Déficits immunitaires héréditaires

UE25 - Immunologie Clinique : Déficits Immunitaires Héréditaires (DIH)

Le système immunitaire protège l'organisme contre les infections et le cancer. Les déséquilibres de ce système peuvent entraîner des maladies graves.

La Réponse Immunitaire Physiologique et Pathologique

• Physiologique : Défense anti-infectieuse et anti-tumorale.
• Pathologique :
  • Déficits Immunitaires Héréditaires (DIH) (ou primitifs).
  • Maladies auto-immunes.
  • Maladies allergiques.
  • Rejets de greffe.

Déficits Immunitaires Héréditaires (DIH)

Les DIH sont des pathologies caractérisées par une altération des mécanismes immunitaires, principalement d'origine génétique.

• Fréquence : Moins de 1/2000 naissances (maladies rares).
• Transmission génétique : Majoritairement autosomique récessive.
• Complications : Infections récurrentes, auto-immunité, cancers (très grave).

Signes d'Alerte des DIH

Ces signes doivent alerter face à une potentielle immunodéficience.

• Sensibilité accrue aux infections :
  • Récurrentes, sévères, inhabituelles (opportunistes).
  • Difficiles à traiter, nécessitant des traitements prolongés.
• Chez l'enfant :
  • >8 otites/an (<4 ans) ou >4 otites/an (>4 ans).
  • >2 sinusites/an ou >2 pneumopathies/an.
  • Retard staturo-pondéral.
  • Infections virales répétées.
  • Candidose cutanéo-muqueuse persistante.
• Autres signes : Dilatation des bronches, signes d'auto-immunité, survenue précoce d'hémopathies malignes.
• Antécédents familiaux de DIH.

Types de Déficits Héréditaires

• Déficits de la réponse innée (15%) :
  • Voie du Complément.
  • Fonctionnels des phagocytes (neutrophiles).
• Déficits de la réponse adaptative :
  • Immunité humorale (60%).
  • Combinés (20%).
  • Homéostasie du système immunitaire (5%).

Déficits de la Réponse Immunitaire Innée

Physiologie de la Réponse Innée (Rappels)

1. Étape 1 : Reconnaissance des microbes
   • Récepteurs PRR (Pattern Recognition Receptors) à la surface ou dans le cytoplasme des cellules immunitaires innées.
   • Ils reconnaissent les MAMPs (Microbe Associated Molecular Patterns), motifs microbiens conservés.
   • Exemples : Récepteurs Toll (TLR, membranaires), récepteurs NOD (NLR, cytosoliques).
2. Étape 2 : Phase Vascualaire et Activation du Complément
   • Activation endothéliale, libération de médiateurs pro-inflammatoires (cytokines, chimiokines).
   • Modification de la perméabilité vasculaire.
   • Activation du système du Complément :
     • Opsonisation des pathogènes (facilitation de la phagocytose).
     • Production de chimiokines (C3a, C5a) pour le recrutement cellulaire.
     • Lyse cellulaire directe via le Complexe d'Attaque Membranaire (CAM, C5b-9).
3. Étape 3 : Recrutement des Phagocytes
   • Migration des phagocytes (neutrophiles, macrophages) vers le site d'infection, guidée par les chimiokines.
4. Étape 4 : Destruction des Pathogènes (Microbicidie)
   • Phagocytose : Internalisation du microbe.
   • Mécanismes microbicides des neutrophiles :
     • Dégranulation : Libération d'enzymes (élastase, myéloperoxydase), peptides microbicides, lactoferrine.
     • Explosion oxydative (Respiratory Burst) : Production de Formes Réactives de l'Oxygène (FRO) comme l'anion superoxyde (O₂⁻), le peroxyde d'hydrogène (H₂O₂), et l'acide hypochloreux (HOCl) via l'enzyme NADPH Oxydase (NOX2).

Déficits dans la Voie du Complément

Ces déficits sont caractérisés par une sensibilité accrue aux infections bactériennes, notamment capsulées, et parfois à des pathologies auto-immunes.

