Facteurs et mécanismes de la carcinogenèse

Facteurs de la Carcinogenèse et Régulation Cellulaire

La carcinogenèse est une séquence complexe d'événements biologiques conduisant au cancer, caractérisée par une multitude de modifications génétiques au sein des cellules tumorales.

Cycle Cellulaire et Points de Contrôle

Le cycle cellulaire représente l'ensemble des étapes qui régulent la vie d'une cellule entre deux divisions. Il comprend quatre phases principales : G1, S, G2 et M. Ce cycle est finement régulé par 3 principaux points de contrôle (checkpoints) pour assurer l'intégrité du génome et une division cellulaire correcte.

• Le point de restriction R, situé à la fin de la phase G1, donne le signal pour la réplication de l'ADN.

• Le deuxième point de contrôle, à la fin de la phase G2, autorise le déclenchement de la mitose.

• Le troisième point intervient à la transition métaphase-anaphase, permettant la division cellulaire.

Étapes de l'Évolution du carcinogéne

Le développement d'une cellule normale vers une cellule cancéreuse suit généralement un modèle en plusieurs étapes:

1. Initiation: Première étape irréversible et rapide, caractérisée par une lésion définitive de l'ADN (mutation) due à un agent cancérigène (débute par son administration). Les cellules initiées ne sont pas encore tumorales+ pas distinction avec cell non initié. PAS autonomie de croissance.

2. Promotion: Prolifération clonale des cellules initiées, souvent stimulée par des agents promoteurs comme les hormones, l'inflammation chronique ou les facteurs de croissance. Si mutation au niveau d'un gène rég la mitose (oncogène ou gène suppresseur), on peut observer un dérèglement du contrôle de la synthèse de ADN, et une promotion de cellules initiées. •Histologiquement, on aura un phénotype malin. •Ce stade permet de définir les états dits 'prénéoplasiques' ou les 'formes frontières' ou les 'formes in situ’.

3. Progression: Avec l'accumulation de mutations, les tumeurs deviennent plus agressives et acquièrent un potentiel de malignité plus important: (en aug leur potentiel invasif, leur taux de croissance et leur capacité métastatique).

Citez Principaux Facteurs de la Carcinogenèse

La carcinogenèse est influencée par des facteurs externes et internes.

A- Facteurs Exogènes:

• Chimiques: ADN cible primaire: agents alkylants, hydrocarbures polycycliques aromatiques, amines aromatiques...

• Biologiques:

  • Virus oncogènes : EBV (lymphome de Burkitt, cancer du nasopharynx), HHV8 (sarcome de Kaposi), HPV (carcinome du col utérin), HTLV1 (lymphome T).

  • Bactéries : Helicobacter pylori (lymphome MALT, adénocarcinomes gastriques).

• Physiques: Radiations ionisantes (ex: cancer thyroïdien après Tchernobyl), radiations ultraviolettes (UVB).

B- Facteurs Endogènes:

• Facteurs génétiques: Prédispositions héréditaires (SD de Lynch, BRCA1/2 pour le cancer du sein) et tumeurs héréditaires (rétinoblastome) ou lésions non malignes à caractère héréditaire avec évolution cancéreuse (PAF, xéroderma P)

• Facteurs immunitaires: Explique le rôle du SI par= Forte incidence de cancers chez les sujets immunodéprimés+ la présence d'infiltrats lymphocytaires dans les tumeurs.

• Facteurs endocriniens: Hormones stimulant la prolifération cellulaire dans les tissus cibles (œstrogènes pour le cancer du sein, testostérone pour le cancer de la prostate).

Mécanismes Moléculaires de la Carcinogenèse

Des lésions génétiques sont à l’origine du processus de la carcinogénèse. Ces mutations sont: -Germinale (héréditaire): Mutations qui existent dans le matériel génétique des cellules germinales. -Somatique (non-héréditaire): Mutations qui existent dans le matériel génétique des cellules non germinales, dont l'effet se manifeste uniquement dans ces cellules.

