma myxœdémateux

• C'est une complication rare, mais très grave ; conséquence de la décompensation d'une hypothyroïdie méconnue ou négligée (traitement interrompu).

• Il survient :

  • Le plus souvent chez un sujet âgé ; avec myxœdème évolué inconnu (non suivi).

  • Après une exposition au froid, une infection (notamment pneumopathie), un accident vasculaire, la prescription de sédatifs, une anesthésie.

• C'est un coma ; d'installation progressive avec :

  • Calme, sans signes de localisation, mais des crises comitiales peuvent survenir ; coma aréflexique ; convulsions.

  • Avec une hypothermie profonde centrale.

  • Avec une bradycardie sinusale, une hypotension artérielle voire choc.

  • Avec une bradypnée et parfois des pauses, une obstruction des VAS et une hypoventilation alvéolaire.

Pathologies auto-immunes associées

• Thyroïdite de Hashimoto.

• Thyroïdite atrophique (ou myxœdème idiopathique).

• Insuffisance surrénale lente associée = Syndrome de Schmidt.

• Anémie de Biermer : si anémie macrocytaire ± pancytopénie.

• Diabète de type 1 : syndrome cardinal ± dosage de la glycémie.

• Myasthénie, maladie cœliaque, gastrite auto-immune si signes évocateurs.

Le diagnostic du coma myxœdémateux

• Repose sur le tableau clinique (faciès myxœdémateux) et l'anamnèse (antécédents thyroïdiens, cicatrice cervicale, ordonnances antérieures...) et sera confirmé a posteriori par les dosages hormonaux dont les résultats ne doivent pas être attendus pour commencer le traitement.

• Le pronostic est mauvais : 50% de mortalité.

Traitement du coma myxœdémateux

Le traitement doit être entrepris rapidement, dans un service de réanimation ; en dehors du coma myxœdémateux, le traitement n'est jamais urgent.

Il associe :

• Des mesures de réanimation symptomatique, essentielles :

  • Ventilation assistée si nécessaire, désencombrement.

  • Réchauffement progressif par des couvertures.

  • Correction de l'hyponatrémie de dilution.

  • Nursing, traitement de la cause déclenchante (infection).

• Un traitement par les hormones thyroïdiennes : LT4 par voie veineuse à dose de charge (300 à 500 µg par exemple) le premier jour, suivie ou non d'une dose d'entretien de 100 µg IV par jour jusqu'à reprise de l'alimentation orale.

• Une corticothérapie systématique (par hémisuccinate) d'une insuffisance surrénale ou corticotrope associée → tout coma myxœdémateux doit être considéré comme associé à une insuffisance surrénale et être traité comme tel sans attendre de confirmation (syndrome de Schmidt ++).

Traitement de l'hypothyroïdie

Principes généraux

• Le traitement de l'hypothyroïdie est simple et efficace : il repose sur l'administration d'hormones thyroïdiennes (Thyroxine®) : traitement substitutif À VIE.

• Il faut expliquer au patient la nécessité de prendre régulièrement et indéfiniment le traitement → Éducation du patient ++.

  • Alimentation : prendre café, thé, et compléments alimentaires à grande distance du comprimé (risque de malabsorption ++).

  • Avertir sur l'automédication (certains médicaments déséquilibrent l'hypothyroïdie en jouant sur l'absorption).

  • Expliquer les signes annonçant un mauvais équilibre ou une complication.

  • Contraception efficace et adaptée chez la femme en âge de procréer.

  • Traitement à vie à ne jamais arrêter !

  • Prise à heure fixe, 1 h avant le petit-déjeuner ou le soir au coucher.

• Pour un bon équilibre : faire attention à la posologie ; à l'absorption et au métabolisme.

  • Posologie : 75 à 200 µg/jour (s'ajuste selon le résultat du bilan thyroïdien).

  • Absorption : prise à horaires fixes. Ne pas changer la galénique une fois l'équilibre atteint.

  • Métabolisme : peut être modifié par 4 facteurs : interactions médicamenteuses ; grossesse ; âge ; pathologies augmentant l'élimination.

• Le traitement doit être extrêmement prudent chez le sujet âgé, insuffisant cardiaque ou coronarien, en sachant se contenter d'une substitution partielle.

Conduite pratique

• Médicaments utilisés : La L-thyroxine en comprimés est la plus utilisée, administrée en une prise le matin, à jeun.

• Posologie substitutive :

  • Elle est variable d'un sujet à l'autre, en règle de l'ordre de 100 à 150 µg de LT4 chez l'adulte et 3 µg/kg chez l'enfant.

  • Elle peut augmenter chez un même sujet, notamment au cours de l'évolution d'une thyroïdite de Hashimoto.

• Début du traitement :

  • Il peut se faire à dose pratiquement substitutive (100 µg) d'emblée chez un sujet jeune, sans antécédent cardiovasculaire, dont l'hypothyroïdie est récente.

  • Chez le sujet âgé et/ou insuffisant cardiaque ou coronarien :

    • Le début du traitement doit être très prudent, en hospitalisation, à posologie faible (10 à 15 µg/jour).

    • La posologie ne sera augmentée que très progressivement, en fonction de la tolérance, par paliers de 5 µg/semaine.

    • La dose d'entretien doit rester en deçà des posologies « habituelles », à maximum 75 µg/jour, voire moins, si l'état cardiovasculaire l'impose.

    • En cas d'insuffisance coronarienne sévère le traitement anti-angineux doit être renforcé.

Surveillance

• Régulière à vie !!

• Clinique : tolérance cardiovasculaire (électrocardiogrammes fréquents au début), recherche de signes de surdosages (tachycardie, nervosité, accélération du transit, amaigrissement...).

• Biologique : elle repose, dans l'hypothyroïdie primaire, sur le dosage de la TSH plasmatique qui doit être normale. Dans l'hypothyroïdie secondaire, sur le dosage de la FT4. Attendre 2 mois pour doser la TSH après changement de dose.

• TSH ± ECG à toute augmentation de posologie !

Le traitement glucocorticoïde est inutile, sauf en cas d'insuffisance surrénale (primaire ou secondaire associée), ou au cours du coma myxœdémateux.

Pourquoi attendre 2 mois pour doser la TSH ?

• En cas d'hypothyroïdie, l'hypophyse a dû compenser en augmentant sa production de TSH avec hyperplasie des cellules thyréotropes.

• Lorsqu'on commence à la corriger, il existe une certaine inertie de la TSH, qui ne se stabilise de façon certaine qu'à partir de 6 à 8 semaines.

• Si on adapte la posologie sur un dosage réalisé plus tôt, on risque de croire qu'il faut l'augmenter et causer un surdosage... avec toutes ses conséquences, en particulier cardiovasculaires.

Hypothyroïdie du nouveau-né

Circonstances de découverte

• Dans les pays développés, le diagnostic est fait par le dosage systématique de TSH sur sang séché aux 5^e-6^e jours.

• Les signes cliniques sont absents ou discrets :

  • Raucité du cri.

  • Constipation.

  • Prolongation de l'ictère néonatal.

  • Peau sèche.

  • Caractère endormi.

• Syndrome dysmorphique : macroglossie, macrosomie, fontanelles larges.

• Retard du développement physique, neuromoteur et psychique irréversible +++.

• Signes radiologiques : âge osseux < âge statural < âge chronologique (typique ++).

• L'exploration isotopique distingue :

  • Athyréoses : la fixation est nulle.

  • Ectopies : une fixation est trouvée entre la loge thyroïdienne et la base de la langue.

  • Troubles congénitaux de l'hormonogenèse : la thyroïde est hypertrophiée et fixante.

• Traitement : L-Thyroxine à doses substitutives (la TSH doit se normaliser).

• Non traité ou traité tardivement, le myxœdème congénital se manifestera par :

  • Retard de la croissance staturale (nanisme) avec aspect dysmorphique.

  • Retard du développement.

  • Signes cliniques d'hypothyroïdie.

Thyroïdites

Classification

1. Thyroïdite aiguë.

2. Thyroïdite subaiguë (ou de Quervain).

3. Thyroïdites chroniques :

   • Thyroïdite lymphocytaire ou de Hashimoto.

   • Thyroïdite fibreuse ou de Riedel.

Les thyroïdites sont un ensemble d'affections causées par un processus infectieux ou inflammatoire.

Aspects cliniques, biologiques et isotopiques des thyroïdites

Thyroïdites aiguës

• Elles sont rares et résultent d'une infection :

  • Bactérienne : Staphylocoque doré, Streptocoque, Escherichia coli, anaérobies, Salmonelles, et même Mycobacterium tuberculosis.

  • Fungique : actinomycètes ou parasitaire exceptionnellement : Echinococcus.

• Signes cliniques :

  • Douleurs cervicales antérieures :

    • Irradiant vers l'oreille, la région occipitale, le maxillaire inférieur.

    • Spontanées et exagérées par les mouvements et la palpation.

  • Inflammation : un gonflement, une rougeur, une augmentation de la chaleur locale.

  • Fièvre.

• Exploration complémentaire : elle doit être obtenue rapidement.

  • L'échographie montre une zone hypoéchogène.

  • La scintigraphie objective une plage non fixante : « scinti blanche » → Une thyroïde inflammée ne capte pas d'iode !! car sa structure est modifiée.

  • La ponction ramène du pus.

  • Les hormones thyroïdiennes et la TSH sont normales, il n'y a pas d'anticorps antithyroïdiens.

  • Une hyperleucocytose avec polynucléose neutrophile.

• Traitement → l'évacuation de l'abcès et l'antibiothérapie adaptée assurent la guérison.

Thyroïdites subaiguës ou de Quervain

• La thyroïdite subaiguë est d'origine virale (mécanisme post-infectieux).

• Signes cliniques :

  • L'atteinte thyroïdienne est fréquemment précédée d'un syndrome pseudogrippal avec malaise général, infection des voies aériennes supérieures, myalgies, asthénie.

  • Un syndrome douloureux : douleurs vives/intenses de la région cervicale antérieure, uni ou bilatérales, pouvant irradier aux régions auriculaires et maxillaires.

  • Les caractères du corps thyroïde :

    • Hypertrophie unilatérale, puis bilatérale.

    • La consistance très ferme.

    • Douloureux à la palpation.

    • Sans adénopathie.

  • Syndrome de thyrotoxicose inconstant (50%).

  • Un syndrome général : fébricule, myalgies, asthénie.

• Un syndrome inflammatoire biologique :

  • Vitesse de sédimentation élevée (50 à 100 mm, voire plus).

  • Leucocytes normaux ou peu élevés, avec souvent l'inversion de la formule blanche.

  • Dans la moitié des cas, s'observent des signes d'hyperthyroïdie !!!

• Exploration complémentaire : elle est caractéristique, associant :

  • Signes de thyrotoxicose et complications.

  • Échographie thyroïdienne :

    • Plages hypoéchogènes à contours flous.

    • Alternant avec des plages de parenchyme sain.

    • Hypovascularisation des zones hypoéchogènes.