• Conséquence principale : Déficit en C3.
• Manifestations cliniques :
  • Infections bactériennes respiratoires récurrentes.
  • Syndrome Hémolytique et Urémique (SHU) atypique (souvent, non lié à E. coli).
• Examens d'intention :
  • Dosage des fractions C3, C4, C1q.
  • Tests fonctionnels des voies du Complément (CH50 pour voie classique, AP50 pour voie alterne).

Déficits Fonctionnels des Neutrophiles

1. Déficits d'Adhérence Leucocytaire de type 1 (LAD-1)

Maladie rare (~1/1 000 000) affectant l'adhérence et la migration des neutrophiles.

• Mécanisme : Mutation du gène ITGB2 codant la $\beta2$-intégrine (CD11b/CD18).
• Conséquence : Diminution de l'adhérence des neutrophiles à l'endothélium, altérant leur migration vers les sites d'infection.
• Manifestations cliniques :
  • Neutrophilie périphérique (les neutrophiles restent dans le sang ne pouvant migrer).
  • Retard de chute du cordon ombilical.
  • Mauvaise cicatrisation des plaies.
  • Infections bactériennes pulmonaires sévères, avec une mortalité néonatale élevée.
• Examens d'intention :
  • Exploration fonctionnelle : Test de migration des neutrophiles (par exemple, dans un Transwell). Une migration diminuée est observée.
  • Exploration phénotypique : Quantification de l'expression membranaire de la $\beta2$-intégrine (CD11b/CD18) sur les neutrophiles par cytométrie en flux. Une expression diminuée confirme le diagnostic.
  • Génétique : Séquençage du gène ITGB2.

2. Granulomatose Septique Chronique (CGD)

Maladie rare caractérisée par un défaut de l'explosion oxydative des phagocytes.

• Mécanisme : Défaut de la NADPH-oxydase (NOX2), une enzyme indispensable à la production de Formes Réactives de l'Oxygène (FRO).
• Conséquence : Incapacité des neutrophiles à tuer efficacement les germes après phagocytose.
• Prévalence : 1/250 000 naissances.
• Formes :
  • Le plus courant (65%) : Déficit en gp91 phox (gène CYBB), transmission liée à l'X.
  • 25% : Déficit en p47 phox (gène NCF1), transmission autosomique.
• Manifestations cliniques :
  • Infections précoces sévères, bactériennes et fongiques (S. aureus, N. meningitidis, H. influenzae, Aspergillus spp., Candida spp.).
  • Abcès récidivants (peau, poumon, foie, os).
  • Formation de granulomes : dû à l'incapacité de digérer les germes, entraînant une activation macrophagique et une inflammation chronique.
• Examens d'intention :
  • Analyse de la production des FRO (explosion oxydative) :
    • Test de réduction du nitro-bleu de tétrazolium (NBT) : Méthode historique semi-quantitative. Les neutrophiles normaux produisent du formazan (grains noirs) après activation, ceux des patients CGD non.
    • Quantification de la production d'H₂O₂ (ou autres FRO) par cytométrie en flux (test à la dihydrorhodamine, DHR) : Oxyde un marqueur fluorescent (dichlorofluorescine ou dihydrorhodamine) en présence de FRO. Permet de détecter l'absence de production.
  • Analyse des composants de la NADPH-oxydase par Western Blot (pour identifier la sous-unité absente).
  • Séquençage génétique du gène codant la sous-unité protéique absente.
  • Diagnostic prénatal en cas d'antécédents familiaux (surtout pour la forme liée à l'X).

Stratégie Thérapeutique des Déficits de l'Immunité Innée

• Anti-infectieux prophylactiques :
  • Antibiotiques (Triméthoprime-sulfaméthoxazole - BACTRIM).
  • Antifongiques (Itraconazole).
• Allogreffe de Cellules Souches Hématopoïétiques (CSH) : Seul traitement curatif (avec un donneur HLA identique).
• Thérapie génique : En développement (pour CGD et LAD-1).

Déficits de la Réponse Immunitaire Adaptative

Physiologie de la Réponse Adaptative (Rappels)

• Cellules clés : Lymphocytes B (LyB) et Lymphocytes T (LyT).
• Récepteurs d'antigènes :
  • LyB : BCR (Immunoglobuline membranaire), reconnaît des antigènes natifs.
  • LyT : TCR (Récepteur des Cellules T), reconnaît des peptides antigéniques présentés par les molécules du CMH.
• Notion de répertoire : Diversité générée par recombinaisons et réarrangements aléatoires.
• Sélections des LyT (dans le thymus) :
  • Sélection positive : LyT capables de reconnaître le CMH.
  • Sélection négative : Élimination des LyT réactifs contre le soi (tolérance centrale).

