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<h2>3. Les fonctions de la mitochondrie</h2>
<p>Les mitochondries sont des organites multifonctionnels essentiels à la vie cellulaire. Leurs rôles principaux incluent :</p>
<ul>
    <li>Production d'ATP</li>
    <li>Synthèse des stéroïdes hormonaux</li>
    <li>Régulation de la concentration de Ca<sup>2+</sup> intracellulaire (en collaboration avec le réticulum endoplasmique)</li>
    <li>Participation à la mort cellulaire programmée (apoptose)</li>
    <li>Métabolisme du fer</li>
    <li>Métabolisme des neurotransmetteurs (monoamines)</li>
</ul>

<h3>3.1 Production de l'ATP</h3>
<p>La mitochondrie est la <b>centrale énergétique</b> de la cellule, produisant la majeure partie de l'ATP.</p>
<table>
    <tr>
        <td><b>Rôles de l'ATP</b></td>
        <td>
            <ul>
                <li>Fournisseur universel d'énergie.</li>
                <li>L'hydrolyse de l'ATP en ADP et HPO<sub>4</sub> est requise pour :</li>
                <ul>
                    <li>Le transport actif de molécules et d'ions.</li>
                    <li>Le mouvement des protéines motrices.</li>
                    <li>La polymérisation des éléments du cytosquelette.</li>
                    <li>Les biosynthèses (transcription, traduction).</li>
                    <li>La régulation des cascades de signalisation intracellulaire.</li>
                </ul>
            </ul>
        </td>
    </tr>
    <tr>
        <td><b>Production d'ATP par couplage chimiosmotique</b></td>
        <td>
            <ul>
                <li>Découverte par Peter Mitchell (Prix Nobel de chimie en 1978).</li>
                <li>Implique la formation d'un <b>gradient de protons (H<sup>+</sup>)</b> à travers la membrane interne mitochondriale.</li>
                <li>Ce gradient est un réservoir d'énergie libre utilisé par l'<b>ATP synthase</b> pour produire l'ATP.</li>
            </ul>
        </td>
    </tr>
</table>

<h4>Les principales étapes dans la production de l'ATP</h4>
<ol>
    <li><b>Digestion intestinale des aliments</b> : transformation en monomères.</li>
    <li><b>Dégradation enzymatique (cytosol)</b> : les monomères sont dégradés (ex: glycolyse) en pyruvate et Acétyl-CoA, produisant une petite quantité d'ATP.</li>
    <li><b>Production d'ATP dans les mitochondries</b> : le pyruvate et l'Acétyl-CoA sont utilisés pour une production massive d'ATP.</li>
</ol>

<h4>Détail des voies métaboliques</h4>
<ul>
    <li><b>Glycolyse</b> :
        <ul>
            <li>Se déroule dans le <b>cytosol</b>.</li>
            <li>Produit 2 molécules d'ATP et 2 NADH+H<sup>+</sup> par molécule de glucose.</li>
            <li>Le pyruvate est transporté dans la mitochondrie et transformé en Acétyl-CoA par la pyruvate déshydrogénase.</li>
            <li>Le NADH alimente la chaîne respiratoire mitochondriale.</li>
        </ul>
    </li>
    <li><b>β-oxydation des acides gras (AG)</b> :
        <ul>
            <li>Se déroule dans la <b>matrice mitochondriale</b>.</li>
            <li>Les AG sont dégradés en Acétyl-CoA.</li>
        </ul>
    </li>
    <li><b>Cycle de l'acide citrique (Cycle de Krebs)</b> :
        <ul>
            <li>Se déroule dans la <b>matrice mitochondriale</b>.</li>
            <li>L'Acétyl-CoA est le substrat.</li>
            <li>Les enzymes sont localisées dans la matrice.</li>
        </ul>
    </li>
    <li><b>Chaîne respiratoire et phosphorylation oxydative</b> :
        <ul>
            <li>Localisée au niveau des <b>crêtes de la membrane interne</b>.</li>
            <li>Transport d'électrons.</li>
            <li>Production d'ATP par l'<b>ATP-synthase</b>.</li>
        </ul>
    </li>
</ul>