  • Une scintigraphie « blanche » +++ : parfois l'hypofixation est localisée, au début de l'affection ou dans les formes unilatérales.

  • Syndrome inflammatoire très important (VS et CRP ↑).

  • Hormones thyroïdiennes ↑ ; TG ↑ (libération d'hormones par destruction du parenchyme), TSH ↓.

  • L'absence d'anticorps antithyroïdiens (ou leur présence à des titres faibles) = dosage immuno négatifs.

• Évolution :

  • Une phase initiale de thyrotoxicose transitoire, parfois suivie d'une phase transitoire d'hypothyroïdie.

  • Elle est souvent spontanément et totalement régressive en six-huit semaines (= 3 mois).

• Traitement : il est purement symptomatique.

  • Anti-inflammatoires non stéroïdiens.

  • Corticoïdes dans les formes hyperalgiques et avec syndrome inflammatoire important : prednisone à dose de 30 mg/jour durant 2 semaines, puis posologie dégressive sur 6 à 8 semaines ; la douleur disparaît très vite.

Thyroïdite lymphocytaire ou de Hashimoto

• Est d'origine auto-immune.

• Est due à une infiltration lymphocyto-plasmocytaire de la thyroïde, avec une destruction de follicules (thyrotoxicose au stade initial), juxtaposée à une hyperplasie d'autres follicules = ↑ de volume = goitre.

• A une évolution chronique qui peut conduire à l'hypothyroïdie → évolue vers atrophie avec ↓↓ de volume et de la fonction thyroïdienne, d'où l'hypothyroïdie survenant mais le goitre peut précéder l'hypothyroïdie, et, donc, la fonction thyroïdienne peut être normale au début de la maladie ++++.

• Thyrotoxicose dans 2 situations :

  • Hyperthyroïdie due à un Basedow puis apparition du Hashimoto (hashitoxicose) du fait du terrain d'auto-immunité.

  • Phase transitoire de thyrotoxicose puis phase d'hypothyroïdie typique des thyroïdites.

• Signes cliniques :

  • Le goitre est l'élément essentiel. Il est :

    • Diffus en général.

    • De consistance irrégulière, ferme, cartonnée.

    • Indolore ; Sans adénopathies satellites.

  • La fonction thyroïdienne :

    • Euthyroïdie.

    • Syndrome d'hypothyroïdie : signes d'hypothyroïdie d'emblée, qui vont persister.

    • Signes transitoires d'hyperthyroïdie.

• Signes biologiques :

  • Le signe biologique essentiel est la présence à des titres très élevés d'anticorps : anti-TG / anti TPO +.

  • Les hormones thyroïdiennes sont :

    • Normales ou basses avec une TSH élevée.

    • Rarement élevées avec TSH basse dans les formes avec hyperthyroïdie.

• Échographie :

  • Goitre inconstant et modéré.

  • Hypoéchogène et hétérogène avec fibrose et images pseudo-nodulaires.

  • Vascularisation ↑ à la phase initiale puis ↓ ensuite.

• La scintigraphie à l'iode 131 ou 123 objective un aspect moucheté, inhomogène, évocateur.

  • !! KB : Scintigraphie inutile = fixation irrégulière en damier.

• La vitesse de sédimentation est normale ou un peu augmentée.

• Évolution → elle est variable :

  • Persistance d'un goitre euthyroïdien.

  • Évolution vers l'hypothyroïdie avec atrophie secondaire du corps thyroïde.

• Remarques → La thyroïdite Hashimoto peut s'associer chez un même individu ou dans une famille :

  • À d'autres déficits endocriniens (insuffisances surrénale, ovarienne, diabète) polyendocrinopathie auto-immune.

  • À d'autres affections auto-immunes (vitiligo, Biermer, MICI...).

  • À une ophtalmopathie basedowienne (rare).

  • Toujours rechercher une surcharge iodée ou une cause iatrogène associée.

• Traitement → un traitement substitutif par les hormones thyroïdiennes n'est indiqué que lorsque la TSH s'élève.

Thyroïdite fibreuse ou de Riedel

• La thyroïdite fibreuse est une maladie :

  • Exceptionnelle ; d'origine inconnue.

  • D'évolution très grave.

  • De diagnostic différentiel difficile avec le cancer anaplasique.

• Signes cliniques :

  • Le goitre :

    • Est d'une dureté pierreuse.

    • Peut être localisé au début.

    • Atteint ensuite la totalité de la glande et les tissus voisins.

  • La fibrose est extensive, débordant vers :

    • Les muscles cervicaux.

    • Les organes avoisinants avec la sensation de constriction cervicale, dysphagie, dyspnée.

  • Elle peut s'associer à une fibrose rétro-péritonéale, médiastinale, rétro-orbitaire ou des glandes lacrymales.

• Signes biologiques :

  • Les hormones thyroïdiennes et la TSH sont normales.

  • La vitesse de sédimentation est normale.

  • La fixation de l'iode radioactif est diminuée.

• Évolution → Elle se fait inexorablement vers la mort.

• Le traitement est uniquement chirurgical, mais les possibilités sont souvent très limitées.

Les glandes parathyroïdes

Quatre petites glandes, situées en arrière et à proximité de la thyroïde, qui sécrètent la parathormone (PTH) favorisant la régulation des taux de calcium et de phosphore dans le sang.

• Sont composées de :

  • Cellules épithéliales.

  • Les cellules principales qui sécrètent la PTH.

  • Les cellules oxyphiles (↑ dans l'adénome).

  • Graisse stromale.

• Les glandes parathyroïdes ectopiques sont situées le long de la ligne descendante du thymus, jusqu'au médiastin antérieur !

• La PTH est un peptide de 84 acides aminés.

• La fonction de la PTH est de réguler les niveaux sériques de calcium ↔ effets sur 3 principaux organes cibles : l'os, la muqueuse intestinale et le rein.

Régulation du métabolisme du calcium

Les effets biologiques de la PTH

• Sur le rein : la PTH a des effets directs.

  • ↑ la réabsorption de Ca²⁺ dans les tubes contournés distaux.

  • ↓ la réabsorption du phosphate et du bicarbonate dans le tube proximal rénal.

  • ↑ la synthèse de 1,25(OH)2D3 dans le tube proximal en induisant la transcription du gène de la 1α-hydroxylase.

• Sur la muqueuse intestinale : l'effet de la PTH sur l'absorption intestinale du calcium est indirect, résultant de la production ↑ rénale du métabolite intestinal actif de la vitamine D = 1,25(OH)2D3.

• Sur l'os : PTH ↑ à la fois la formation osseuse et la résorption osseuse (effet dominant).

  • L'effet de la PTH sur la masse osseuse varie d'une région de l'os à l'autre et varie également de façon spectaculaire selon que la PTH est administrée en continu ou de façon intermittente.

  • L'administration intermittente de faibles doses de PTH provoque une augmentation nette spectaculaire de la masse osseuse trabéculaire (formation osseuse) → utile pour le traitement de l'ostéoporose.

  • L'administration continue de PTH (un aspect similaire à celui observé dans l'hyperparathyroïdie sévère qui présente des niveaux élevés de PTH avec peu de variation tout au long de la journée) conduit à une ↓ dans la masse osseuse corticale.

Effets biologiques de la calcitonine

• Est sécrétée par les cellules C parafolliculaires de la thyroïde.

• Sur les os : inhibe la résorption osseuse médiée par ostéoclaste (= sa fonction principale).

• Sur le rein : inhibe la réabsorption du phosphate et ↑ l'excrétion rénale du calcium.

Effets biologiques du calcitriol (1,25(OH)2D3)

• Sur la muqueuse intestinale : (+) calcium et réabsorption de phosphate.

La sécrétion de PTH est régulée par le sérum Ca²⁺ (rétrocontrôle négatif) → ↓ Ca²⁺ sont détectés par le récepteur du calcium des cellules parathyroïdiennes → ↑ La sécrétion de PTH, alors que les ↑ niveaux de Ca²⁺ → ↓ Sécrétion de PTH.

Les hypercalcémies

Les hypercalcémies sont fréquentes, surtout depuis que l'on dose systématiquement le calcium lors des bilans.

• L'hyperparathyroïdie primitive et les hypercalcémies paranéoplasiques regroupent 90% des cas.

• Risques :

  • L'hypercalcémie aiguë qui peut être mortelle.

  • À long terme : l'insuffisance rénale chronique.

Problèmes

• Traiter rapidement les formes sévères.

• Identifier la cause et la traiter.

On parle d'hypercalcémie lorsque la calcémie totale dépasse 2,6 mmol/l (105 mg/dl) et le calcium ionisé dépasse 1,35 mmol/l → Le diagnostic de l'hypercalcémie est un diagnostic biologique qui repose sur le dosage de la calcémie totale.

Dans les hypercalcémies supérieures à 3 mmol/l (soit 120 mg/l), existent souvent un certain nombre de symptômes constituant le syndrome hypercalcémique :

• Signes généraux : Asthénie, anorexie, amaigrissement.

• Signes digestifs : Nausée, vomissements, constipation, douleurs abdominales.

• Signes neuropsychiques : Céphalées, syndrome dépressif, troubles de la concentration et de la mémoire, aggravation d'un trouble psychique préexistant ; apathie, somnolence, altération de la conscience.

• Signes cardio-vasculaires : Tachycardie, raccourcissement de l'espace QT.

• Signes rénaux : Polyurie osmotique, polydipsie ; lithiases rénales (récidivantes, bilatérales).

Causes des hypercalcémies

• Hypercalcémie des hémopathies et des cancers :

  • Myélome, lymphome.

  • Cancer avec métastases osseuses ostéolytiques (seins +++).

  • Hypercalcémie humorale des néoplasies (poumons, pharynx, larynx, rein, voies excrétrices) PTHRP.

• Hyperparathyroïdie primitive :

  • Adénome 90% / Cancer < 1%.

  • Hyperplasie 10%.

• Causes iatrogènes :

  • Vitamine D / Vitamine A.

  • Diurétiques thiazidiques.

  • Lithium / Théophylline.

  • Syndrome de Burnett.

  • Anti-œstrogènes.

• Sarcoïdose et autres granulomatoses (Tuberculose / Histoplasmose / Bérylliose / Coccidiomycose).

• Endocrinopathies : Hyperthyroïdie / Insuffisance surrénale / Phéochromocytome.

• Immobilisation.

• Hypercalcémie hypocalciurique bénigne familiale.

L'hypercalcémie est le résultat d'une dérégulation entre les flux entrants et sortants du calcium dans le compartiment sanguin. Elle est due :

• Soit à l'augmentation de l'absorption calcique digestive.

• Soit à une résorption osseuse accrue.

• Soit à une diminution de l'excrétion rénale du calcium.

L'hyperparathyroïdie primaire

Généralités

• L'hyperparathyroïdie primaire est :

  • La cause la plus fréquente d'hypercalcémie.

  • Plus fréquente à partir de 50 ans et chez la femme.

