Formes, Voies d'Administration et Biotechnologies Médicaments

FICHE DE COURS N°1 : FORMES GALÉNIQUES ET VOIES D'ADMINISTRATION

I. Introduction au Médicament

Un médicament se compose de :

• Principe Actif (PA) : l'entité moléculaire ou cellulaire responsable de l'activité biologique ou thérapeutique.

• Excipients : Substances sans effet thérapeutique propre, mais essentielles pour :

  • Donner un volume et une présentation au PA.

  • Identifier et conserver le médicament.

  • Contrôler la vitesse de mise à disposition du PA.

Les excipients peuvent être des diluants (cellulose, eau), des liants (cellulose microcristalline), des intermèdes (émulsionnants, lubrifiants), des aromatisants, édulcorants, colorants (TiO₂), ou des conservateurs.

Une forme galénique (ou pharmaceutique) est la manière dont le médicament est présenté. Son choix optimise :

• L'efficacité thérapeutique.

• La tolérance clinique.

• L'observance du patient.

• Le coût.

II. Les Voies d'Administration

Une classification selon l'effet recherché distingue :

• Voie intravasculaire (systémique/générale) : administration directe dans le sang (ex: IV).

• Voie extravasculaire (effet systémique) : nécessite une résorption avant d'atteindre le sang (ex: IM, SC, orale, sublinguale, rectale, transdermique).

• Voie locale : action limitée au site d'application, passage systémique non souhaité (ex: cutanée, pulmonaire, nasale, oculaire, auriculaire, vaginale).

A. Voies Parentérales

Ensemble des voies avec effraction de la paroi cutanée.

Avantages :

• Action rapide (IV, IM).

• Utile pour PA non absorbés/détruits par le TD, ou patients inconscients.

Inconvénients :

• Risque septique.

• Coût élevé (matériel stérile, personnel formé).

1. Intraveineuse (IV) :

   • Administration directe dans la veine.

   • IV périphérique (petite veine) ou profonde/centrale (grosse veine, débit important).

   • Rapidité d'action.

   • Risque septique élevé.

2. Intramusculaire (IM) :

   • Injection dans un muscle profond (angle de ).

   • Muscle très vascularisé → bonne diffusion.

   • Facile à utiliser, permet formes huileuses à effet prolongé.

   • Contre-indiquée si traitement anticoagulant (risque d'hématome).

3. Sous-cutanée (SC) :

   • Injection dans le tissu conjonctif sous la peau (ventre, épaule, cuisse).

   • Facile d'utilisation (patient autonome pour héparine, insuline).

   • Délai d'action long (résorption lente car tissu peu vascularisé).

B. Formes Galéniques Injectables

Les préparations injectables se présentent sous forme liquide ou de poudre à reconstituer. Critères de qualité des injectables (S.A.N.I) :

• Stérilité : Absence de germe.

• Apyrogénicité : Absence de substances provoquant la fièvre.

• Neutralité : pH proche du sang.

• Isotonicité : Pression osmotique proche du plasma.

• Limpidité : Transparence (uniquement pour les solutions).

1. Solutions injectables :

   • Limpides et homogènes.

   • PA dissous dans un solvant (eau ppi, NaCl , glucose ) ; jamais huileux en IV.

   • Peuvent être à libération prolongée (viscosité augmentée, sels d'acides gras) pour espacer les injections et améliorer l'observance.

2. Émulsions injectables :

   • Mélange de deux liquides non miscibles (souvent H/E) grâce à un tensioactif.

   • Utilisées pour P.A lipophiles.

   • Aspect laiteux à translucide. Non limpides.

   • Administration IV en perfusion lente, ne pas diluer.

3. Suspensions injectables :

   • Dispersion de poudre ou cristaux insolubles dans un liquide.

   • Particules solides visibles (environ ). Non limpides.

   • Libération progressive du PA → action prolongée.

   • JAMAIS par voie IV (sauf cas particuliers comme les liposomes).

   • Liposomes : vésicules sphériques (paroi phospholipidique)

     • Solubilisent P.A lipophiles dans l'eau.

     • Retardent l'effet d'un P.A hydrophile.

     • Peuvent cibler un tissu, diminuent la toxicité.

     • Voie IV possible.

Synthèse des formes injectables (SAN I) :

C. Voies Extravasculaires (Effet Systémique)

Le PA doit être résorbé avant d'atteindre le sang.

1. Voies entérales (orale, sublinguale, rectale) : Impliquent le tube digestif.

   • Chemin du PA :

     • Voie orale : Bouche, œsophage, estomac (pH , absorption acides faibles), duodénum (pH ), jéjunum/iléon (pH , absorption bases faibles, grande surface d'échange). Effet de 1^er passage hépatique (EPH) par la veine porte.