<h4>Phosphorylation oxydative liée à la chaîne de transport d'électrons</h4>
<blockquote>
    <p>Le pyruvate et les acides gras traversent la membrane mitochondriale et sont transformés en Acétyl-CoA. L'Acétyl-CoA alimente le cycle de l'acide citrique, produisant du CO<sub>2</sub> et du NADH. Le NADH fournit des électrons à la chaîne respiratoire.</p>
</blockquote>
<ul>
    <li>Les <b>complexes protéiques</b> de la chaîne respiratoire (situés dans la membrane interne) échangent les électrons.</li>
    <li>À chaque transmission d'électrons, des <b>protons (H<sup>+</sup>)</b> sont pompés de la matrice vers l'espace intermembranaire, s'y accumulant.</li>
    <li>Cette accumulation crée un <b>gradient électrochimique</b> :
        <ul>
            <li>Potentiel membranaire de 150 mV.</li>
            <li>Différence de pH de 0.5.</li>
        </ul>
    </li>
    <li>Les protons ne peuvent revenir dans la matrice qu'en passant par l'<b>ATP synthase</b> (complexe V).</li>
    <li>Le passage des H<sup>+</sup> à travers l'ATP synthase permet la phosphorylation de l'ADP en ATP.</li>
    <li>L'ATP quitte ensuite la mitochondrie via des protéines de transport.</li>
    <li>Il faut 12 protons pour produire 3 molécules d'ATP.</li>
</ul>

<h4>Bilan final</h4>
<ul>
    <li>L'oxydation complète d'une molécule de glucose fournit <b>30 molécules d'ATP</b> (incluant les 2 ATP de la glycolyse cytosolique).</li>
    <li>L'oxydation d'une molécule d'acide gras (ex: palmitate C16) fournit environ <b>120 molécules d'ATP</b>, démontrant un rendement énergétique supérieur.</li>
</ul>

<h3>3.2 Synthèse de stéroïdes hormonaux (dérivés du cholestérol)</h3>
<table>
    <tr>
        <td><b>Étape initiale dans la mitochondrie</b></td>
        <td>Le cholestérol est transporté dans la membrane interne où il subit sa première conversion par le <b>cytochrome P450</b>, initiant la biosynthèse des stéroïdes.</td>
    </tr>
    <tr>
        <td><b>Différentes hormones stéroïdes</b></td>
        <td>
            <ul>
                <li>Testicule &rarr; <b>Testostérone</b>.</li>
                <li>Ovaire &rarr; <b>Progestérone</b> et <b>œstradiol</b>.</li>
                <li>Surrénale &rarr; <b>Glucocorticoïdes</b> (cortisol) et <b>minéralocorticoïdes</b> (aldostérone).</li>
            </ul>
        </td>
    </tr>
</table>

<h3>3.3 Contrôle de la mort cellulaire programmée = apoptose</h3>
<p>La mitochondrie joue un rôle crucial dans l'<b>amorçage du processus apoptotique</b>.</p>
<table>
    <tr>
        <td><b>Amorçage du processus apoptotique</b></td>
        <td>Augmentation de la perméabilité des membranes mitochondriales.</td>
    </tr>
    <tr>
        <td><b>Étape 1</b></td>
        <td>Augmentation du calcium cytosolique par fuite du calcium mitochondrial.</td>
    </tr>
    <tr>
        <td><b>Étape 2</b></td>
        <td>Chute du potentiel transmembranaire de la mitochondrie due à la fuite de calcium.</td>
    </tr>
    <tr>
        <td><b>Étape 3</b></td>
        <td>Libération du <b>cytochrome C</b> de la mitochondrie dans le cytosol.</td>
    </tr>
    <tr>
        <td><b>Étape 4</b></td>
        <td>Arrêt de la phosphorylation oxydative &rarr; Chute de la production d'ATP.</td>
    </tr>
    <tr>
        <td><b>Étape 5</b></td>
        <td>Libération des protéines apoptogènes mitochondriales dans le cytosol.</td>
    </tr>
</table>

<h3>3.4 Métabolisme du fer</h3>
<blockquote>
    <p>Les mitochondries ont un rôle central dans le métabolisme du fer.</p>
</blockquote>
<ul>
    <li>L'assemblage des <b>"clusters Fer-Soufre"</b> se fait dans la mitochondrie.</li>
    <li>Ces clusters sont des cofacteurs essentiels pour de nombreuses protéines (enzymes) mitochondriales, cytosoliques et nucléaires (ex: hélicases impliquées dans la réparation de l'ADN).</li>
</ul>