  • Due à la production inappropriée de PTH par :

    • Adénome développé à partir des cellules principales (85-90%).

    • Une hyperplasie diffuse des 4 parathyroïdes ou des adénomes multiples (10-15%) - qui peut s'intégrer dans un tableau de polyadénomatose endocrinienne (NEM).

    • Carcinome parathyroïdien.

• Le traitement est chirurgical.

• Risques :

  • À court terme : l'hypercalcémie aiguë.

  • À long terme : l'atteinte osseuse, l'insuffisance rénale.

Problèmes

• Le diagnostic :

  • Est le plus souvent aisé.

  • Peut être difficile lorsque l'hypercalcémie est modérée.

• Le traitement chirurgical :

  • Nécessite un chirurgien entraîné.

  • Est suivi le plus souvent d'une guérison définitive.

  • Comporte des échecs : adénomes ectopiques ou récidives post-opératoires.

Signes cliniques

Les formes symptomatiques

Dans les hyperparathyroïdies importantes avec calcémie > 3 mM/l, comportent :

• Signes de l'hypercalcémie.

• Signes osseux.

• Signes rénaux : Sont la conséquence de l'hypercalciurie.

  • La lithiase rénale est : radio-opaque, bilatérale, récidivante.

  • La néphrocalcinose est : plus rare, se traduit par des micro-calcifications diffuses du parenchyme rénal.

  • L'insuffisance rénale chronique est la complication la plus grave.

  • L'hypertension artérielle est fréquente.

• Signes digestifs :

  • Ulcères gastroduodénaux.

  • Pancréatite chronique.

Les formes asymptomatiques

• Hypercalcémie découverte « par hasard ».

• Ostéoporose inadaptée à l'âge et au statut ovarien.

Diagnostic biologique

Repose sur :

• Calcémie > 2,6 mmol/l (> 10,5 mg/dl).

• Élévation de la PTH.

Le diagnostic biologique de l'hyperparathyroïdie primaire est défini par l'association hypercalcémie et PTH plasmatique élevée ou « normale » mais en discordance avec l'hypercalcémie.

• Hypercalciurie > 300 mg/24 heures : car ↑ de la charge filtrée du calcium (élévation de la calcémie) et l'effet inhibiteur de l'hypercalcémie sur la réabsorption tubulaire rénale du calcium via le calcium sensor au niveau de l'anse de Henlé (qui priment sur l'↑ de la réabsorption tubulaire du calcium par l'action de la PTH sur le tubule rénal).

• Phosphorémie < 0,8 mmol/l : l'hyperparathyroïdie ↑ la clairance du phosphate en ↓ sa réabsorption tubulaire, d'où l'hypophosphorémie, qui est en règle générale bien corrélée à l'hypercalcémie.

• Autres examens :

  • ↑ de la phosphatase alcaline, l'ostéocalcine, l'hydroxyproline urinaire.

  • Acidose hyperchlorémique.

Diagnostic topographique

• L'échographie met en évidence un adénome de plus de 1 cm en position normale.

• Les autres techniques de localisation sont justifiées en cas de cervicotomie initiale blanche :

  • Scintigraphie à double marquage Tal/Tc ou à Tc MIBI ou Tc tetrofosmin.

  • TC pour les localisations médiastinales.

  • SpectCT.

En aucun cas les résultats de l'imagerie ne doivent interférer dans le diagnostic positif de l'hyperparathyroïdie primaire, qui reste un diagnostic biologique.

Traitement

Indications

• L'indication chirurgicale est en principe formelle.

• On peut discuter :

  • Chez les sujets âgés, en mauvais état général.

  • Lorsque l'hypercalcémie est modérée (< 2,75 mmol/l).

  • Lorsqu'il n'y a pas de lésions osseuses ou rénales.

Méthodes (après repérage des 4 parathyroïdes)

• Exérèse en cas d'adénome unique ou multiple.

• L'exérèse totale de 3 glandes et subtotale de la 4^ème en cas d'hyperplasie diffuse.

Résultats

• La guérison est définitive dans la grande majorité des cas.

• Une hypocalcémie postopératoire !!! survient :

  • Par freinage des parathyroïdes restantes.

  • Par « hungry bone » disease.

  • Nécessite traitement par calcium et vitamine D activée pendant des mois.

• La persistance ou la rechute de l'hypercalcémie est l'éventualité la plus préoccupante.

L'hyperparathyroïdie secondaire à l'insuffisance rénale

L'hyperparathyroïdie de l'insuffisance rénale est secondaire à :

• L'hypocalcémie.

• L'hyperphosphorémie.

Elle provoque des lésions d'ostéite fibreuse / + lésions d'ostéomalacie par carence de vitamine D.

Diagnostic

• La calcémie est normale ou abaissée.

• Hyperphosphorémie.

• La PTH très élevée.

• Augmentation de la phosphatase alcaline et de l'ostéocalcine.

• Les radiographies osseuses révèlent :

  • Des lacunes.

  • Une résorption sous-périostée.

  • Des calcifications des tissus mous péri-articulaires.

Traitement

• La lutte contre l'hyperphosphatémie :

  • Réduction des apports protidiques.

  • Chélation intestinale par le carbonate de calcium.

• L'apport de calcium.

• L'apport des dérivés actifs de la vitamine D - 1α-OH vitamine D.

• La réduction parathyroïdienne :

  • Chirurgicale ou par alcoolisation.

  • Réservée aux hyperparathyroïdies sévères avec hypercalcémie et ostéite fibreuse grave.

  • Entraînant une baisse de la calcémie, avec parfois tétanie requérant l'administration de gluconate de calcium en quantités importantes.

Les hypocalcémies

Les hypocalcémies sont le plus souvent dues à des affections extraparathyroïdiennes.

Risques

• Laryngospasme (enfants ++).

• Crise tétanique.

• Crises convulsives.

Problèmes

L'hypocalcémie étant reconnue, il faut :

• Traiter rapidement les formes sévères.

• Identifier la cause.

On parle d'hypocalcémie lorsque la calcémie totale est inférieure à 2,15 mmol/l (8,5 mg/dl). → Le diagnostic de l'hypocalcémie est un diagnostic biologique qui repose sur le dosage de la calcémie totale.

Les signes de l'hypocalcémie

Signes d'hyperexcitabilité neuro-musculaire

Manifestations aiguës

• Crise tétanique aiguë¹.

• Crises convulsives surtout chez le jeune enfant.

• Agitation, cris, trémulations paroxystiques, risque de laryngospasme et de mort subite chez le nourrisson.

Manifestations chroniques

• Crampes, paresthésies.

• Signe de Chvostek².

• Signe de Trousseau³.

Signes cardio-vasculaires

• Allongement de l'espace QT.

Troubles psychiques

• État dépressif, anxiété.

Cataracte corticale

Troubles trophiques

• Liés à la calcipénie chronique.

¹ Contracture musculaire des mains (mains d'accoucheur), des pieds (en varus équin), de la bouche (en museau de tanche), avec angoisse, polymère, sans perte de connaissance, durant quelques minutes.

² Contracture brusque de l'hémiface par percussion des parties molles de la face.

³ Reproduction de la main d'accoucheur par pose d'un appareil à tension gonflé au-dessus de la pression artérielle systolique pendant 3 minutes.

• Éliminer les fausses hypocalcémies dues à l'hypoalbuminémie par mesure de la protidémie ou de l'albuminémie.

• Dans certaines situations, le dosage du calcium ionisé permet de préciser le diagnostic (hypocalcémie si calcium ionisé < 1,1 mmol/l).

Traitement

Hypocalcémie aiguë

• Traitement de l'hypocalcémie aiguë symptomatique = urgence ++.

• Administration de calcium par IV lente :

  • 200-300 mg de Ca-élément en IVL en 5-10 minutes, c'est-à-dire 2 à 3 ampoules de 10 ml de calcium gluconate à 10%.

  • Puis perfusion de 0,5-2 mg/kg par heure de Ca-élément pendant 6 à 8 heures, sous surveillance clinique, biologique et ECG.

• Si hypomagnésémie = supplémenter Mg.

• Suspendre tout traitement prolongeant le QTc et de réduire la dose de digoxine.

Hypocalcémie chronique

• Dépendant de l'étiologie.

• Apport de vitamine D et/ou des dérivés actifs de la vitamine D, et de calcium per os.

• Quand hypoparathyroïdie = substitution du déficit de PTH par PTH recombinante en voie SC.

Les hypoparathyroïdies

L'hypoparathyroïdie est une cause rare d'hypocalcémie.

• Souvent secondaire à une intervention sur la thyroïde ou les parathyroïdes.

• Rarement primitive, isolée ou associée dans un tableau de polyendocrinopathie auto-immune.

Risques

• À court terme : les accidents aigus (crises tétaniques ou convulsives).

• À long terme : les troubles trophiques.

Problèmes

• Le diagnostic est le plus souvent aisé, mais peut être difficile lorsque l'hypocalcémie est modérée.

• Le traitement :

  • Est en principe "à vie".

  • N'est pas spécifique.

  • Est réservé de ce fait aux formes importantes.

Causes des hypoparathyroïdies

• L'hypoparathyroïdie postopératoire :

  • Précoce et transitoire.

  • Précoce et définitive.

  • Tardive et définitive par nécrose ischémique.

• L'hypoparathyroïdie idiopathique :

  • Est très rare.

  • Sporadique ou familiale.

  • Parfois est intégrée dans le cadre d'une polyendocrinopathie auto-immune de type I.

  • Exceptionnellement associée à des anomalies chromosomiques ou à des dysgénésies gonadiques.

Polyendocrinopathies auto-immunes déficitaires

¹ Thyroïdite de Hashimoto ou maladie de Basedow.

² Diabète de type 1.

Signes cliniques

• Hypocalcémie avec une PTH basse et une phosphatémie normale ou haute.

• Les hypocalcémies modérées :

  • Asymptomatiques.

  • Manifestations chroniques d'hyperexcitabilité neuromusculaire.

• Les formes sévères (Ca < 1,25 mM/l) :

  • Symptomatiques.

  • Avec des accidents aigus d'hyperexcitabilité neuromusculaire.

  • À long terme des signes de calcipénie chronique.

• Troubles trophiques :

  • Peau sèche et squameuse.

  • Cheveux secs et cassants.

  • Ongles striés.

  • Aspect dépoli, strié, érodé de l'émail dentaire.

  • Retard de dentition chez l'enfant.

  • Cataracte sous-capsulaire !!!

  • Calcification des noyaux gris centraux avec hypertonie extrapyramidale.

Diagnostic biologique

Il est le plus souvent aisé reposant sur :

• Calcémie inférieure à 2 mmol/l (8 mg/dl).

• Phosphorémie élevée > 4,2 mg/dl.

• Hypocalciurie < 100 mg/jour.

• Taux de PTH bas ou normal (inapproprié à l'hypocalcémie).

• Électromyographie - Décharges répétées, spontanées.