     • Voie sublinguale : Muqueuse très vascularisée sous la langue. Pas d'EPH. Action rapide, mais goût parfois désagréable.

     • Voie rectale : Absorption par la muqueuse rectale via les veines hémorroïdaires. Si veines hémorroïdaires inférieures (rectum distal), pas d'EPH. Utile pour enfants, vomissements. Résorption inconstante, voie mal acceptée.

   • Formes galéniques orales solides (comprimés, gélules, capsules molles, granulés, sachets) :

     • Comprimés : Dose unitaire de poudre agglomérée.

       • Sécables : Divisibles, mais ne pas confondre avec broyables.

       • Pelliculés/Enrobés/Dragéifiés : Masquent le goût, protègent (lumière/humidité), facilitent l'identification.

       • À libération accélérée (effervescents, orodispersibles) : Dissous avant absorption pour faciliter la prise.

       • À libération prolongée (LP) : Durée d'action longue, diminution des prises. Ne pas écraser.

       • Gastro-résistants : Libération différée dans l'intestin, protègent le PA de l'acidité gastrique. NE DOIVENT PAS ÊTRE ÉCRASÉS. Ex: MUPS.

     • Gélules (capsules dures/molles) : Dose unitaire de poudre (dure) ou liquide/huileuse (molle).

       • Avantages : Masquent le goût, LP ou gastro-résistantes possibles.

       • Attention : certaines ne s'ouvrent pas (LP, cytotoxiques, ou si PA instable).

   • Formes galéniques orales liquides (sirops, solutés buvables) :

     • Utiles pour âges extrêmes.

     • Fractionnement des doses, adaptation de posologie.

     • Moins bonne conservation que formes solides.

     • Sirops : Forte concentration en sucre, masquent les saveurs, bonne conservation.

     • Solutés : PA dissous dans solvant (eau/hydro-alcoolique). Dosage par compte-gouttes/pipette fournis (attention aux densités).

2. Voie transdermique (patch) :

   • PA déposé sur la peau, diffuse dans le tissu sous-cutané pour atteindre la circulation générale.

   • Pas d'EPH, diffusion lente et régulière, bonne observance.

   • Libération contrôlée (système réservoir + membrane, matriciel, adhésif actif). Ne pas couper les patchs réservoirs.

   • Molécules candidates limitées (doivent être liposolubles).

   • Ex : hormones, trinitrine, scopolamine, nicotine, fentanyl.

D. Voies Locales

Le PA agit sur le site précis de l'affection, avec peu de diffusion systémique recherchée.

Avantages :

• PA directement en contact avec lieu d'action.

• Peu de diffusion systémique.

Inconvénients : Peu d'affections concernées.

1. Voie cutanée :

   • Action locale sur épiderme/derme.

   • Risque de passage systémique, surtout chez l'enfant (rapport surface/poids, occlusion).

   • Formes galéniques :

     • Semi-solides : Pommades (corps gras, difficiles à étaler), crèmes (mélange H/E, onctueuses), gels (aqueux), pâtes dermiques, poudres.

     • Liquides : Lotions, solutions.

     • Choix selon lésion : pommade pour lésions sèches, crème pour lésions suintantes (jamais pommade occlusive).

2. Voie pulmonaire :

   • Utilise gaz, liquides volatils, aérosols, nébuliseurs.

   • Action très rapide (ex: bronchodilatateurs).

   • Dose efficace faible (mieux toléré).

   • Action générale : PA petits, passent dans circulation générale par alvéoles (gaz, anesthésiques volatiles).

   • Action locale : Particules , atteignent bronchioles mais pas la circulation générale (aérosols, nébuliseurs).

     • Aérosols (spray) : Flacons pressurisés, libèrent une dose précise. Nécessite synchronisation inspiration/pulvérisation.

     • Nébulisation : Compresseur convertit le liquide en brume. Pour jeunes enfants ou patients fragiles via masque/embout buccal.

     • Chambres d'inhalation : Réservoirs qui retiennent le médicament volatilisé, aidant à surmonter les difficultés de synchronisation avec aérosols-doseurs.

3. Autres voies locales :

   • Nasale, oculaire, auriculaire, vaginale.

III. Biotechnologies de la Santé

Ensemble des technologies recourant à l'utilisation ou la modification de matériaux vivants. Les biotechnologies "rouges" concernent la santé.

A. Biomédicaments

Médicaments biologiques dont la substance active est issue d'une source biologique.

• Apportent des solutions pour des pathologies complexes (cancérologie, hématologie, endocrinologie, etc.).

• Biomédicaments traditionnels : Issus de l'extraction (produits sanguins, hormones, anticorps, vaccins d'origine animale/microbienne/virale).

• Médicaments issus des biotechnologies : Fabriqués par des procédés biotechnologiques (ADN recombinant, anticorps monoclonaux).