<h2>4. Génétique des mitochondries</h2>
<h3>L'ADN mitochondrial (ADNmt)</h3>
<table>
    <tr>
        <td><b>Description générale de l'ADNmt</b></td>
        <td>
            <ul>
                <li>ADN extra-nucléaire, de forme <b>circulaire</b>.</li>
                <li>Taille d'environ 16,5 kb (16 569 paires de bases) chez l'humain, petite taille.</li>
                <li>Organisation du génome similaire à celui des bactéries : <b>pas d'introns</b>, seulement des exons.</li>
                <li>Peu de polymorphisme de séquence au sein d'une espèce.</li>
                <li>Génome extrêmement dynamique, majoritairement <b>hétéroplasmique</b> (coexistence de différentes formes au sein de la même mitochondrie).</li>
            </ul>
        </td>
    </tr>
    <tr>
        <td><b>Nombre de copies</b></td>
        <td>
            <ul>
                <li>Plusieurs copies par mitochondrie (plusieurs "chromosomes" circulaires quasi identiques).</li>
                <li>Le nombre de copies et le nombre de mitochondries varient selon les cellules (<b>plasticité mitochondriale</b>).</li>
            </ul>
        </td>
    </tr>
    <tr>
        <td><b>Code génétique de l'ADNmt</b></td>
        <td>
            <ul>
                <li>Légèrement <b>différent</b> du code de l'ADN nucléaire (vestige de l'origine bactérienne).</li>
                <li>Un codon peut coder pour un acide aminé différent ou un codon stop par rapport à l'ADN nucléaire.</li>
                <li>Ceci explique pourquoi les gènes mitochondriaux restants ne peuvent pas être intégrés à l'ADN nucléaire.</li>
            </ul>
        </td>
    </tr>
    <tr>
        <td><b>Les gènes de l'ADNmt</b></td>
        <td>
            <ul>
                <li>Contient <b>37 gènes sans introns</b> :</li>
                <ul>
                    <li>2 gènes d'ARNr (ARN ribosomaux).</li>
                    <li>22 gènes d'ARNt (ARN de transfert).</li>
                    <li>13 gènes codant pour des protéines de la chaîne respiratoire.</li>
                </ul>
                <li>La mitochondrie possède sa propre machinerie de synthèse protéique.</li>
                <li>Toutes les autres protéines mitochondriales sont importées du cytoplasme (codées par le noyau).</li>
            </ul>
        </td>
    </tr>
    <tr>
        <td><b>Compactage de l'ADN</b></td>
        <td>
            <ul>
                <li>Chez les mammifères, l'ADNmt est compacté en <b>nucléoides</b> (complexes nucléoprotéiques).</li>
                <li>Un nucléoïde contient plusieurs molécules d'ADNmt et est impliqué dans sa maintenance et son expression.</li>
                <li>L'ADNmt est ancré à la membrane mitochondriale pour une transmission lors de la division.</li>
            </ul>
        </td>
    </tr>
    <tr>
        <td><b>Biais de composition brin-spécifique</b></td>
        <td>
            <ul>
                <li>La composition en bases est différente entre les deux brins d'ADNmt (contrairement à l'ADN nucléaire).</li>
                <li>Un <b>brin lourd</b> (riche en G et T) et un <b>brin léger</b> (riche en A et C).</li>
            </ul>
        </td>
    </tr>
</table>

<h3>Le protéome mitochondrial</h3>
<table>
    <tr>
        <td><b>Définition</b></td>
        <td>Ensemble des protéines isolées d'une fraction mitochondriale.</td>
    </tr>
    <tr>
        <td><b>Quantité</b></td>
        <td>Entre 1000 et 1500 protéines différentes (malgré seulement 13 gènes mitochondriaux codant pour des protéines).</td>
    </tr>
    <tr>
        <td><b>Protéines mitochondriales codées par l'ADN mitochondrial</b></td>
        <td>
            <ul>
                <li>Synthétisées directement dans la matrice par les <b>mitoribosomes</b>.</li>
                <li>Représentent moins de 1% des protéines mitochondriales.</li>
                <li>Vestige du génome de l'endosymbionte.</li>
            </ul>
        </td>
    </tr>
    <tr>
        <td><b>Protéines mitochondriales d'origine nucléaire</b></td>
        <td>
            <ul>
                <li>La majorité des protéines mitochondriales sont codées par le génome nucléaire.</li>
                <li>Synthétisées par les ribosomes dans le cytosol.</li>
                <li>Importées dans la mitochondrie via des <b>translocases</b> (TOM, SAM, TIM 22, TIM 23).</li>
            </ul>
        </td>
    </tr>
</table>