Traitement

• Traitement d'urgence d'une hypocalcémie symptomatique, sévère :

  • Calcium intra-veineux - 1-2 ampoules de gluconate de calcium sur 15 minutes.

  • Diazépam 1 ampoule IM, pour l'effet sédatif et décontracturant.

  • Si nécessaire - continuer par perfusion 0,06 nM/kg/h.

• Traitement de fond :

  • Supplémentation calcique 1-2 gr de Ca élément par jour.

  • Vitamine D 1000-2000 U/jour ou dérivés - 1 alpha hydroxylés (0,5 µg-2 µg/jour) d'activité plus rapide et demi-vie plus courte.

Les pseudo-hypoparathyroïdies

Sont dues à des anomalies génétiques déterminant une résistance des tissus cibles à l'action de la PTH.

Signes cliniques

• Signes d'hypoparathyroïdie.

• Un syndrome dysmorphique :

  • Petite taille.

  • Faciès lunaire.

  • Obésité.

  • Brachymétacarpie, radius curvus, genu valgum.

  • Calcifications sous-cutanées, péri-articulaires, musculaires.

• Débilité mentale.

Signes biologiques

• La calcémie est basse, la phosphorémie est élevée.

• La PTH est élevée.

Traitement

Le même que pour l'hypoparathyroïdie.

Les glandes surrénaliennes

• La corticosurrénale est constituée de la superficie à la profondeur par trois zones sécrétant des hormones stéroïdes différentes :

  • La zone glomérulée synthétise des minéralocorticoïdes (aldostérone, corticostérone).

    • Les minéralocorticoïdes sont régulés par le système rénine-angiotensine-aldostérone et sont donc indépendants de l'ACTH.

    • Ils participent à la régulation de la TA et de la kaliémie.

  • La zone fasciculée fabrique des glucocorticoïdes (cortisol et cortisone).

    • Rôles : catabolisme protéique + maintien de la TA par élimination de l'eau + effet anti-inflammatoire.

  • La zone réticulée fabrique des androgènes faibles : déhydroépiandrostérone (DHEA), delta-4-androstènedione.

• Les zones réticulée et fasciculée sont régulées par l'ACTH hypophysaire, elle-même stimulée par la CRH hypothalamique.

• La pathologie corticosurrénale comporte :

  • Les hypercorticismes.

  • Les hypocorticismes.

  • Les maladies dues à une déficience des enzymes de la stéroïdogenèse réalisant à des degrés variables l'association d'une hypersécrétion androgène avec insuffisance glucocorticoïde.

  • L'hyperaldostéronisme primaire (syndrome de Conn).

• La médullosurrénale :

  • Zone centrale des glandes surrénales.

  • A une origine ectodermique, du système sympathique embryonnaire.

  • Couleur rougeâtre.

  • Sécrète les catécholamines :

    • Adrénaline.

    • Noradrénaline.

    • Petites quantités de dopamine.

• La pathologie médullosurrénale comporte le phéochromocytome.

Les hypercorticismes

Généralités

• Les hypercorticismes surrénaliens ou syndromes de Cushing sont dus à la sécrétion exagérée des hormones glucocorticoïdes (essentiellement le cortisol) par la zone fasciculée du cortex surrénal.

• Leurs symptômes s'expliquent par les activités métaboliques du cortisol :

  • Sur les glucides : effet hyperglycémiant et antagoniste de l'insuline.

  • Sur les lipides : modification de la répartition des graisses et dyslipidémie.

  • Surtout sur les protides : l'effet catabolisant rend compte de la majorité des symptômes.

• Risques → le syndrome de Cushing est une affection grave, évoluant vers la mort en l'absence d'un traitement efficace.

Problèmes

• Les hypercorticismes vrais doivent être différenciés des faux Cushing des obèses et des alcooliques.

• L'origine de l'hypercorticisme est parfois difficile à déterminer.

• La localisation de la sécrétion ectopique nécessite parfois des investigations multiples et itératives.

• Le traitement médical est lourd.

• Les indications d'une intervention sur l'hypophyse sont souvent délicates à poser.

• Dans les tumeurs surrénaliennes, l'examen histologique hésite souvent entre bénignité et malignité.

Étiologies

Formes ACTH dépendantes

• Origine hypothalamique (rare organique, plutôt fonctionnelle).

• Origine hypophysaire (maladie de Cushing) : Microadénome ou Macroadénome (rare).

• Sécrétion ectopique d'ACTH (forme paranéoplasique) : Tumeurs bronchiques, anaplasiques, carcinoïdes, thymomes, pancréatiques, cancer médullaire de la thyroïde, digestifs, ovariens, phéochromocytome.

• Tumeurs sécrétant de la CRH (forme paranéoplasique).

Formes ACTH indépendantes

• Iatrogène (corticothérapie) - la plus fréquente cause !

• Adénome surrénalien.

• Adénocarcinome.

• Hyperplasie macronodulaire bilatérale des surrénales (due à l'expression aberrante de récepteurs au niveau des surrénales - par ex. GIP).

• Hyperplasie micronodulaire pigmentaire, familiale (syndrome de Carney).

Signes des hypercorticismes

• Troubles de la répartition des graisses :

  • Prise de poids.

  • Redistribution de la graisse : facio-tronculaire, bosse cervicale, membres fins.

• Atrophie musculaire majeure - signe du tabouret.

• Atrophie cutanée :

  • Peau fine, fragile.

  • Vergetures pourpres sur l'abdomen, les cuisses, les seins.

  • Infections cutanées : bactériennes et fungiques.

• Virilisation chez la femme :

  • Hirsutisme, golfes frontaux, alopécie.

  • Acné, séborrhée, folliculite.

• Démasculinisation chez l'homme :

  • Gynécomastie.

  • Troubles de la dynamique sexuelle.

  • Diminution des caractères sexuels secondaires.

• Action vasculaire et hématologique :

  • Érythrose du visage.

  • Ecchymoses.

  • HTA.

• Catabolisme osseux → douleurs rachidiennes, tassements vertébraux, fractures.

• Retentissement psychiatrique :

  • Euphorie → délire, manie.

  • Syndrome dépressif avec idées suicidaires.

Investigations hormonales

• Cortisol libre urinaire /24 heures :

  • Reflet de la production surrénalienne de cortisol.

  • Il est inférieur à 100 µg/24 heures chez les sujets normaux.

• Cortisolémie et étude de son cycle nycthéméral : les prélèvements doivent être faits : à 8 h (70-225 ng/ml) et à 20 h (45-145 ng/ml).

• Le freinage minute/minuit consiste :

  • À administrer à 23 h 1 mg de dexaméthasone (Dectancyl, Décadron).

  • À prélever une cortisolémie le lendemain matin à 8 h.

  • Il est considéré normal si la cortisolémie est alors inférieure à 1,8 µg/dl (ou 18 ng/ml) ou 50 nmol/l.

Le cortisol est à son maximum de sécrétion à 8 h (heure la plus sensible pour détecter une insuffisance) et à son minimum vers 23h-0h (heure la plus sensible pour détecter les excès de sécrétion).

• Le freinage fort (pour différencier ACTH indépendant ou dépendant) :

  • Administrer 2 x 8 mg dexaméthasone / jour, 2 jours.

  • Sur cortisol plasmatique ou cortisol libre urinaire /24 heures qui :

    • Doivent s'abaisser plus de 50% = maladie de Cushing.

    • Reste plus de 50% = syndrome de Cushing ACTH indépendant ou ACTH ectopique.

• Dosage de l'ACTH : normal/élevé/freiné (3-56 pg/ml).

Signes biologiques

• Baisse de la tolérance au glucose → diabète.

• Hypokaliémie : la plus sévère dans le Cushing paranéoplasique.

• Polyglobulie.

• Hypercalciurie normocalcémique.

Diagnostic étiologique

Examens d'imagerie

Ils sont à demander dès que l'hypercorticisme a été prouvé ou soupçonné.

• L'échographie et la tomodensitométrie surrénaliennes :

  • Détectent toutes les tumeurs de plus de 7 mm de diamètre (adénomes ou corticosurrénalomes).

  • Sont rarement gênées par des images artéfactuelles.

• La résonance magnétique n'apporte pas de meilleurs résultats que la tomodensitométrie.

• La scintigraphie surrénalienne à l'iodo-cholestérol est devenue inutile depuis les progrès des autres techniques d'imagerie.

• L'imagerie par résonance magnétique de la région hypothalamo-hypophysaire :

  • Détecte les adénomes hypophysaires corticotropes, s'ils sont suffisamment volumineux (> 3 mm).

  • Comporte malheureusement un pourcentage non négligeable de faux positifs (hypodensités non tumorales) et de faux négatifs (adénomes trop petits pour être visualisés).

  • Ne permet pas de se passer des investigations hormonales dynamiques décrites ci-dessous.

• Le test à la CRH (corticotrophin releasing hormone) :

  • Sa valeur diagnostique paraît excellente, comparable à celle du freinage fort.

  • Il discrimine sécrétions hypophysaires et sécrétions ectopiques (spécificité 90%) : une augmentation de plus de 100% de l'ACTH et de plus de 50% du cortisol élimine une sécrétion ectopique.

• Prélèvements veineux dans les sinus pétreux inférieurs :

  • En cas de microadénome, le rapport ACTH dans le sinus pétreux/ACTH en périphérie est > 2.

  • Lorsqu'il existe une source ectopique, le rapport est < 1,5.

  • La sensibilité du test pourrait être améliorée en utilisant une stimulation par la CRH (1 µg/kg IV en bolus).

  • Le test permet de localiser le côté de l'hypophyse où se situe le microadénome (rapport > 4) ce qui peut guider le geste du chirurgien.

Traitement médical

Il vise à bloquer la synthèse des glucocorticoïdes. Il est utilisé :

• À titre de préparation au traitement étiologique.

• Ou lorsque le traitement étiologique a échoué.

Il comporte différents médicaments :

• L'Op'DDD (Mitotane) :

  • A une efficacité constante en termes de sécrétion ; utile dans les formes malignes, inopérables/ou récidive.

  • S'utilise à des doses variant de 3 à 12 g/jour, la dose maximale étant atteinte par paliers successifs d'une dizaine de jours.

  • A des effets secondaires : troubles digestifs, hypercholestérolémie, élévation des enzymes hépatiques.

• L'aminoglutéthimide (Orimétène) :

  • Inhibe la stéroïdogenèse en bloquant les hydroxylations.

  • S'utilise à des doses variant de 0,5 à 2 g/jour.

  • A des effets secondaires : somnolence, ataxie (très rare), troubles digestifs, rashs cutanés, augmentation des enzymes hépatiques, thrombopénie, neutropénie, alvéolite allergique.

• Le kétoconazole (Nizoral) :

  • Est utilisé habituellement dans le traitement des mycoses systémiques.

  • A une action de blocage de la sécrétion de glucocorticoïdes.

  • Agit très rapidement.

  • S'administre à la dose de 400 à 800 mg/jour.

  • A des effets secondaires essentiellement hépatiques, à rechercher systématiquement.

