Hypersensibilité de Type III: Complexes Immuns

Hypersensibilités (HS) : Classification et Mécanismes

Les hypersensibilités sont des réponses immunitaires excessives et inappropriées entraînant des lésions tissulaires. Elles se développent en deux phases : une phase de sensibilisation (asymptomatique) et une phase effectrice (clinique) lors de contacts ultérieurs avec le même antigène (Ag).

I. Classification de Gell et Coombs

La classification de Gell et Coombs (1965) distingue quatre types d'hypersensibilités basées sur la nature de l'antigène, de l'anticorps (s'il y a lieu), du mécanisme effecteur et du délai d'apparition des manifestations cliniques.

Type hypersensibilité	Type I (Immédiate)	Type II (Cytotoxique)	Type III (Complexes Immuns)	Type IV (Retardée)
Nature de l’antigène	Étranger (allergène)	Ag étranger ou Auto-Ag (surface cellulaire)	Ag étranger ou Auto-antigène	Étranger ou Auto-antigène
Nature de l'anticorps	IgE	IgG ou IgM	IgG ou IgM	Pas d’anticorps
Mécanisme effecteur	Dégranulation des basophiles et mastocytes	Cytotoxicité anticorps dépendante ou complément dépendante	Dépôt de complexes immuns (CI), phénomènes inflammatoires	Activation des macrophages
Manifestations cliniques	15 min	1 à 2 H	3 à 10 H	24 à 48 H

II. Hypersensibilité de Type I (HS Immédiate)

1. Définition et Acteurs

• HS immédiate = réaction allergique rapide après contact avec des allergènes.
• Allergène = Ag ubiquitaire non infectieux et inoffensif.
• Allergie = réaction d'HS dépendante des IgE.
• Anaphylaxie = manifestation systémique sévère.
• Atopie = tendance génétique à produire des IgE.
• Prédispositions: génétiques (30-50% si parents allergiques), épigénétiques (mode de vie, pollution).
• Acteurs:
  • Allergènes: Protéines hydrosolubles, haptènes (ex: pollens, acariens, aliments, venins, médicaments).
  • IgE: Faible concentration, demi-vie plasmatique de 2-3 jours, persistent sur cellules sensibilisées (mastocytes, basophiles) plusieurs mois.
  • Cellules effectrices:
    • Mastocytes: Cellules résidentes (épithéliums, muqueuses), granules préformées (histamine, héparine, TNFα), récepteurs FcεRI.
    • PN Basophiles/Éosinophiles: Circulants, recrutés lors de la réaction, possèdent aussi des FcεRI (PNB) et FcεRII (PNE).

2. Mécanismes de l'Asthme (Exemple Type I)

1. Phase de Sensibilisation (Cliniquement silencieuse):

   • Activation de l'immunité innée: L'allergène est capté par les TLR des CPA (DC+++, macrophages), qui migrent vers les OLP.
   • Activation de l'immunité adaptative:
     • Les CPA présentent l'allergène aux Lymphocytes T Helper naifs (LTH), qui se différencient en LTH2 (sécrètent IL4, IL13).
     • Les Lymphocytes B fixent l'allergène, l'apprêtent, et le présentent aux LTH2. Sous l'effet de l'IL4 et IL13, les LB s'activent, prolifèrent et se différencient en Plasmocytes sécréteurs d'IgE (switch isotypique).
   • Sensibilisation des mastocytes et basophiles: Les IgE se fixent à leurs récepteurs FcεR1 sur ces cellules, les rendant "sensibilisées". Ces cellules migrent vers les muqueuses bronchiques où elles restent quiescentes.

2. Phase Effectrice (après 2ème contact avec l'allergène):

   • Phase précoce (quelques minutes): L'allergène se lie aux IgE fixées sur les mastocytes, provoquant leur dégranulation. Cela libère des médiateurs préformés (histamine, héparine, TNFα) et néoformés (prostaglandines, leucotriènes). Conséquences: spasmes bronchiques, hypersécrétion de mucus, vasodilatation, œdème.
   • Phase tardive (6 à 24 heures): Conséquence des cytokines (IL4, IL13, IL9, TNFα) et chimiokines libérées, qui entraînent le recrutement de leucocytes (PNB, PNE).
   • Lésions tissulaires: Occlusion bronchique (mucus, débris), accumulation de fluide (œdème), hypertrophie des muscles lisses bronchiques.

3. Explorations et Traitements (Type I)

• Enquête clinique: Antécédents allergiques personnels et familiaux.
• Tests in vivo:
  • Tests cutanés (Prick test - injection intradermique, Patch test - contact).
• Tests in vitro:
  • Numération des éosinophiles (10-20% chez allergiques vs 1-3% normal).
  • Dosage des IgE totales (RIST: Radio Immuno-Sorbent Test) et spécifiques de l'allergène (RAST: Radio-AllergoSorbent Test).
• Traitements:
  • Éviction: Réduire l'exposition aux allergènes.
  • Médicaments: Antihistaminiques (atténuer dégranulation), glucocorticoïdes (réduire inflammation).
  • Désensibilisation: Introduction progressive de l'allergène pour moduler la balance Th1/Th2, induire tolérance (IgE IgG1, IgG4, IgA).
  • Biothérapies: Anti-IgE (Omalizumab), Anti-IL5 (Mepolizumab), Anti-IL4/IL13 (Dupilumab).