<h4>Cas des complexes protéiques de la chaîne respiratoire</h4>
<p>Les 13 gènes mitochondriaux codent pour des protéines de la chaîne respiratoire, distribuées différemment entre les complexes.</p>
<table>
    <tr>
        <td></td>
        <td></td>
        <td><b>Gènes mitochondriaux</b></td>
        <td><b>Gènes nucléaires</b></td>
    </tr>
    <tr>
        <td>Complexe I</td>
        <td>NADH-CoQ réductase</td>
        <td>7</td>
        <td>32</td>
    </tr>
    <tr>
        <td>Complexe II</td>
        <td>Succinate CoQ réductase</td>
        <td>0</td>
        <td>5</td>
    </tr>
    <tr>
        <td>Complexe III</td>
        <td>Ubiquinone cyt C réductase</td>
        <td>1</td>
        <td>11</td>
    </tr>
    <tr>
        <td>Complexe IV</td>
        <td>Cytochrome C oxydase</td>
        <td>3</td>
        <td>10</td>
    </tr>
    <tr>
        <td>Complexe V</td>
        <td>ATPase</td>
        <td>2</td>
        <td>12</td>
    </tr>
</table>
<blockquote>
    <p>Le bon fonctionnement de la chaîne respiratoire dépend des translocases, des gènes nucléaires et des gènes mitochondriaux.</p>
</blockquote>
<ul>
    <li>Les <b>maladies mitochondriales</b> (cytopathies) sont souvent dues à des défaillances de la chaîne respiratoire.</li>
    <li>Ces défaillances peuvent être causées par des mutations dans les gènes nucléaires ou mitochondriaux.</li>
    <li>La <b>transmission maternelle</b> de l'ADNmt a des implications importantes pour l'héritabilité des maladies.</li>
</ul>

<h3>Transmission maternelle des mitochondries</h3>
<ul>
    <li>Lors de la fécondation, l'ovocyte contient plus de 200 000 molécules d'ADNmt.</li>
    <li>Seul le noyau du spermatozoïde pénètre l'ovocyte, pas les mitochondries paternelles.</li>
    <li>Les mitochondries sont donc <b>exclusivement d'origine maternelle</b>.</li>
</ul>

<h4>Conséquences de la transmission maternelle</h4>
<ul>
    <li>Plusieurs individus peuvent avoir le même ADNmt, son pouvoir de discrimination est plus faible que l'ADN nucléaire.</li>
    <li>Tous les membres d'une fratrie ont le même ADNmt, hérité de leur mère, qui l'a elle-même hérité de sa mère.</li>
</ul>

<h3>Plasticité mitochondriale et maladies mitochondriales</h3>
<table>
    <tr>
        <td><b>Définition</b></td>
        <td>Maladies héréditaires causées par des gènes mitochondriaux défectueux.</td>
    </tr>
    <tr>
        <td><b>Cellules les plus affectées</b></td>
        <td>Les tissus à forte demande énergétique : cerveau, cœur, foie, muscles, reins, système respiratoire.</td>
    </tr>
    <tr>
        <td><b>Homoplasmie vs. Hétéroplasmie</b></td>
        <td>
            <ul>
                <li><b>Homoplasmie</b> : toutes les mitochondries d'une cellule sont anormales (rare et pathologique).</li>
                <li><b>Hétéroplasmie</b> : seules quelques mitochondries sont anormales (situation normale).</li>
            </ul>
        </td>
    </tr>
    <tr>
        <td><b>Déclenchement des maladies mitochondriales</b></td>
        <td>
            <ul>
                <li>L'âge de déclenchement, la sévérité et les symptômes dépendent du <b>pourcentage de mitochondries anormales</b> dans un tissu.</li>
                <li>Un cercle vicieux peut s'installer : accumulation de mutations somatiques &rarr; perturbation de la production d'énergie &rarr; accumulation de radicaux libres &rarr; nouvelles mutations.</li>
                <li>Le pourcentage de mitochondries anormales varie aléatoirement lors de la division cellulaire.</li>
                <li>Pour une mère porteuse d'une maladie mitochondriale, la gravité chez l'enfant dépendra de l'ovocyte fécondé et de la redistribution aléatoire des mitochondries mutées.</li>
                <li>Une solution envisagée est la technique de l'enfant à 3 parents génétiques (non autorisée en France).</li>
            </ul>
        </td>
    </tr>
</table>