  • Est interdit chez les femmes enceintes.

  • Semble n'avoir souvent qu'un effet transitoire.

Tous ces traitements peuvent être responsables d'une insuffisance surrénale !!

Traitement étiologique

• La maladie de Cushing d'origine hypophysaire doit être traitée chirurgicalement.

• L'exérèse de l'adénome :

  • Est pratiquée même si l'imagerie médicale n'a pas été concluante.

  • Se fait par voie trans-sphénoïdale.

  • Est suivie de guérison dans environ 70% des cas.

• En cas d'échec, ou de récidive après adénomectomie, plusieurs solutions sont possibles :

  • Kétoconazole pour une durée indéterminée.

  • Nouveau geste chirurgical hypophysaire.

  • Surrénalectomie bilatérale, rarement réalisée et devant toujours être suivie de radiothérapie hypophysaire pour éviter le syndrome de Nelson (adénome expansif par défreination).

• Après surrénalectomie unilatérale ou résection d'un adénome hypophysaire, un traitement substitutif (par glucocorticoïdes) de plusieurs semaines ou mois est indispensable pour pallier le freinage corticotrope !!

Insuffisances surrénaliennes

• Les insuffisances surrénales peuvent être lentes ou aiguës.

• Elles sont primitives par lésion des deux surrénales (maladie d'Addison) ou secondaires à une carence hypothalamo-hypophysaire en ACTH.

• L'évolution non traitée est plus sévère dans la maladie d'Addison que dans les hypopituitarismes : ceux-ci n'affectent pas ou peu la sécrétion d'aldostérone qui est au contraire effondrée dans la maladie d'Addison.

• Risques : Non traités ou non reconnus, les hypocorticismes sont mortels par insuffisance surrénale aiguë.

Signes cliniques et biologiques

• Tableau peu spécifique sauf mélanodermie.

• Hyperpigmentation de la peau et des muqueuses, des ongles = mélanodermie.

  • Constante et progressive.

  • Aux zones : découvertes, aux cicatrices, aux plis, aux zones normalement pigmentées, aux zones de frottement.

• Asthénie :

  • Constante, progressive, à prédominance vespérale.

  • Physique, psychique ; Proportionnelle à l'effort.

• Amaigrissement constant et progressif.

• Troubles digestifs :

  • Anorexie, nausées, vomissements.

  • Douleurs abdominales.

  • Diarrhée.

  • Goût excessif pour le sel.

• Tout trouble digestif chez un sujet atteint ou suspect d'insuffisance corticosurrénale doit faire suspecter une décompensation imminente.

• Hypotension artérielle // orthostatique.

• Syndrome psychasthénique.

• Aménorrhée courante chez la femme.

Causes des insuffisances surrénales périphériques

Maladie d'Addison

• Tuberculose (25%) : Notion d'antécédents tuberculeux, calcifications surrénaliennes (abdomen sans préparation, échographie), rétraction corticale.

• Origine auto-immune : Contexte auto-immun, présence d'anticorps anti-surrénaliens, isolée ou dans le cadre d'une polyendocrinopathie, notamment le syndrome de Whittaker : hypoparathyroïdie, candidose.

• Adrénoleucodystrophie.

• Hémorragie bilatérale des surrénales : Au cours de traitements anticoagulants ou en post-opératoire.

Infections

• Histoplasmose.

• Coccidioïdomycose.

• VIH et agents opportunistes (mycobactéries, cytomégalovirus, cryptococcose, toxoplasmose).

Médicaments

• Op'DDD, kétoconazole, étomidate.

Hyperplasie congénitale des surrénales

• Blocs de la stéroïdogenèse.

Antiphospholipid syndrome

• Thrombose surrénalienne avec anticoagulant circulant, VDRL +, anticorps anticardiolipide.

Diagnostic hormonal

• L'exploration hormonale doit être entreprise rapidement → Le traitement sera commencé avant ses résultats. Son efficacité très rapide confirme le diagnostic.

• Le dosage de la cortisolémie avant et 1 heure après injection IV ou IM de 250 µg de Synacthène est presque toujours suffisant :

  • La cortisolémie basale est basse ou effondrée.

  • La réponse à la stimulation est nulle ou faible (les sujets normaux élèvent leur cortisolémie au-dessus de 20 µg/dl ou 550 nmol/L).

• En pratique : cortisolémie effondrée + ACTH augmentée = diagnostic de certitude.

• Les autres examens sont accessoires.

Rénine ; DHEA-S

• L'aldostérone plasmatique est effondrée et la rénine élevée → toujours doser les 2 ensembles.

• Les androgènes surrénaliens (DHEA, delta 4 androstènedione) sont abaissés.

• L'ACTH plasmatique est très augmentée.

Test au Synacthène (ACTH β 1-24, tétracosactide) = négatif

• Synacthène dépôt 1 mg IM.

  • Cortisolémie : 0 et à 4 heures.

  • Augmentation 2 fois les valeurs normales.

• Test au 250 µg ACTH, IV (Cortrosyn®).

  • Cortisolémie : 0, 30, 60 min.

  • Cortisol basal > 100 ng/ml et pic > 200 ng/ml (= 20 µg/dl = 550 nmol/l).

• Test au 1 µg ACTH, IV (Cortrosyn®) → pic à 15-30 min > 200 ng/ml (= 550 nmol/l).

Signes biologiques

• Hyperkaliémie.

• Hyponatrémie - par fuite sodée urinaire.

• Alcalose.

• Hypoglycémie.

• Anémie normochrome normocytaire arégénérative.

• Hypercalcémie modérée, inconstante.

Non spécifiques...

Traitement

• Il est merveilleusement et rapidement efficace, mais doit être poursuivi la vie entière et n'être arrêté sous aucun prétexte.

• L'hydrocortisone est le médicament essentiel. Elle doit être prescrite :

  • À la dose de 20 à 40 mg/jour - ex: 20 mg le matin, 10 mg à midi.

  • À une dose double ou triple en cas d'infection, de traumatisme, lors du travail et de l'accouchement !!!

• La fludrocortisone (Florinef) :

  • Peut être associée à l'hydrocortisone s'il persiste une asthénie ou une hypotension avec désadaptation.

  • Se prescrit à la dose de 50 à 100 µg/jour en une prise.

• Le régime alimentaire doit être normalement salé !!!

• L'éducation du patient est indispensable. Il doit être porteur d'une carte d'addisonien.

• La surveillance repose sur l'état clinique, la tension artérielle, le poids, éventuellement l'ionogramme sanguin.

• Le dosage d'ACTH (qui doit se normaliser) est rarement justifié.

Insuffisance surrénale secondaire (Insuffisance corticotrope)

• Il s'agit d'une insuffisance surrénale :

  • Par carence en ACTH.

  • Ne portant que sur les sécrétions de cortisol et d'androgènes.

  • Respectant les minéralocorticoïdes, ce qui en atténue la sévérité.

Signes cliniques et biologiques

• Le tableau clinique diffère de celui de la maladie d'Addison par :

  • La moindre intensité des symptômes, leur plus longue tolérance.

  • L'absence de mélanodermie, remplacée par une dépigmentation.

  • La présence dans certains cas d'autres signes d'hypopituitarisme antérieur.

Signes biologiques

• L'hyponatrémie :

  • Est souvent importante (120 mM/l).

  • Est la conséquence d'une dilution par sécrétion inappropriée d'ADH.

• La kaliémie est normale !

• Exploration hormonale → la cortisolémie est basse (souvent < 100 ng/ml) et s'élève peu (< 200 ng/ml) après Synacthène : cette inertie de la réponse est due à l'absence prolongée de sécrétion corticotrope.

Causes

• Toute pathologie hypothalamo-hypophysaire peut comporter une insuffisance corticotrope.

• L'insuffisance corticotrope peut être idiopathique et isolée.

• La cause la plus fréquente est la corticothérapie au long cours :

  • Toute corticothérapie, lorsqu'elle dépasse 10 mg/jour d'équivalent prednisone ou 10 jours, peut bloquer la fonction corticotrope.

  • Le freinage hypophysaire durera d'autant plus que le traitement aura été long et à fortes doses.

  • La reprise de la fonction corticotrope doit être prouvée par les dosages de la cortisolémie. En pratique, tant que la cortisolémie à 8 heures reste inférieure à 100 ng/ml, il faut poursuivre le traitement substitutif.

Traitement

• Il repose sur la simple administration de 20 à 30 mg/jour d'hydrocortisone.

• Les minéralocorticoïdes sont inutiles.

Insuffisance surrénale aiguë

Généralités

• L'insuffisance surrénale aiguë est le plus souvent secondaire à une maladie d'Addison non traitée ou insuffisamment traitée.

• Elle peut être primitive, ou en relation avec une hémorragie bilatérale des surrénales.

• Risques : Le pronostic est fatal en l'absence de traitement.

Problèmes

• Le diagnostic peut être difficile.

• Le traitement substitutif doit être mis en route en urgence.

Insuffisance surrénale aiguë sur la maladie d'Addison

Circonstances de survenue

• La méconnaissance du diagnostic.

• L'arrêt de la corticothérapie de substitution.

• L'insuffisance relative du traitement à l'occasion d'une augmentation des besoins (traumatisme, infections, etc.).

• Un régime sans sel, un traitement diurétique, une déshydratation (chaleur).

Signes cliniques : Ils apparaissent progressivement ou brutalement

• Une fièvre, constante.

• Une anorexie, des nausées, des vomissements.

• Des douleurs abdominales parfois pseudo-chirurgicales.

• Une asthénie majeure.

• Une hypotension artérielle.

• Une déshydratation globale (pli cutané, yeux creux, langue sèche).

En l'absence de traitement, l'évolution se fait vers le collapsus et le coma.

Signes biologiques

• L'ionogramme sanguin apporte deux données essentielles :

  • Hyponatrémie.

  • Hyperkaliémie.

• L'augmentation de l'urée sanguine :

  • Est le témoin d'une insuffisance rénale fonctionnelle.

  • Est un signe important, mais tardif.

• Les autres anomalies sont accessoires :

  • Acidose métabolique modérée.

  • Tendance à l'hypoglycémie.

  • Élévation de la natriurèse.

  • Baisse de la kaliurèse.

  • Hypercalcémie.

• Signes hormonaux → Avant le début du traitement, on prélève du sang pour dosage de la cortisolémie à l'état basal et une heure après Synacthène immédiat (si l'état clinique permet ce délai).

Traitement

• La réhydratation est essentielle. Il faut perfuser :

  • 1 litre de sérum glucosé à 5% supplémenté en sel (9 g/l) la première demi-heure, puis 3 à 4 litres de sérum salé isotonique en 24 heures.

  • Sans adjonction de KCl.

  • En surveillant la tension artérielle et l'état pulmonaire (la surcharge volémique est exceptionnelle).

• La corticothérapie utilise l'hémisuccinate d'hydrocortisone :

  • Administré par voie veineuse.

  • À la dose initiale de 100 mg.