Réponse Humorale (LyB, Anticorps)

• LyB se différencient en plasmocytes produisant des anticorps.
• Anticorps (Ig) :
  • Structure : Deux chaînes lourdes (H) et deux chaînes légères (L).
  • Isotypes : IgG, IgA, IgM, IgE, IgD, avec des fonctions distinctes.
  • Fonctions effectrices (via fragment Fc) :
    • Neutralisation des microbes et toxines.
    • Opsonisation (facilitation de la phagocytose, via FcγR).
    • Activation du Complément (voie classique, via C1q).
    • Cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des Ac (ADCC) (via NK).
  • Antigènes thymo-indépendants : Activant directement les LyB (ex: polysaccharides), réponse faible, pas de mémoire.
  • Antigènes thymo-dépendants : Nécessitent la coopération LyB-LyT CD4, meilleure réponse, mémoire.

Réponse à Médiation Cellulaire (LyT)

• LyT CD4 (Helper Th) : Coordinateur, polarise la réponse selon les cytokines (Th1 pour intra-cellulaire, Th2 pour extra-cellulaire, Th17 pour extracellulaire/fongique).
• LyT CD8 (Cytotoxique CTL) : Tue les cellules infectées (virus, bactéries intra-cellulaires) ou tumorales via perforine/granzymes (voie des granules) ou Fas/FasL.
• Lymphocytes NK : Cellules de l'immunité innée avec fonction cytotoxique similaire aux CTL mais sans spécificité TCR.

Examens Immunologiques de 1^ère Intention

Ces examens permettent d'orienter le diagnostic d'un DIH de la réponse adaptative.

1. Dosage des Immunoglobulines (Ig) :
   • Mesure les concentrations sériques d'IgG, IgA, IgM totales par néphélémétrie/turbidimétrie.
   • Important : Ininterprétable avant 6 mois (Ig maternelles).
2. Sérologies Post-Vaccinales :
   • Évalue la production d'Ac spécifiques et la fonctionnalité des LyB et LyT.
   • Tests ciblés sur les toxines tétanique et diphtérique, pneumocoque et méningocoque (par ELISA).
   • Évalue la réponse aux antigènes thymo-dépendants (nécessitent LyB/LyT) et thymo-indépendants (activent LyB directement).
   • Important : Ininterprétables avant 2 ans pour certains vaccins.

Examens Immunologiques de 2^ème Intention

1. Immunophénotypages Lymphocytaires :
   • Technique : Cytométrie en flux (CMF) utilisant l'immunofluorescence directe.
   • Objectif : Quantification et caractérisation (% et valeurs absolues) des sous-populations lymphocytaires.
   • Marqueurs testés :
     • LyT : CD3, CD4, CD8.
     • LyB : CD19, CD20.
     • NK : CD16, CD56.
2. Étude Fonctionnelle des LyT :
   • Mesure de la capacité proliférative "non spécifique" (avec mitogènes comme Concanavaline A ou PHA).
   • Mesure de la capacité proliférative "spécifique" (avec antigènes vaccinaux).

Déficits de l'Immunité Humorale

Ces déficits affectent la production d'anticorps, rendant les patients vulnérables aux infections bactériennes extracellulaires.

• Caractéristiques générales :
  • Diagnostic souvent posé chez le jeune enfant (après disparition des Ig maternelles) ou plus tard.
  • Lymphocytes B : Quantité N, ↓ ou quasi-absente.
  • Immunoglobulines : ↓ ou absentes (au moins 1 isotype).
  • Réponses sérologiques vaccinales : ↓ ou absentes.
  • Lymphocytes T : Généralement normaux.
• Conséquences infectieuses :
  • Très fréquentes : Infections respiratoires (S. pneumoniae, H. influenzae) et digestives (G. intestinalis).
  • Gravissimes : Septicémies, méningites.