III. Hypersensibilité de Type II (HS Cytotoxique)

1. Acteurs et Mécanismes Lésionnels

• Antigène: Fixé à la surface d'une cellule ou d'un tissu (Ag étranger ou Auto-Ag).
• Anticorps: IgG ou IgM (qui fixent le complément).
• Cellules effectrices: Monocytes, macrophages, NK, PN (portent des récepteurs FcIgR ou CR).
• Mécanismes effecteurs:
  • Lyse directe par activation du complément jusqu'au complexe d'attaque membranaire (CAM).
  • Lyse Ac dépendante (ADCC) par action des NK (perforines, granzymes).
  • Phagocytose après opsonisation (C3b) de la cellule cible.

2. Pathologies Associées (Type II)

• Allo-immunisation: Ac dirigés contre Ag de cellules étrangères greffées/transfusées (ex: incompatibilité fœto-maternelle, accidents transfusionnels ABO).
• Cytopénies auto-immunes: Auto-Ac contre Ag cellulaires (ex: anémies hémolytiques auto-immunes, purpura thrombopénique auto-immun).

IV. Hypersensibilité de Type III (HS à Complexes Immuns)

1. Acteurs et Mécanismes

• Définition: Liée au dépôt de complexes immuns circulants (CIC) formés d'Ag solubles + Acs + Complément. Normalement, les CI sont clairés par les phagocytes. En cas de défaut de clairance, les CIC se déposent dans les tissus et provoquent des lésions.
• Acteurs:
  • Antigènes: Microbien (infection persistante), environnemental (poumon), auto-antigènes (articulations, rein, peau).
  • Anticorps: IgG ou IgM.
  • Complément: C3b, C3a, C5a.
  • Cellules effectrices: PN Neutrophiles, PN Basophiles.
• Mécanismes effecteurs:
  • Phase de sensibilisation: Production d'IgG et IgM en réponse à des Ag persistants. Formation de CIC.
  • Dépôt de complexes immuns: Les CIC en excès se déposent dans les veinules post-capillaires. Ce dépôt est favorisé par le ralentissement du flux sanguin et la présence de récepteurs FcIg, C1q, C3b.
  • Phase effectrice: Les CI activent:
    • Plaquettes: Agrégation et formation de micro-thrombi.
    • PN Basophiles: Libération d'amines vaso-actives hyper-perméabilité vasculaire.
    • PN Neutrophiles: Chimiotactisme et phagocytose des CI, libération d'enzymes lysosomiales lésions tissulaires.

2. Pathologies Associées (Type III)

• Pathologies à CI formés in situ: Alvéolites allergiques extrinsèques (ex: poumon de fermiers).
• Pathologies à CIC se déposant ensuite: Lupus érythémateux systémique, polyarthrite rhumatoïde, périartérite noueuse.

V. Hypersensibilité de Type IV (HS Retardée ou HSR)

1. Acteurs et Mécanismes

• Définition: Réactions nécessitant au moins 24 heures pour se développer, impliquant des réponses à médiation cellulaire, sans anticorps.
• Acteurs:
  • Antigènes: Ag microbiens (développement intracellulaire ex: Mycobacterium tuberculosis), haptènes (sels de métaux ex: nickel, médicaments), Ag d'allogreffes (molécules HLA rejet de greffe), auto-antigènes (diabète insulino-dépendant).
  • Cellules effectrices: LT H1, Macrophages.
  • Cytokines: IFN, IL2, IL12 (par LTH1) ; IL1, IL6, TNFα (par macrophages).
• Mécanismes effecteurs:
  1. Phase de sensibilisation (1-2 semaines):
     • 1er contact avec l'Ag: DC et macrophages sont activés. Macrophages sécrètent cytokines inflammatoires (IL1, IL6, TNFα).
     • DC apprête l'Ag, migre vers OLP et le présente au LTH naïf.
     • LTH s'active, prolifère et se différencie en LTH1 (sécréteur d'IFN) et LTH17 (sécréteur d'IL17).
  2. Phase effectrice (24-48h pour manifestation clinique):
     • 2ème contact avec l'Ag ou persistance d'Ag intra-macrophagique.
     • Recrutement de cellules inflammatoires: PNN, monocytes, macrophages et LTH1 sensibilisés.
     • LTH1 sécrète de l'IFN qui suractive le macrophage ( rôle central du macrophage).
     • Si phagocytose complète élimination de l'Ag.
     • Si phagocytose incomplète les macrophages activés s'accumulent autour de l'Ag, formant un granulome épithélio-giganto-cellulaire.

2. Explorations et Pathologies Associées (Type IV)

• Explorations:
  • Tests cutanés in vivo: Intradermo-réaction (HS tuberculinique), Patch-test (dermatite de contact).
  • Étude histopathologique: Infiltrat de cellules mononucléées.
  • Tests in vitro: Test de transformation lymphoblastique.
• Pathologies associées:
  • Pathologies infectieuses: Tuberculose, lèpre.
  • Maladies auto-immunes: Diabète insulino-dépendant, polyarthrite rhumatoïde.
  • Dermatite de contact.
  • Rejet des allogreffes.