  • Puis à raison de 100 mg toutes les 6 à 8 heures pendant 24 heures, de 50 mg toutes les 6 à 8 heures les 24 ou 48 heures suivantes, de 100 mg/24 heures les 2 ou 3 jours suivants.

• Le traitement substitutif habituel par voie orale sera prescrit ou repris le 4^e ou le 5^e jour.

• Le traitement minéralocorticoïde associé :

  • Utiliserait l'acétate de désoxycorticostérone (Syncortyl) à la dose de 5 à 10 mg.

Syndrome adrénogénital (déficits enzymatiques de la surrénale)

Définition : Syndrome caractérisé par le déficit d'une enzyme intervenant dans la synthèse des hormones de la corticosurrénale, détournant la synthèse hormonale vers les lignes intègres et ayant comme conséquence : hyperplasie surrénalienne et changement du rapport quantitatif entre : glucocorticoïdes, minéralocorticoïdes et androgènes.

• Maladies génétiques autosomales récessives.

• Homozygote 1/5000 - manifestent la maladie.

• Hétérozygote 1/100 - anomalies biochimiques (aux tests de stimulation).

• Déficit : Total / Partiel.

• Manifestation : Précoce / Tardive.

Type I = Déficit de 21 hydroxylase ± perte de sel (Wilkins-Sheppard)

• 80% des déficits enzymatiques.

• Pathogénie :

  • La synthèse glucocorticoïdes (et minéralocorticoïdes) bloquée au 17OHprogestérone.

  • Cortisol bas → défreinage de la sécrétion d'ACTH → hyperplasie corticosurrénale → hypersécrétion d'androgènes.

  • Aldostérone bas → perte de sel.

• La forme avec début précoce (in utero) :

  • Les filles - pseudo-hermaphroditisme féminin : OGE virilisés, OGI féminins (absence de MIF).

  • Les garçons = hypertrophie pénienne → déficit minéralocorticoïdes → perte de Na → déshydratation, inappétence, vomissements, hypothermie, apathie, cyanose.

• Pseudo-puberté précoce :

  • Hétérosexuelle chez les filles.

  • Isosexuelle chez les garçons.

• Puberté physiologique tardive et incomplète.

• La forme avec début tardif :

  • Syndrome de virilisation chez la femme.

  • Hypertrichose chez l'homme.

• Tests hormonaux :

  • Cortisol normal/bas, 17OH Progestérone ↑.

  • ACTH ↑ → hyperplasie corticosurrénale bilatérale.

  • 17CS ↑, DHEAS ↑, Androstènedione ↑, Testostérone ↑.

  • Aldostérone ↓, Na ↓, K ↑, Na urinaire ↑.

• La stimulation par Synacthène accentue les troubles biochimiques.

• Le freinage par Dexaméthasone améliore les troubles biochimiques et hormonaux.

Traitement

• Dexaméthasone 0,25 - 0,5 mg/jour (Cortisol acétate 1 mg/kg).

• Supplémentations de sel.

• Chirurgie OGE en cas de pseudo-hermaphroditisme.

Phéochromocytome

Définition

Tumeur développée au niveau des phéochromocytes, sécrétant des catécholamines.

• Incidence 0,2/100 000 habitants/an.

• Étiologie :

  • 90% tumeur surrénale / 10% localisation extra-adrénale (paragangliome).

  • 10% évolution maligne.

  • 90% tumeur sporadique et 10% dans des syndromes génétiques :

    • MEN 2A (médullocarcinome, hyperparathyroïdie et phéochromocytome).

    • MEN 2B (médullocarcinome, neurinomes muqueux, phéochromocytome).

    • Maladie de Von-Hippel-Lindau (hémangioblastomes, kystes du rein et du pancréas, carcinome rénal et phéochromocytome).

    • Neurofibromatose type 1 (Von Recklinghausen) : neurofibromes sous-cutanés, schwannomes des racines des nerfs crâniens et spinaux, gliome optique, hamartome de l'hypothalamus, anomalies du squelette, taches "café-au-lait" et phéochromocytome.

Tableau clinique

• Crises d'hypertension artérielle paroxystique (>140/90) accompagnée de :

  • Céphalée.

  • Tremblements.

  • Pâleur suivie d'érythème facial.

  • Tachycardie.

  • Autres symptômes : douleurs thoraciques ou abdominales accompagnées de vomissements.

• Hypercatabolisme : perte de poids modérée et lente (avec appétit conservé).

• Parfois fièvre par sécrétion concomitante d'IL-6.

Dosages

• Les métanéphrines plasmatiques ↑ : les plus discriminatives.

• Des catécholamines urinaires - valeurs doubles sont suggestives.

• Des métabolites urinaires (/24 heures ou post-crise) :

  • L'acide vanilmandélique (VMA) - interférence avec la vanilline.

  • Les dérivés méthoxylés/24 heures - valeurs > du double sont les plus discriminatives.

• La chromogranine A (CgA) :

  • Très élevée dans les formes malignes.

  • Le niveau est corrélé à la masse tumorale.

  • CgA élevée même dans les tumeurs non sécrétantes.

  • Valeurs élevées après l'ablation de la tumeur = métastases.

Localisation de la tumeur

• Échographie > 3 cm.

• TC : formation hypodense avec prise homogène de contraste.

• IRM :

  • Aspect caractéristique : hypersignal en T2.

  • Utile pour mettre en évidence les lésions ectopiques, bilatérales ou des métastases.

• Scintigraphie 131I-MIBG → Utile pour mettre en évidence les lésions extra-surrénaliennes, multiples, malignes, et les métastases.

• Scintigraphie avec 111 Indium octréotide (OCTREOSCAN) → Met en évidence les métastases et les paragangliomes du cou et de la tête.

• Tomographie avec émission de positrons (PET) - Utile pour investiguer les récidives locales ou à distance dans les formes malignes.

Traitement chirurgical

• Précédé par le traitement de l'hypertension.

• Adrénalectomie unilatérale ou bilatérale ou ablation du paragangliome.

• Laparoscopie (tumeurs < 6 cm).

• Laparotomie (tumeurs > 6 cm).

• Intervention de grand risque (mortalité 3%, morbidité 24%).

• Traitements adjuvants dans les formes malignes :

  • Chimiothérapie (peu efficace).

  • Radiothérapie externe (pour les métastases osseuses).

  • Radiothérapie interne : 131I-MIBG ou 177Lutétium-DOTA octréotate pour les cas avec métastases multiples, inopérables.

Traitement médicamenteux

• Inhibiteurs des canaux calciques - traitement électif :

  • Nicardipine 20-40 mg/8h.

  • Nifédipine retard 30-60 mg/12h, et/ou 10 mg sublingual pendant la crise.

  • Vérapamil 120-240 mg/jour.

• Alpha-bloquants → Prazosine 0,5 mg/jour max 10 mg/jour.

• Inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC) en deuxième choix.

• Bêtabloqueurs - seulement en association avec les α-bloquants !!! Risque d'aggravation de l'HTA !

• Octréotide (Sandostatin) utile comme adjuvant (HTA incontrôlée, douleurs par métastases osseuses).

• Anti-inflammatoires non stéroïdiens - efficaces en cas de fièvre par sécrétion d'IL-6.

Pronostic

• Bon - phéochromocytome bénin, unique, adrénalien (survie à 5 ans 96%). La récidive locale et à distance est possible même après 20 ans.

• Réservé - tumeurs grandes, invasives, avec métastases ou paragangliomes (survie à 5 ans 44%).

• Réservé pour les patients avec syndromes génétiques (surtout par l'évolution du médullocarcinome thyroïdien).

Hyperaldostéronisme primaire

Sécrétion accrue et incontrôlée d'aldostérone.

• Adénome = syndrome de Conn - 75%.

• Hyperplasie bilatérale (en général nodulaire) - 22%.

• Tumeurs malignes de la surrénale - 3%.

• Se caractérise par :

  • Hypertension artérielle.

  • Hypokaliémie.

  • Activité inhibée de la rénine plasmatique.

Tableau clinique

• Asthénie, fatigabilité, faiblesse musculaire, polydipsie, polyurie, paresthésies, céphalée → hypokaliémie.

• Hypertension artérielle moyenne/sévère avec désadaptation posturale sans tachycardie réflexe (désensibilisation des barorécepteurs).

• Hyperexcitabilité neuromusculaire (par alcalose accompagnant la perte de potassium).

• Œdèmes - rarement.

Dosages

L'hypersécrétion minéralocorticoïde

• Signes indirects :

  • K < 3,5 mEq/l.

  • Kaliurie > 30 mmol/jour.

  • Natrémie 142-146 mEq/l avec natriurie normale.

  • Alcalose métabolique - bicarbonates > 30 mEq/l.

  • Parfois, TTGO altéré (sécrétion d'insuline basse).

  • Urée, créatinine, uricémie diminuées par perfusion rénale accrue.

• Aldostérone plasmatique > 25 ng/dl après 4 heures de clinostatisme (à faire toujours avec la rénine).

• Rénine active < 5 pg/ml ou bien ARP (activité de la rénine plasmatique) < 0,5 ng/ml.h.

• Il faut toujours corriger le potassium avant le dosage.

Mise en évidence de la lésion

• Tumeurs de petite taille (1-2 cm).

• Échographie et RMN d'aspect identique avec l'adénome du syndrome de Cushing.

• L'hyperplasie est pareille à celle du syndrome de Cushing.

• Scintigraphie avec 6-iodométhyl-19-norcholestérol, permet de faire la différence entre adénome et hyperplasie.

Traitement

• Chirurgical pour l'adénome de Conn (on enlève toute la surrénale si l'adénome est très important).

• Médicamenteux pour l'hyperplasie : Spironolactone 200-400 mg/jour 4-6 semaines, après : 75-100 mg/jour à vie → pas de chirurgie en cas d'hyperplasie !

Pronostic

• Excellent dans l'adénome de Conn après chirurgie - guérison.

• En cas d'hyperplasie - traitement médicamenteux à vie - capable de contrôler l'HTA.

L'incidentalome

Définition : Formation adrénale découverte par hasard lors d'une exploration d'imagerie pour une autre indication (2% en TC).

Problèmes

• Suspicion de malignité :

  • Dimensions > 4 cm.

  • Contexte : autres lésions malignes pouvant donner des métastases (ex : cancer du sein). Croissance rapide.

  • Densité basse en TC < 10 unités Hounsfield évocatrice pour processus bénin.

• Le caractère sécrétant :

  • Test de Bricaire sur le cortisol - adénome sécrétant de cortisol "fruste".

  • Métanéphrines urinaires pour exclure un phéochromocytome.

  • Dosage du K et de l'aldostérone pour exclure un hyperaldostéronisme primaire.

Traitement

• En cas d'hypersécrétion confirmée - cure chirurgicale.

• En cas contraire et en absence de suspicion de malignité on peut adopter l'expectative avec évaluation annuelle.

Les hormones sexuelles

Rappel anatomique et physiologique

• Deux ovaires de 2,5-5/2/1 cm.