1. Agammaglobulinémie de Bruton (XLA)

Un des déficits les plus sévères de la lignée B.

• Mécanisme : Mutation du gène BTK (Bruton-tyrosine kinase), indispensable à la différenciation précoce des LyB.
• Conséquence : Quasi-absence de LyB matures (<1%) et absence d'Ig dans le sang.
• Transmission : Récessive liée à l'X (touche majoritairement les garçons).
• Manifestations cliniques :
  • Infections récurrentes : Otites, pneumopathies, méningites.
  • Prédisposition aux infections chroniques à entérovirus.
• Examens d'intention : Dosage des Ig (IgA et IgM = 0, IgG < 2g/l), immunophénotypage LyB (<1% CD19+).

2. Déficit Immunitaire Commun Variable (DICV)

Le DIH symptomatique le plus fréquent, à physiopathologie complexe.

• Diagnostic : Exclusion, chez des patients de >4 ans, avec hypogammaglobulinémie et infections récidivantes.
• Mécanisme : Anomalie fonctionnelle des LyB (défaut de commutation de classe), parfois lymphopénie sévère.
• Conséquence : Hypogammaglobulinémie (diminution d'au moins 2 isotypes d'Ig, notamment IgG < 5 g/L), réponses vaccinales diminuées, quasi-absence de LyB mémoires.
• Manifestations cliniques : Infections respiratoires et intestinales, manifestations auto-immunes (cytopénies, lupus), lymphomes.

3. Syndrome Hyper-IgM

• Mécanisme : Défaut de commutation isotypique des LyB, souvent lié à une mutation du ligand CD40 (CD40L) exprimé par les LyT. Altération de la coopération T/B.
• Conséquence : Augmentation des IgM sériques et absence quasi-totale d'IgG et d'IgA.
• Manifestations cliniques : Infections pulmonaires opportunistes (Pneumocystis Jirovecii), mortalité élevée.

4. Déficit en IgA

Le DIH primitif le plus fréquent, souvent asymptomatique.

• Prévalence : 1/700 naissances.
• Manifestations : Souvent aucune, parfois infections respiratoires récurrentes ou maladies auto-immunes (maladie cœliaque).
• Important : Contre-indication aux Ig polyvalentes contenant des IgA (risque d'immunisation et de réaction anaphylactique).

5. Déficits en Sous-classes d'IgG

• Le plus fréquent : Déficit en IgG2.
• Point d'appel : Infections respiratoires bactériennes ou virales récurrentes.
• Diagnostic : Dosages spécifiques des sous-classes d'IgG.

Déficits Immunitaires Combinés (DIC)

Ces déficits affectent à la fois l'immunité cellulaire et humorale (LyT et/ou LyB).

Déficits Immunitaires Combinés Sévères (DICS)

• Rareté : 1/100 000 naissances.
• Gravité : Manifestations très précoces, souvent mortels avant 1 an si non traités. Urgence médicale.
• Mécanisme : Absence de lymphocytes T (parfois aussi LyB et NK).
• Conséquences : Infections sévères à germes intra-cellulaires (virus, parasites, champignons, mycobactéries).
• Dépistage : Néonatal par quantification des TRECs (T-cell Receptor Excision Circles) sur buvard de Guthrie. Confirmé par immunophénotypage.
• Traitement : Substitution d'Ig, anti-infectieux prophylactiques, greffe de CSH (seul curatif), thérapie génique.
• Protection : Milieu stérile ("bébés bulle").
• Contre-indications : Vaccins vivants atténués (ROR, BCG).
• Types de DICS :
  • T- B- NK- : Déficit en Adénosine désaminase-1 (ADA).
  • T- B+ NK- : Défaut de signalisation cytokinique (chaîne $\gamma$ commune des récepteurs des cytokines, gène IL2RG, lié à l'X, le plus fréquent).
  • T- B- NK+ : Défaut de génération des récepteurs des BCR et TCR (recombinases RAG, protéine Artemis).
  • T- B+ NK+ : Défaut de signalisation du TCR (chaînes $\epsilon$ et $\zeta$ du CD3).