Cinq Catégories de Gènes Impliqués:

1. Proto-oncogènes= oncogènes : Stimulent la croissance cellulaire. -Tout gène cellulaire, susceptible de devenir, par suite d’une modification qualitative ou quantitative, un gène transformant, c’est-à-dire un gène capable de conférer expérimentalement le phénotype cancéreux (transformation) à une cellule normale eucaryote. -L’altération d’un allèle est suffisante pour entraîner une activation anormale a)Moyens d'activer un Oncogène:  Mutation ponctuelle Intégration virale Délétion =>Remaniement chromosomique par une translocation ou une inversion

-Translocation ou inversion: Un remaniement chromosomique (translocation ou inversion) crée une protéine de fusion qui stimule la croissance cellulaire. Exemple : Chromosome de Philadelphie

• Translocation chromosomique réciproque entre le chromosome 9 et 22

• Génère une protéine de fusion entre :

  • Le proto-oncogène c-abl (chromosome 9)

  • Et bcr (chromosome 22) => L'amplification: multiplication du nombre de copies du gène oncogène.

1. Gènes suppresseurs de tumeurs: Freinent la prolifération cellulaire et protègent le génome ( nommé:gardiens du génome). Leur inactivation favorise le développement tumoral. Exemples : Rb ( découvert (1 gène) rétinoblastome), • Certains sont inactivés dans des cancers très spécifiques, à l'instar de BRCA1/2 dans les cancers de sein et de l’ovaire, d‘APC dans les cancers du colon, ou de WT1 dans le néphroblastome et (P53). =>Pour que les effets fonctionnels d’un gène suppresseur de tumeurs soient perdus, il faut que les deux allèles soient inactivés: typiquement, une allèle subit une délétion alors que l’autre subit une inactivation par mutation. =>Mécanismes de perte de fonction : inactivation -Par mutation, délétion, mutations dominantes négatives -Par association à des oncoproteines virales -Par surexpression d’un ligand endogène de la p53 -Par mutation constitutionnelle des gènes de reparase

2. Gènes régulateurs de l'apoptose: Contrôlent la mort cellulaire programmée, un processus hautement régulé aboutissant à la destruction cellulaire de façon organisée et indépendante de tout phénomène inflammatoire. -Critères morphologiques : condensation de la chromatine à la périphérie, le long de la membrane nucléaire ,fragmentation du noyau, éclatement de la cellule en de nombreuses vésicules ou corps apoptotiques

3. Gènes de stabilité (ou gardiens): Impliqués dans la réparation de l'ADN,  Il s’agit d’une catégorie de gènes dont l’altération intervient dans la cancérogenèse.  Ils interviennent indirectement dans ce processus. Les systèmes de réparation sont répartis en 2 catégories en fonction de l’origine de la mutation. -Système de réparation des mésappariements (mismatch repair): permet de réparer préférentiellement ces erreurs dans le brin nouvellement synthétisé - Système de réparation NER (Nucleotide Excision Repair): la réparation de l'ADN dégradé (par exemple par une exposition aux ultraviolets ou à la radioactivité).

4. Télomères: Structures protectrices aux extrémités des chromosomes. Dans les cellules normales, ils raccourcissent à chaque division. Les cellules cancéreuses maintiennent une longueur stable des télomères grâce aux télomérases, conférant un potentiel de division illimité.

(Les télomérases sont responsables du pouvoir prolifératif indéfini des cellules tumorales. Une activité télomérase est retrouvée dans 85 % des cancers humains.  Les télomères sont des complexes ADN et de protéines constituants l’extrémité des chromosomes et les protégeant de la dégradation et des fusions termino-terminales. Les télomères sont des régulateurs du nombre de réplications programmées pour une cellule. Dans les cellules « normales », les télomères se raccourcissent progressivement de division cellulaire en division cellulaire. Les télomères des cellules cancéreuses gardent une longueur stable, impliquant que ces cellules ont acquis la capacité de restaurer et de maintenir la stabilité des séquences télomériques grâce aux télomérases).