Leucémies Aiguës

Les leucémies aiguës (LA) sont des urgences hématologiques caractérisées par une prolifération maligne clonale de cellules immatures, appelées blastes, ayant perdu leur capacité de différenciation. Cette accumulation de blastes perturbe l'hématopoïèse normale dans la moelle osseuse, le sang et potentiellement d'autres organes.

Définition Biologique et Diagnostic

Le diagnostic de leucémie aiguë est posé lorsque le pourcentage de blastes sanguins et/ou médullaires est supérieur ou égal à 20%.

Types de Leucémies Aiguës

• Leucémies Aiguës Lymphoblastiques (LAL) :
  • Incidence : 1,5 cas / 100 000 habitants / an (environ 1000 cas/an en France).
  • Prédominance pédiatrique : 80% des LA de l'enfant (pic entre 2 et 10 ans).
  • Chez l'adulte : 20% des LA.
• Leucémies Aiguës Myéloblastiques (LAM) :
  • Incidence : 4,5 cas / 100 000 habitants / an (environ 3000 cas/an en France).
  • Âge médian : 70 ans.
  • Prédominance adulte : 80% des LA de l'adulte.
  • Chez l'enfant : 20% des LA.

Il existe également la Leucémie Aiguë Promyélocytaire (LAM3) qui est une forme spécifique de LAM.

Facteurs de Risque

Plusieurs facteurs peuvent augmenter le risque de développer une leucémie aiguë :

• Exposition aux radiations ionisantes.
• Antécédent de chimiothérapie.
• Fumée de cigarette.
• Certaines anomalies génétiques.
• Exposition à des toxines environnementales.

Signes Cliniques

Les symptômes apparaissent rapidement et sont souvent liés aux cytopénies résultant de l'envahissement médullaire :

• Anémie : pâleur, asthénie, dyspnée.
• Thrombopénie : purpura, ecchymoses, hémorragies.
• Neutropénie : infections récurrentes ou sévères.

Autres signes cliniques spécifiques à certains types de LA :

• Syndrome tumoral (LAL, enfants).
• Douleurs osseuses (LAL, enfants).
• Atteinte neurologique (LAL, LAM monocellulaire).
• Hyperplasie gingivale et infiltration cutanée (LAM monocellulaire).
• Atteinte testiculaire (LAL).

Des situations d'urgence nécessitent une prise en charge immédiate : leucostase, CIVD (coagulation intravasculaire disséminée), syndrome de lyse tumorale.

Anomalies de l'Hémogramme

L'hémogramme est un examen clé pour l'orientation diagnostique :

• Anémie : quasi-constante, normochrome, normocytaire, arégénérative.
• Globules Blancs (GB) : peuvent être variables, allant d'une leucopénie franche à une hyperleucocytose majeure dominée par les blastes. La neutropénie est fréquente.
• Thrombopénie : fréquente.

Examen de la Moelle Osseuse

Le myélogramme est riche et infiltré par des blastes. Les mégacaryocytes sont absents ou rares. L'infiltration par les blastes doit être $\geq 20\%$.

Examens Complémentaires pour Confirmer le Diagnostic

Cytologie et Cytochimie

• Cytologie : Permet la description des blastes (taille, rapport nucléo-cytoplasmique (N/C), chromatine, nucléoles, cytoplasme).
• Cytochimie : Utilisation de colorations spécifiques :
  • Myéloperoxydase (MPO) : Positive dans les lignées myéloïdes (seuil MPO $\geq 3\%$ pour l'orientation myéloïde).
  • Butyrate estérase : Positive dans les lignées monocytaires.

Caractéristiques Cytologiques des LAL et LAM

Les images 5 à 8 représentent différentes vues de blastes, utiles pour la cytologie. L'interprétation doit être faite par un expert.

Différences Cytologiques entre LAL et LAM

• Blastes de LAL (Source 13) :
  • Taille plutôt petite (égale ou supérieure aux lymphocytes), cytoplasme souvent réduit.
  • Chromatine plus foncée et parfois dense (particulièrement chez l'enfant).
  • Nucléoles petits et ronds, souvent multiples.
  • Généralement sans granulations.
  • Absence de corps d'Auer ou de grains pseudo-chédiaks.
  • Absence de dysplasie.
• Blastes de LAM (Source 12) :
  • Taille moyenne à grande.
  • Chromatine claire.
  • Nucléoles larges, souvent uniques en "empreinte de pouce" ou "cups".
  • Présence de grains cytoplasmiques.
  • Peuvent présenter des Corps d'Auer ou des grains pseudo-chédiaks (pas toujours présents).
  • Une myélodysplasie associée est possible (souvent avec des polynucléaires neutrophiliques anormaux).

Immunophénotypage

L'immunophénotypage est essentiel pour :

• Définir la lignée (lymphoblastique ou myéloïde).
• Mettre en évidence des profils aberrants.
• Confirmer le diagnostic de LAL et des LAM indifférenciées (M0, M7).
• Suivre la maladie résiduelle en fonction d'un profil particulier exprimé par les cellules leucémiques.

Marqueurs Immunophénotypiques

• Cellules immatures : CD45 faible et généralement CD34+.
• LAL :
  • LAL B : CD19+, CD22, CD79a. Selon le stade de différenciation B : cf. tableau 25.
  • LAL T : CD3 et CD7. Selon le stade de différenciation T : cf. tableau 27.
• LAM :
  • Antigènes myéloïdes : MPO, CD13, CD33, CD117.
  • Antigènes complémentaires : CD11b, CD15, CD14, CD64, CD65.
  • Mégacaryoblastes : CD41a et CD61a.
  • Proérythroblastes : CD36.