Autres Déficits Immunitaires Combinés

• Syndrome de Wiskott-Aldrich :
  • Mécanisme : Mutation du gène WAS (polymérisation de l'actine), affecte le cytosquelette des LyT et plaquettes.
  • Triade : Thrombopénie (microplaquettes) et hémorragies, eczéma, infections bactériennes/virales/fongiques.
  • Complications : Auto-immunité, lymphomes.
  • Traitement : Thérapie génique.
• Ataxie-Télangiectasie :
  • Mécanisme : Mutation du gène ATM (contrôle de la division cellulaire et réparation de l'ADN).
  • Triade : Signes neurologiques (ataxie), télangiectasies, infections respiratoires récurrentes.
  • Risque : Cancers (hémopathies) très majoré.
  • Déficit : Fonctionnel en LyT, déficit d'IgA (>80%).
• Syndrome de Buckley (Hyper IgE) :
  • Mécanisme : Mutation du facteur de transcription STAT3.
  • Conséquence : Déséquilibre Th1/Th2, hyperproduction d'IL-4 et d'IgE.
  • Manifestations : Abcès staphylococciques récidivants (peau, poumons), élévation très importante des IgE.

Déficits de l'Homéostasie du Système Immunitaire

Ces déficits sont liés à un dysfonctionnement des mécanismes de tolérance immunitaire.

1. Syndrome APECED

• (Autoimmune Polyendocrinopathy Candidiasis Ectodermal Dystrophy)
• Mécanisme : Mutation du gène AIRE (AutoImmune REgulator). Défaut de la tolérance centrale (expression d'autoantigènes par les cellules épithéliales thymiques).
• Manifestations : Candidoses cutanéo-muqueuses chroniques, atteintes endocriniennes auto-immunes précoces (hypoparathyroïdie, maladie d'Addison, diabète de type 1).

2. Syndrome IPEX

• (Immune dysregulation-Polyendocrinopathy-Enteropathy-X-linked)
• Mécanisme : Mutation de FOXP3. Défaut de la tolérance périphérique (déficit en Lymphocytes T régulateurs).
• Transmission : Liée à l'X.
• Manifestations : Maladies auto-immunes très précoces (diabète type 1 néonatal, entéropathies, allergies alimentaires). Pas de prédisposition aux infections.
• Biologie : Hyperéosinophilie, lymphopénie T, élévation des IgE.

Stratégies Thérapeutiques Générales des DIH

• Substitution d'Immunoglobulines Polyvalentes :
  • Pour la plupart des déficits humoraux (sauf déficit en IgA) et les DICS sévères.
  • Administration à vie (IV ou SC) d'Ig (>95% IgG) issues de pools de plasma.
  • Objectif : Maintenir des taux d'IgG entre 8-10 g/L.
• Antibioprophylaxie :
  • Pour les déficits humoraux (Cotrimoxazole, Azithromycine).
  • Pour les déficits cellulaires (Cotrimoxazole, Valaciclovir).
• Vaccination :
  • DIH cellulaire : Vaccins vivants atténués CONTRE-INDIQUÉS (BCG, ROR). Vaccins inactivés recommandés.
  • DIH humoral : Vaccins vivants atténués possibles.
• Kinésithérapie Respiratoire : Pour prévenir les séquelles (dilatation des bronches).
• Greffe de Cellules Souches Hématopoïétiques (CSH) :
  • Seul traitement curatif pour de nombreux DIH (DICS, Wiskott-Aldrich, Hyper IgM, LAD-1, CGD).
  • Meilleurs résultats si réalisée très tôt (nourrissons).
• Thérapie Génique : En développement avancé et déjà utilisée pour certains DICS (liés à l'X, déficit en ADA) et Wiskott-Aldrich.
• Mesures psychosociales : Soutien pour les handicaps physiques, psychologiques et sociaux.

En Conclusion : Diagnostic et Prise en Charge des DIH

Un faisceau d'arguments cliniques (notamment infectieux) et biologiques est indispensable pour établir un diagnostic et mettre en place une prise en charge adaptée.

• Établissement d'un diagnostic positif de DIH :
  1. Anamnèse clinique approfondie (ATCD personnels et familiaux, types d'infections, retard de croissance).
  2. Examens biologiques de 1^ère intention (dosage Ig, sérologies vaccinales, NFS).
  3. Examens biologiques de 2^ème et 3^ème intention (immunophénotypage lymphocytaire, tests fonctionnels, génétique).
• Prise en charge multidisciplinaire et individualisée.