• Double fonction :

  • De reproduction - par la maturation et la libération de l'ovocyte tous les 28-30 jours.

  • Endocrine - par la sécrétion des hormones stéroïdes sexuelles :

    • Œstrogènes.

    • Progestérone.

    • Testostérone.

    • Inhibine, activine, les précurseurs de toutes les hormones sexuelles.

• Les fonctions gonadiques sont régulées par les gonadostimulines hypophysaires :

  • FSH qui stimule la croissance des follicules ovariens.

  • LH responsable de l'ovulation et de la croissance du corps jaune.

• FSH et LH sont stimulées par la GnRH hypothalamique → GnRH a une activité pulsatile, se libère toutes les :

  • 90 min : phase folliculaire précoce.

  • 60 min : phase folliculaire tardive.

  • 120 min : phase lutéale.

Les œstrogènes → l'œstradiol (E2) et l'œstrone (E1)

• À la puberté, (+) la maturation du vagin, de l'utérus, des trompes de Fallope, ainsi que les caractéristiques sexuelles secondaires.

• (+) le développement du stroma et des canaux galactophores du sein.

• Est responsable de l'accélération de la croissance linéaire à la puberté mais aussi de l'arrêt de la croissance par la fermeture des épiphyses des os longs en fin de puberté → croissance linéaire.

• Est responsable de la répartition de la graisse corporelle de manière à produire des contours typiquement féminins, y compris certaine accumulation de graisse corporelle autour des hanches et des seins → répartition gynoïde de la graisse.

• Est responsable du développement de la muqueuse de l'endomètre (phase proliférative).

• Lorsque la production d'œstrogènes est coordonnée avec la production de progestérone humaine normale au cours du cycle menstruel = saignement vaginal périodique régulier.

• Au niveau du col utérin : (+) la production de grande quantité de mucus aqueux, que le sperme peut pénétrer plus facilement et plus rapidement.

La progestérone

• Synthétisée par le corps jaune (2^ème partie du cycle → ne pas doser pendant la 1^ère partie du cycle).

• (+) le développement glandulaire des seins.

• (+) le développement glandulaire cyclique de l'endomètre (phase sécrétoire).

• ↑ la température corporelle.

• Au niveau du col utérin : (-) la production de mucus et le rend épais (difficile à pénétrer par le sperme).

Les androgènes

• La testostérone et l'androstènedione sont synthétisées par l'ovaire ou par conversion périphérique dans le tissu adipeux (→ ovaires, surrénales, tissu adipeux = les 3 sources de testostérone chez les femmes).

• Le DHEA-S = est l'androgène majeur (95%) des glandes surrénales.

Le cycle menstruel

Ovaire

• La phase folliculaire : croissance du follicule dominant et l'ovulation → J1 - J10 - 14 (10-14 jours).

• La phase lutéale → J15 - J28-30 (12-15 jours).

Utérus, endomètre

• La phase folliculaire → phase proliférative = à partir du début des règles à l'ovulation.

• La phase lutéale → phase sécrétoire = de l'ovulation aux règles suivantes.

• Si aucune implantation = phase dégénérative → règles.

Col de l'utérus

• Changements dans la composition et les caractéristiques de la glaire cervicale.

Vagin

• Modifications de l'épithélium vaginal.

L'évaluation de la fonction hormonale ovarienne

Évaluation directe

• Les taux plasmatiques de FSH, LH, E2, PG.

• L'état fonctionnel de base va être évalué pendant la phase folliculaire précoce (jours 2-4) : FSH, LH, E2.

• L'ovulation : pendant les jours 13-15 - la façon la plus courante consiste à détecter le pic de LH (mesure de la LH urinaire). Le début de la montée de LH apparaît généralement 24-36 heures avant que l'ovulation ne se produise → est utilisé pour prédire l'ovulation qui va se produire.

• Activité du corps jaune - dosage PG au milieu de la phase lutéale (jours : 21-23) :

  • Est utilisé pour documenter l'apparition de l'ovulation (PG > 3 ng/ml - indique que l'ovulation a eu lieu).

  • Est utilisé pour évaluer un défaut de la phase lutéale (PG < 10 ng/ml suggère un défaut de phase lutéale).

Sécrétion FSH/LH :

• Phase folliculaire :

  • 1^ère partie : FSH prédomine.

  • 2^ème partie : LH prédomine, FSH ↓.

• Phase péri-ovulatoire :

  • LH prédomine, durée pic = 48 h (taux double en 5 h pendant phase ascendante).

  • Ré-augmentation de FSH durant pic.

  • Ovulation 36 h après initiation de pic de LH.

• Phase lutéale → LH prédomine sur FSH, mais sécrétion par grands pics espacés.

• Transition lutéo-folliculaire → Ré-augmentation de FSH.

L'œstradiol est sécrété durant la 1^ère phase du cycle ovarien par les cellules de la granulosa des follicules en croissance. Son taux ↑ progressivement du 5^e jour du cycle jusqu'au moment de l'ovulation. Ensuite, il ↓ lentement au cours de la phase lutéale, avec un nouveau pic au milieu de cette phase, résultant de la sécrétion d'œstrogènes par le corps jaune en 2^e phase de cycle. Finalement son taux chute jusqu'à la menstruation, sauf s'il y a eu nidation, et donc début de grossesse.

Évaluation indirecte

• Test à la progestérone = très utile : fournit une évaluation fonctionnelle du statut œstrogénique (on essaie de mimer la 2^ème phase des règles : on donne 4-5 jours la progestérone et on voit les niveaux d'œstrogènes en réponse. Si pas de réponse : problème folliculaire ? de FSH/LH ?).

• La mesure de la température basale du corps selon la phase du cycle menstruel = le test le plus simple pour évaluer la sécrétion de progestérone (dépassé depuis...).

• L'évaluation de la glaire cervicale.

• La cytologie de l'épithélium vaginal (de nos jours → futile vu les autres examens plus sensibles).

Généralités

• L'aménorrhée primaire est l'absence d'apparition des règles à l'âge normal de la puberté.

  • Les autres signes de la puberté peuvent être présents ou absents.

• L'aménorrhée secondaire est l'absence de règles depuis plus de trois mois.

  • La grossesse est la cause la plus fréquente d'aménorrhée secondaire.

Problèmes

• L'exploration d'une aménorrhée doit :

  • Localiser le niveau de l'atteinte : utéro-vaginale / ovarienne / hypophysaire / hypothalamique.

  • Préciser la lésion causale.

• Le choix des examens est orienté par l'examen clinique.

Aménorrhées primaires

L'examen clinique auquel on ajoutera une échographie peut d'emblée orienter le diagnostic étiologique.

Aménorrhées secondaires

L'examen clinique et l'interrogatoire orientent le diagnostic étiologique et permettent le choix des examens à demander.

Insuffisance ovarienne primaire

Généralités

• L'insuffisance ovarienne est dite primaire lorsque le trouble se situe dans la gonade elle-même.

• Elle se caractérise biologiquement par une élévation de FSH et LH avec taux bas ou effondré d'œstradiol.

• La ménopause normale est l'exemple physiologique.

• Selon l'âge d'apparition de l'insuffisance gonadique, on distingue :

  • Avant la puberté : aménorrhée primaire avec impubérisme - habituellement due à une dysgénésie gonadique.

  • Après la puberté, celui d'une aménorrhée secondaire et involution des caractères sexuels secondaires.

1) Dysgénésies gonadiques

• Incidence : 1/10 000 naissances.

• La forme la plus typique est le syndrome de Turner XO.

• Tableau clinique, varie selon l'âge de la 1^ère consultation :

  • À la naissance : syndrome de Bonnevie-Ulrich :

    • Lymphœdème des extrémités régressant spontanément.

    • Gonflement persistant de la face dorsale des mains et des pieds.

    • Hyperlaxité ligamentaire.

  • Avant la puberté :

    • Nanisme : taille de naissance basse, croissance ralentie.

    • Un syndrome dysmorphique inconstant et souvent incomplet :

      • Cou palmé (pterygium colli).

      • Implantation basse des cheveux (en trident) et des oreilles.

      • Voûte palatine ogivale.

      • Écartement des mamelons (latéral par rapport à la ligne médio-claviculaire).

      • Thorax en bouclier.

      • Cubitus valgus.

      • Brièveté des 4^e métacarpiens = signes d'Archibald.

      • Anomalies des phanères : nævi pigmentaires, taches café au lait, télangiectasies.

  • Après l'âge normal de la puberté :

    • Aménorrhée primaire sans bouffées de chaleur (car n'a jamais eu d'œstrogènes...).

    • Impubérisme.

    • Nanisme par résistance à la GH.

    • Le syndrome dysmorphique.

• Bilan :

  • Le bilan hormonal est celui de l'insuffisance ovarienne primaire.

  • Le taux de GH est normal → Résistance des cartilages car le manque d'un X favorise le manque d'un gène SHOX (il contribue à la croissance linéaire).

  • Le bilan génétique est indispensable :

    • Absence de corpuscule de Barr.

    • Le caryotype est XO (il existe parfois des mosaïques : tableau clinique plus estompé, voire disparition de certaines caractéristiques).

  • Autres examens complémentaires :

    • La radiologie osseuse : brièveté des 4^e métacarpiens, aspect en enclume du plateau tibial → déformation des jambes par écrasement du plateau articulaire supérieur interne du tibia qui paraît oblique en bas et en dedans : signe de Kosowicz.

    • L'échographie rénale : reins en fer à cheval, ou rein unique.

    • L'échocardiographie : coarctation aortique, communication inter-auriculaire.

• Pathologie auto-immune associée : Diabète / Thyroïdites / Polyarthrite rhumatoïde.

• Traitement :

  • La stérilité est définitive.

  • Le nanisme peut bénéficier d'un traitement par hormone de croissance (plus on en donne, mieux c'est pour la taille finale, qui sera aux alentours de 1,50 cm. L'oxandrolone associé dès 8 ans permet de faire gagner encore environ 5 cm de plus).

  • Traitement substitutif par œstro-progestatifs : on commence à faible dose qu'on augmente au fur et à mesure : permet le développement des organes sexuels secondaires et de l'utérus (vie sexuelle...) ainsi que la densité minérale osseuse...

2) Ménopauses précoces

• Ménopause est « précoce » si elle survient avant 40 ans.

• Représentent 5% des aménorrhées secondaires.

• Le diagnostic est aisé : tableau de ménopause.

  • Aménorrhée secondaire.

  • Bouffées de chaleur ; frissons la nuit.

  • Prise de poids de 5-8 kg.

  • Élévation de FSH et LH.

• La biopsie ovarienne n'est justifiée que s'il y a désir de grossesse.

• Cause :

  • Castration (ovariectomie).

  • Radiothérapie pelvienne.

  • Chimiothérapie (abîme les follicules jeunes).

  • Origine auto-immune - biopsie : infiltrats lymphocytaires folliculaires / AC anti-ovaire.

  • Syndrome des ovaires résistant aux gonadotrophines (résistant à la FSH/LH) : biopsie : ovaires bloqués au stade de follicules primordiaux.