Stade	CD10	Chaîne $\mu$ intracytoplasmique	Ig de surface
B I (pro-B)	-	-	-
B II (commune)	+	-	-
B III (pré-B)	+/-	+	-
B IV (mature)	+/-	+/-	+

Stade	CD2, CD5, CD4 et/ou CD8	CD1a	sCD3
T I (pro-B)	-	-	-
T II (pré-T)	+	-	-
T III (intermédiaire)	+	+	+/-
T IV (mature)	+	-	+

Cytogénétique et Biologie Moléculaire

Ces analyses sont indispensables pour :

• Confirmer le diagnostic dans certains cas (ex: LAM3).
• Évaluer le pronostic, ce qui est décisionnel pour le traitement.
• Suivre la maladie résiduelle par la détection des transcrits (ex: BCR-ABL dans les LAL, PML-RARA dans la LAM3).
• Rechercher des anomalies chromosomiques (caryotype et FISH) et des mutations sur des gènes ciblés.

Classification des LAM (OMS 2016)

La classification des LAM a évolué à partir de la classification FAB (morphologique et cytochimique : M0 à M7) pour intégrer les données cliniques, phénotypiques, cytogénétiques et moléculaires. Voici quelques exemples de sous-types de LAM selon la classification FAB :

• LAM M0 (indifférenciée) :
  • Pas de différenciation myéloïde ni cytologique ni cytochimique (MPO négative).
  • Immunophénotypage essentiel : CD34+, CD13+, CD33+.
• LAM M1 (avec maturation minimale) :
  • Blastes > 90% des cellules médullaires.
  • +/- granulations, +/- corps d'Auer, MPO+.
  • CD34+, CD13+, CD33+, MPO+.
• LAM M2 (avec maturation) :
  • Maturation > 10%, monocytes < 20% (moelle ou sang).
  • Blastes +/- granulations, souvent avec un corps d'Auer.
  • CD34+, CD13+, CD33+ et MPO+.
• LAM M3 (Promyélocytaire) :
  • Constamment associée à la translocation t(15;17) et au transcrit PML-RARA.
  • Blastes riches en granulations, corps d'Auer souvent en fagots.
  • MPO +++.
  • Immunophénotypage souvent inutile pour le diagnostic initial.
  • CD34 et HLA DR faibles ou négatifs. CD13, CD33 et MPO+.
  • Bon pronostic avec un traitement spécifique (acide tout-trans rétinoïque).
  • Risque élevé de CIVD +++.
  • Formes : classique (leucopénique, hypergranuleuse) et variante (hyperleucocytaire, hypogranuleuse).
• LAM M4 (Myélomonocytaire) :
  • Monocytose sanguine ou médullaire > 20%.
  • MPO+, butyrate estérase négative dans les blastes (positive dans les monoblastes).
  • Blastes myéloïdes + population monocytaire CD4+, CD14+, CD64+.
• LAM M5 (Monoblastique/Monocytaire) :
  • > 80% des cellules leucémiques appartiennent à la lignée monocytaire.
  • MPO négative ou finement positive, butyrate estérase positive.
• LAM M6 (Érythroïde) :
  • > 80% d'érythroblastes immatures.
  • MPO négative.
  • CD36+, glycophorine A+.
• LAM M7 (Mégacaryoblastique) :
  • Au moins la moitié des blastes sont de la lignée mégacaryocytaire.
  • MPO négative.
  • Marqueurs plaquettaires CD41 / CD42 / CD61 positifs.

Les images 29 à 38 illustrent les différentes morphologies de blastes des sous-types de LAM.

Diagnostic Différentiel

Il est important de distinguer la leucémie aiguë d'autres affections :

• Syndromes mononucléosiques et hyperlymphocytoses réactionnelles.
• Grandes régénérescences médullaires.
• Lymphomes.
• Tumeurs solides.

Traitement et Suivi

Le traitement des leucémies aiguës varie selon le type (LAM, LAL ou LAM3) :

• Chimiothérapie.
• +/- Allogreffe de cellules souches hématopoïétiques.
• +/- Prophylaxie neuroméningée.

Le suivi est rigoureux et comprend :

• Hémogrammes.
• Myélogrammes réguliers +/- immunophénotypage.
• Cytogénétique.
• Biologie moléculaire (recherche de maladie résiduelle minimale, par exemple la quantification des blastes médullaires résiduels : chimiocensible si $< 5\%$ de blastes).

Points Clés à Retenir

• La leucémie aiguë est une possible urgence vitale à tout âge.
• L'importance de la cytologie dans la découverte d'une LA est primordiale.
• La cytochimie Myéloperoxydase est un élément d'orientation essentiel.
• L'immunophénotypage est indispensable pour :
  • Distinguer les LA indifférenciées (LAM0 ou LAL).
  • Le suivi de la maladie résiduelle si un phénotype particulier permet de discriminer les blastes des cellules normales.
• Un bilan de CIVD est crucial, surtout en cas de suspicion de LAM 3/4/5.
• La cytogénétique et la biologie moléculaire ont une importance diagnostique, pronostique et thérapeutique majeure.