UE25 – Immunologie clinique : Les Déficits Immunitaires Héréditaires (DIH)

Cette section est consacrée aux Déficits Immunitaires Héréditaires (DIH), des pathologies rares caractérisées par une altération des mécanismes de l'immunité. Contrairement aux déficits immunitaires acquis, les DIH sont majoritairement liés à une anomalie génétique et se manifestent souvent dans l'enfance.

Types de Réactions Immunitaires

• Réaction immunitaire physiologique : Défense anti-infectieuse et anti-tumorale.

• Réaction immunitaire pathologique : Comprend les DIH, les maladies auto-immunes, les maladies allergiques et les rejets de greffe.

Transmission Génétique des DIH

• Majoritairement des maladies autosomiques récessives.

• La maladie s'exprime si les deux allèles transmis sont déficients.

Signes d'Alerte des DIH 💡 (Signes d'alerte importants)

Les DIH se manifestent par une sensibilité accrue aux infections : infections récurrentes, sévères, inhabituelles (opportunistes) et difficiles à traiter.

Classification des Déficits Héréditaires 💡 (Tableau récapitulatif des types de DIH)

Les DIH sont majoritairement symptomatiques dans l'enfance.

• Déficits de la réponse innée (15%)

  • Déficits dans la voie du Complément

  • Déficits fonctionnels des phagocytes

• Déficits de la réponse adaptative

  • Déficits de l'immunité humorale (60%)

  • Déficits combinés (20%)

  • Déficits de l'homéostasie du système immunitaire (5%)

Déficits de la voie du Complément et des fonctions des neutrophiles

Ces déficits entraînent des infections à germes de localisation extra-cellulaire, infections fongiques (Candidoses, Aspergilloses) et bactériennes (S. aureus, N. meningitidis, H. influenzae).

Physiologie de la Réponse Immunitaire Innée

1. Reconnaissance des microbes

• Les PRR (Pathogen Recognition Receptors), situés à la surface des cellules immunitaires innées, reconnaissent les MAMPs (Microbe Associated Molecular Patterns).

• Exemples de PRR :

  • Récepteurs cytosoliques : Récepteurs NOD (NLR)

  • Récepteurs membranaires : Récepteurs Toll (TLR)

2. Phase Vasculaire et Conséquences de l'activation du Complément 💡 (Mécanismes du Complément)

L'activation du système du Complément est centrale dans la réponse immunitaire innée et conduit à plusieurs conséquences importantes :

• Opsonisation : Les fragments du complément (C3b, C4b) recouvrent les microbes, les marquant pour la phagocytose.

• Chimiotactisme : Des fragments comme C3a et C5a attirent les cellules immunitaires (phagocytes) vers le site de l'infection. Ce sont des anaphylatoxines car elles induisent une dégranulation des mastocytes et basophiles, libérant des médiateurs pro-inflammatoires.

• Lyse cellulaire : La formation du Complexe d'Attaque Membranaire (CAM) par les composants terminaux (C5b-C9) perfore les membranes des pathogènes, entraînant leur destruction.

• Activation des cellules immunitaires : C3a et C5a activent les phagocytes, augmentant leur capacité à tuer les microbes.

Il est important de noter que les déficits du Complément peuvent entraîner une diminution de la lyse bactérienne, de l'opsonisation et une altération de la réponse inflammatoire. Un déficit en C3, par exemple, a des conséquences graves car C3 est un carrefour essentiel des différentes voies d'activation du complément, conduisant à des infections bactériennes respiratoires sévères et à des syndromes hémolytiques et urémiques atypiques.

3. Recrutement des Phagocytes et 4. Phagocytose

• Les phagocytes sont recrutés et ingèrent les pathogènes.

• La phagocytose est renforcée par l'opsonisation.

4. Mécanismes microbicides des neutrophiles (après phagocytose) 💡 (Mécanismes d'élimination par les neutrophiles)

• Dégranulation : Libération de médiateurs préformés et mécanismes indépendants de l'oxygène (élastase, peptides microbicides, myéloperoxydase, lactoferrine).