• Traitement → traitement substitutif œstro-progestatif ; justifié par le risque accru d'ostéoporose et de dystrophies locales.

  • Il faut faire une écho mammaire pour s'assurer de l'absence de cancer du sein.

  • Vérifier l'endomètre : il est hormono-sensible → attention au cancer de l'endomètre.

  • Bilan systématique minimum 1 fois par an de la sphère génitale + seins.

  • Résultats : diminution symptomatologie + pas d'ostéoporose + disparition dyspareunie.

3) Syndrome des ovaires polykystiques (SOPK)

• Généralités → Regroupe des anomalies très hétérogènes.

  • Augmentation du rapport LH/FSH > 2.

  • Augmentation du rapport androgènes/œstrogènes.

  • Arrêt de la maturation folliculaire ovarienne.

• Signes cliniques :

  • Spanioménorrhée, bradyménorrhée, aménorrhée → due à la dysovulation.

  • Infertilité.

  • Hirsutisme à début pubertaire, évolutif, rarement associé à d'autres signes de virilisation (chute des cheveux fronto-pariétale, vide frontaux plus exprimés, distribution de la graisse androïde, hypertrophie thyroïdienne, voix plus grave...).

  • Obésité à prédominance androïde.

• Signes morphologiques → La cœlioscopie avec biopsie : gros ovaires (> 5 cm) lisses et blanc nacré (de porcelaine) sans cicatrices de corps jaune/ épaississement de l'albuginée, hyperplasie du stroma ovarien, présence de microkystes folliculaires sans corps jaune.

• Échographie :

  • Hypertrophie des deux ovaires > 5 cm.

  • > 12 microkystes dans les deux ovaires.

• Bilan hormonal :

  • Testostérone totale modérément élevée.

  • SHBG (protéine de transport) ↓, Testostérone libre ↑.

  • Delta 4 androstènedione élevée (pas obligatoire).

  • DHEAS (androgène surrénalien) parfois élevée : des fois normal ; parfois seule manifestation.

  • LH/FSH > 2.

  • Test à LHRH - réponse explosive de LH.

  • PRL modérément élevée.

  • 17 OH progestérone parfois élevée.

• Traitement :

  • Certains œstro-progestatifs (contraceptifs) permettent une mise au repos de l'axe hypophyso-ovarien : moins de pilosité (Yasminelle...).

  • Les anti-androgènes (acétate de cyprostérone) sont très efficaces sur l'hirsutisme (en association avec contraceptifs : à donner les 10 premiers jours des contraceptifs).

  • Spironolactone 100-150 mg/jour : bénéfice sur la pilosité et l'acné. Attention au potassium ↑.

  • L'obésité - régime hypocalorique ; insulinorésistance : Metformine 1,5-2 gr/jour (Si stérilité : permet de normaliser les cycles et restaurer la fertilité jusqu'à 30% des cas... Bien sûr, à arrêter en cas de grossesse).

  • Anovulation - induction d'ovulation (Clomifène, FSH, LHRH, Pregnyl = hCG...).

  • La bromocriptine ou cabergoline est efficace s'il y a hyperprolactinémie (à arrêter en cas de grossesse).

Hypogonadisme masculin

Généralités

• Le testicule est constitué par deux systèmes glandulaires intriqués :

  • Une glande exocrine - les tubes séminifères où s'accomplit la spermatogenèse - se trouve sous le contrôle de la FSH.

  • Une glande endocrine - les cellules de Leydig situées entre les tubes séminifères - se trouvent sous le contrôle de la LH.

• L'insuffisance gonadique peut être :

  • Exocrine.

  • Endocrine, en général associée alors à une atteinte exocrine : c'est l'hypogonadisme.

Problèmes

• Il faut :

  • Affirmer l'hypogonadisme.

  • Faire la part de l'atteinte exocrine et de l'atteinte endocrine.

  • Dépister la cause.

Signes cliniques

• Diminution du volume testiculaire - s'associe chez l'adulte à une consistance molle des testicules.

• À l'âge pubertaire :

  • Les caractères sexuels secondaires n'apparaissent pas - la verge reste infantile, la pilosité est absente ou se limite à quelques poils.

  • Le développement statural est de type macroskèle (type eunuque : très grand par non fermeture des cartilages de croissance et disposition gynoïde de la graisse).

  • Un retard de croissance peut s'observer dans l'origine haute de l'hypogonadisme.

• À l'âge adulte → Les caractères sexuels secondaires régressent.

  • Asthénie et fatigabilité musculaire.

  • Diminution de la libido et de la fonction érectile.

• Autres signes :

  • Gynécomastie (irréversible sauf chirurgie).

  • Absence d'olfaction (anosmie) - syndrome de Kallmann-de Morsier.

  • Antécédents de cryptorchidie !!

Causes des hypogonadismes

1) Les hypogonadismes d'origine haute (secondaires), hypothalamo-hypophysaires, relèvent d'affections pour la plupart traitées dans d'autres chapitres

• Causes hypophysaires :

  • Adénomes : à PRL, non sécrétant, autres (GH, ACTH, TSH).

  • Hémochromatose (rare, par infiltration de l'hypophyse).

• Causes hypothalamiques : Craniopharyngiome, germinome, méningiome, gliome du chiasma.

• Causes non-tumorales ; génétiques :

  • Syndrome de Kallmann-de Morsier.

  • Syndrome de Prader-Willi.

  • Syndrome de Laurence-Moon-Bardet-Biedl.

  • Sarcoïdose, Histiocytose, Anorexie nerveuse.

  • Séquelles de traumatisme crânien.

  • Séquelles de méningite / Séquelles de radiothérapie.

  • Retard pubertaire simple.

¹ Les adénomes à prolactine sont très rares à la puberté ; ils entraînent un hypogonadisme par deux mécanismes possibles : destruction des cellules gonadotropes (macroadénomes), freinage de la fonction gonadotrope (adénomes de taille variable).

² Très rare dans le sexe masculin.

³ Même les adénomes gonadotropes peuvent être associés à un hypogonadisme.

⁴ Maladie héréditaire à transmission autosomique récessive.

⁵ L'olfaction peut être normale. D'autres anomalies, dites de la ligne médiane, peuvent s'observer : voûte palatine ogivale, bec-de-lièvre...

⁶ Exceptionnelle dans le sexe masculin.

⁷ L'hypogonadisme peut apparaître au bout de 5 à 10 ans.

⁸ Voir Troubles du développement pubertaire, pp. 268-270.

2) Les hypogonadismes périphériques (primaires) (par lésion testiculaire) révèlent de diverses causes. Le contexte est parfois suffisamment évocateur

• Après une orchite ourlienne : complication fréquente des oreillons de l'adulte (20-30% des cas), lèse surtout la fonction exocrine en respectant les cellules endocrines.

• Après d'autres orchites (gonococcique, lèpre, sarcoïdose).

• Au cours de l'alcoolisme chronique et de la dénutrition : l'atteinte de la fonction exocrine est fréquente, l'œstradiol est souvent augmenté.

• Chez les insuffisants rénaux chroniques (une gynécomastie associée est fréquente).

• Après radiothérapie ou chimiothérapie : l'atteinte testiculaire est surtout exocrine, peut être partiellement réversible en 1-4 ans, mais justifie une conservation du sperme avant ces traitements.

• En l'absence de contexte évocateur de ces causes il faut supposer une insuffisance gonadique avec anomalies chromosomiques → Syndrome de Klinefelter XXY.

• Autres causes d'insuffisance gonadique :

  • L'anorchidie.

  • L'aplasie germinale (syndrome de Del Castillo).

  • La dystrophie myotonique (Steinert).

  • Syndrome de Turner masculin.

Syndrome de Klinefelter

• Il résulte d'une anomalie des chromosomes sexuels XXY le plus souvent, mais d'autres formules peuvent être présentes : XXXY, XXYY, etc.

• Il est la plus fréquente cause d'hypogonadisme périphérique (2/1000 naissances masculines).

Tableau clinique

• Une atrophie gonadique importante (volume testiculaire < 4 ml ; testicules petits et durs) avec gynécomastie.

• Des signes d'hypo-androgénie variable (pilosité, masse musculaire, grande taille avec macroskélie).

• Azoospermie constante !!!

• Déficit intellectuel, troubles du comportement et de la personnalité (agressifs, antisociaux), obésité gynoïde.

Tableau hormonal

• Une élévation constante de LH et de FSH : hypogonadisme hypergonadotrope.

• Un taux de testostérone variable, mais DH-testostérone basse !

Traitement

1) De l'hypogonadisme hypogonadotropique

• Le traitement étiologique est indispensable mais ne permet que rarement le retour à une fonction testiculaire normale.

  • Exérèse d'une tumeur.

  • Traitement médical d'une hyperprolactinémie.

  • Soustractions sanguines dans l'hémochromatose.

• Le traitement par les androgènes :

  • Permet l'apparition des caractères sexuels secondaires si la puberté n'a pas eu lieu, ou prévient la régression des caractères sexuels secondaires si la puberté a eu lieu.

  • Protège de l'ostéoporose ; autres bénéfices sur la vie sexuelle.

  • Ne peut rétablir la spermatogenèse, ni le volume testiculaire.

  • Comporte trois modalités d'administration :

    • Voie intramusculaire ++ : l'énanthate de testostérone (Androtardyl) 250 mg / 3-4 semaines, testostérone undécanoate (Nebido) 1000 mg / 3 mois.

    • Voie orale : l'undécanoate de testostérone (Pantestone, Undestor 40 mg/comprimé) 3-4 comprimés / jour (pas super efficacité, +/- hépatotoxique).

    • Voie transcutanée : la dihydrotestostérone (Andractim) à dose de 5-10 gr gel /jour sur la peau de l'abdomen.

• Il est indiqué pour restaurer la fertilité et le volume testiculaire.

  • Il exige l'administration combinée de hCG 1500-3000 U / 2 jours et hMG 150 U / 2 jours, pendant des mois.

• L'administration pulsée de LHRH :

  • Il est le traitement de choix des hypogonadismes d'origine hypothalamique.

  • Mode d'administration : un bolus toutes les 90 min, par voie sous-cutanée.

2) De l'hypogonadisme périphérique (primaire) → Le traitement par les androgènes

• Est le seul traitement possible.

• Est actif sur les caractères sexuels secondaires, sur la libido et la dynamique sexuelle.

• Est inefficace sur la spermatogenèse !

Gynécomastie

• Secondaire au déséquilibre de la balance testostérone libre/œstrogènes libres par une diminution de l'action de la testostérone et/ou hausse d'action des œstrogènes.

• Doit faire rechercher avant tout un cancer des testicules → palpation et échographie testiculaires systématiques.

• Hors contexte iatrogène évident lorsque l'élévation de FSH et LH a confirmé l'origine testiculaire de l'hypogonadisme : caryotype + biopsie testiculaire + spermogramme → examens étiologiques de 1^ère intention à réaliser.