<h2>5. Les mitochondries ne sont pas des organites statiques</h2>
<h3>Propriétés des mitochondries</h3>
<table>
    <tr>
        <td><b>Division et fusion</b></td>
        <td>
            <ul>
                <li>Les mitochondries peuvent répliquer leur ADNmt indépendamment du cycle cellulaire (pendant l'interphase).</li>
                <li>Avant la mitose, elles doublent leur masse par croissance ou augmentation du nombre.</li>
                <li>La <b>division</b> implique la formation d'un sillon sur la membrane interne, puis sur la membrane externe, préservant l'espace intermembranaire et matriciel.</li>
                <li>Les mitochondries peuvent également <b>fusionner</b> entre elles.</li>
            </ul>
        </td>
    </tr>
    <tr>
        <td><b>Mobilité</b></td>
        <td>
            <ul>
                <li>Les mitochondries sont très labiles et malléables.</li>
                <li>Elles peuvent se déplacer dans le cytoplasme grâce à des interactions avec le cytosquelette et des protéines motrices.</li>
                <li>Elles sont immobiles dans les cardiomyocytes et les spermatozoïdes.</li>
            </ul>
        </td>
    </tr>
</table>

<h2>6. Intérêts des mitochondries dans divers domaines</h2>
<table>
    <tr>
        <td><b>Comparaison génome nucléaire et mitochondrial</b></td>
        <td>
            <ul>
                <li><b>Génome nucléaire</b> : 3,2 x 10<sup>9</sup> nucléotides, diploïde, 25 000 gènes (dont 2 000 pour protéines mitochondriales), suit les règles mendéliennes.</li>
                <li><b>Génome mitochondrial</b> : 16 569 nucléotides, nombreuses copies par cellule (jusqu'à 1 000), 37 gènes (dont 13 pour protéines mitochondriales), utile en génétique des populations (pas de recombinaisons, transmission maternelle).</li>
            </ul>
        </td>
    </tr>
    <tr>
        <td><b>Rôle en médecine légale</b></td>
        <td>
            <ul>
                <li><b>Mitochondries "complices des assassins"</b> : certains poisons (arsenic, cyanure) bloquent la chaîne respiratoire, rendant leur détection difficile autrefois.</li>
                <li><b>Mitochondries "complices des investigateurs"</b> : outil pour identifier des restes humains (cheveux, os, dents).</li>
                <li>L'analyse de l'ADNmt est plus difficile que celle de l'ADN nucléaire (fragments plus petits, peu de polymorphisme) mais plus abondante.</li>
                <li>Permet des comparaisons ADN défunt / parent proche pour la lignée féminine.</li>
            </ul>
        </td>
    </tr>
    <tr>
        <td><b>Un outil des historiens</b></td>
        <td>
            <ul>
                <li>Exemple : identification du cœur de Louis XVII. L'ADNmt a permis de confirmer la filiation avec Marie Antoinette, suggérant sa mort en prison en 1795.</li>
            </ul>
        </td>
    </tr>
    <tr>
        <td><b>Origine des humains modernes</b></td>
        <td>
            <ul>
                <li>Concept de l'<b>"Ève mitochondriale africaine"</b>.</li>
                <li>L'ADNmt est utilisé pour les études phylogénétiques : tous les lignages d'ADNmt des populations actuelles remontent à une femme ayant vécu en Afrique il y a environ 150 000 ans.</li>
            </ul>
        </td>
    </tr>
</table>