• Explosion oxydative : Production de formes réactives de l'oxygène (FRO) via l'enzyme NOX2 (NADPH Oxydase), comme l'anion superoxyde (), le peroxyde d'hydrogène () et l'acide hypochloreux (HOCl).

Diagnostic Biologique (1^ère Intention) des Déficits de la Réponse Innée 💡 (Examens pour le diagnostic)

• Dosage du Complément

  • CH50 : Évalue la voie classique (lyse des hématies sensibilisées). Utile pour détecter un déficit global.

  • AP50 : Évalue la voie alterne.

  • Dosage néphélémétrique des fractions C3 et C4 : Pour identifier les composants spécifiques déficients.

• Exploration fonctionnelle des phagocytes (neutrophiles)

  • Étude de l'explosion oxydative : Test NBT (Nitroblue Tetrazolium) ou quantification de par cytométrie en flux.

  • Étude de l'adhérence et migration : Mesure de la migration des neutrophiles ou quantification de l'expression des intégrines (-intégrine CD11b/CD18) par cytométrie en flux.

Déficits de la Voie du Complément 💡 (Conséquences spécifiques des déficits)

• Déficit en C3 :

  • Conséquences : Infections bactériennes respiratoires (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae), Syndrome Hémorragique et Urémique (SHU).

  • Empêche l'opsonisation, la chimiotaxie (C3a, C5a) et la formation du CAM (C5b).

Déficits Fonctionnels des Neutrophiles 💡 (Pathologies et mécanismes)

Ces déficits peuvent altérer le recrutement tissulaire ou la production de médiateurs oxygénés.

1. Déficit d'Adhérence Leucocytaire de type 1 (LAD-1)

• Fréquence : 1/1 000 000.

• Cause : Mutation du gène ITGB2 codant pour la -intégrine (CD11b/CD18).

• Conséquences : Diminution des capacités d'adhérence des neutrophiles, neutrophile, retard de chute du cordon ombilical, mauvaise cicatrisation, infections bactériennes pulmonaires sévères.

• Diagnostic biologique : Exploration fonctionnelle (migration) et phénotypique (quantification de -intégrine par cytométrie en flux).

2. Granulomatose Septique Chronique (CGD) 💡 (Diagnostic spécifique CGD)

• Cause : NADPH-oxydase (NOX2) non fonctionnelle (défaut de 4 des 5 sous-unités de NOX2).

• Conséquences : Absence de formes réactives de l'oxygène, impact sur la fonction microbicide dépendante de l'oxygène. Infections précoces sévères (bactériennes et fongiques), abcès récidivants, granulomes.

• Prévalence : 1/250 000. Forme liée à l'X (déficit en gp91 phox) ou autosomique (déficit en p47 phox).

• Diagnostic biologique :

  • Mesure de la production de FRO : Test de réduction du NBT (méthode semi-quantitative) ou quantification de par cytométrie en flux (DHR test avec dichlorofluorescine ou dihydrorhodamine).

  • Analyse des composants de la NADPH-oxydase par Western Blot.

  • S

équençage du gène codant la sous-unité protéique absente.

• Analyse génétique familiale et diagnostic prénatal si forme liée à l'X.

Stratégie Thérapeutique des Déficits de l'Immunité Innée 💡 (Approche thérapeutique des DIH)

• Antibiotiques (Triméthoprime-Sulfaméthoxazole = BACTRIM)

• Antifongiques en prophylaxie ( Itraconazole).

• Allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH) : Seul traitement curatif, de plus en plus réalisée.

• Thérapie génique : En développement actif (CGD, LAD-1).

Déficits immunitaires héréditaires associés à un défaut de la réponse immunitaire adaptative

Caractéristiques de la Réponse Immunitaire Adaptative

• Spécificité fine : Reconnaissance basée sur des récepteurs obtenus après recombinaisons somatiques (BCR, TCR).

• Réponse tardive : Nécessite une période d'activation.

• Mémoire immunitaire : Permet une réponse secondaire plus rapide et efficace.

Médiateurs Cellulaires et Moléculaires

• Cellules : Lymphocytes B (LyB), Lymphocytes T (LyT).

• Molécules : Anticorps (produits par les plasmocytes après différenciation des LyB).