  • Exemple : insuline humaine recombinante (1982), anticorps monoclonaux (1986).

1. Protéines thérapeutiques par ADN recombinant :

   • Obtenues en insérant des séquences de gènes dans un système hôte pour exprimer la protéine d'intérêt.

   • Processus industriel : sélection d'un clone cellulaire, vectorisation, amplification cellulaire, purification.

   • Exemple : Insulines recombinantes (moins immunogènes que les insulines animales).

2. Anticorps monoclonaux (mAbs) :

   • Anticorps synthétisés par un seul clone, donc toutes les molécules sont identiques.

   • Technique de l'hybridome (Kohler et Milstein, 1975) : fusion de lymphocytes B (produisent des anticorps) et de cellules de myélome (se reproduisent à l'infini).

   • Étapes : Immunisation → Sélection de lymphocytes B → Fusion avec myélome → Purification.

   • Suffixes distinguant les types :

     • -ximab : anticorps chimériques (partie Fab murine).

     • -zumab : anticorps humanisés.

     • -mumab : anticorps humains.

B. Thérapie Cellulaire

Consiste à greffer des cellules pour restaurer la fonction d'un tissu ou d'un organe.

• Objectif : guérir durablement avec une injection unique de cellules.

• Cellules utilisées :

  • Cellules souches pluripotentes (embryonnaires) : peuvent donner tous types cellulaires (questions éthiques).

  • Cellules souches multipotentes : génèrent un seul type cellulaire différencié.

  • Proviennent du patient (autologues) ou d'un donneur (allogéniques).

• Exemple : greffe de peau à partir de petit morceau sain, reconstruction d'épiderme (recherche pour derme).

C. Thérapie Génique

Modifier le matériel génétique des cellules d'une personne pour soigner une maladie.

• Apporte un matériel génétique pour produire une protéine bénéfique.

• Cible les maladies génétiques et certains cancers.

• Deux voies :

  • Injection directe du gène-médicament (via vecteur viral/liposome) chez le patient (in vivo).

  • Culture cellulaire : prélever cellules, les modifier ex vivo (ex: cellules souches hématopoïétiques), puis les réinjecter. Plus sûre car cible des cellules spécifiques.

• Les vecteurs (virus rendus inoffensifs ou liposomes) transportent le gène modifié. Les vecteurs viraux sont plus efficaces, non-viraux plus faciles à manipuler mais moins efficaces.

• Attention aux débuts de la thérapie génique : accidents liés à l'intégration aléatoire du gène modifiée dans des proto-oncogènes.

• CRISPR-Cas9 (Nobel 2020) : Technologie d'édition génomique qui répare/corrige le gène altéré, au lieu d'introduire un nouveau gène.

D. Vaccins

Introduire un agent extérieur (le vaccin) pour créer une réaction immunitaire contre une maladie infectieuse.

• Le vaccin contient tout ou partie de l'agent infectieux (forme inactive).

• Le corps produit des anticorps.

• En cas d'infection réelle, le microbe est reconnu et éliminé.

• Types de vaccins :

  • Vivants atténués : Agents pathogènes vivants à virulence réduite (BCG, ROR).

  • Inactivés : Agents pathogènes entiers tués (poliomyélite).

  • Sous-unitaires : Fragments purifiés de l'agent pathogène (pneumocoque, coqueluche).

  • Fabriqués par génie génétique : L'antigène est produit à partir d'un gène de l'agent pathogène.

    • Vaccins à ARNm (ex: COVID-19) : L'ARNm est injecté, les cellules du patient produisent une protéine virale (ex: protéine S) qui déclenche la réponse immunitaire. Pas d'intégration du gène dans le génome, ne modifie pas les cellules du patient donc n'est PAS une thérapie génique.

Résumé des Voies et Effets

* action locale ou systémique possible selon les indications

Le choix de la voie d'administration et de la forme galénique dépend de :

• La durée du traitement.

• La notion d'urgence.

• Le besoin d'un effet prolongé.

• La possibilité de prendre le traitement oralement.

• L'effet recherché (local ou systémique).

• Les propriétés physico-chimiques de la molécule.

Non Non Systémique Comprimé pelliculé Non Oui Systémique* Comprimé orodispersible Non Oui Systémique Gélule à LP Non Oui Systémique Suppositoire Non Non Systémique ou local Patch transdermique Non Non Systémique* Crème et pommade Non Non Local Aérosol Non Non Local*

* action locale ou systémique possible selon les indications

Le choix de la voie d'administration et de la forme galénique dépend de :

• La durée du traitement.

• La notion d'urgence.

• Le besoin d'un effet prolongé.

• La possibilité de prendre le traitement oralement.

• L'effet recherché (local ou systémique).

• Les propriétés physico-chimiques de la molécule.