Lymphopoïèse : Fabrication des Lymphocytes Matures

• Lymphocytes B (LyB) :

  • Maturation dans la moelle osseuse.

  • Marqueurs spécifiques : CD19/CD20.

  • Récepteur de reconnaissance : BCR (IgM monomérique membranaire + co-récepteurs).

  • Répertoire généré par recombinaisons et réarrangements aléatoires des segments géniques des chaînes lourdes et légères des immunoglobulines par des recombinases RAG.

• Lymphocytes T (LyT) :

  • Maturation dans le thymus.

  • Marqueur spécifique : CD3.

  • Sous-populations : CD4 (helper) et CD8 (cytotoxique).

  • Récepteur de reconnaissance : TCR (hétérodimères - et co-récepteur CD3).

  • Répertoire généré par un mécanisme similaire au BCR.

  • Sélections thymiques :

    • Sélection positive : Capacité à reconnaître le CMH dans le cortex thymique.

    • Sélection négative : Élimination des LyT auto-réactifs (tolérance centrale) dans la medulla thymique.

  • La circulation des lymphocytes via le sang ou la lymphe augmente la probabilité de rencontre avec l'antigène.

Étapes de l'élimination du pathogène 💡 (Processus d'activation immunitaire adaptative)

1. Présentation et Reconnaissance de l'Antigène

• Les cellules présentatrices d'antigène (CPA), comme les cellules dendritiques, internalisent les pathogènes et présentent des fragments (peptides) via les molécules HLA (CMH).

• HLA de classe I : Présentent les peptides aux LyT CD8 (antigènes endogènes, viraux).

• HLA de classe II : Présentent les peptides aux LyT CD4 (antigènes exogènes, bactériens).

• La rencontre a lieu dans les organes lymphoïdes secondaires (ganglions lymphatiques, rate).

2. Activation et Expansion Clonale

• LyT CD4 :

  • Signal 1 : Reconnaissance spécifique du complexe CMH-peptide par le TCR.

  • Signal 2 : Co-stimulation (ex: B7/CD28).

  • Signal 3 : Cytokines des CPA.

Conduit à la polarisation de la réponse: -IL-12 vers la voie .

3. Phase Effectrice : Élimination du Pathogène 💡 (Fonctions des différentes branches adaptatives)

• Immunité à médiation humorale (majoritairement pour pathogènes extracellulaires) :

  • LyB se différencient en plasmocytes qui produisent des anticorps.

  • Différents mécanismes d'activation selon les antigènes :

    • Antigènes thymo-indépendants : Ag active directement le LyB (ex: LPS). Production Ac pour un temps court, pas de LyB mémoires.

    • Antigènes thymo-dépendants : Coopération avec les LyT CD4. Réponse Ac forte et mémoire

• Dualité structurale des anticorps : Différents isotypes (IgG, IgA, IgM, IgE) avec des fonctions spécifiques (neutralisation, opsonisation, ADCC, activation du complément).

• Immunité à médiation cellulaire (majoritairement pour pathogènes intracellulaires) :

  • LyT CD8 cytotoxiques (CTL) : Reconnaissent les cellules infectées via le CMH-I et induisent l'apoptose (via perforine/granzyme ou Fas/FasL).

  • Cellules NK : Immunité innée, pas de reconnaissance spécifique mais même mécanisme de cytotoxicité.

Diagnostic des Déficits de la Réponse Adaptative (Stratégie en deux temps) 💡 (Examens pour le diagnostic des déficits adaptatifs)

1^ère Intention

• Dosage des immunoglobulines (IgG, IgA, IgM) :

  • Interprétable après 6 mois (disparition des Ig maternelles).

  • Technique : néphélémétrie/turbidimétrie.

  • Interpréter en fonction de l'âge.

• Sérologies post-vaccinales :

  • Évalue la production d'anticorps spécifiques (fonctionnalité LyB et LyT).

  • Technique : ELISA.

  • Test contre des antigènes thymo-dépendants (toxine tétanique/diphtérique, pneumocoque conjugué) et thymo-indépendants (méningocoque non conjugué).

  • Ininterprétable avant 2 ans pour les vaccins.

2^ème Intention

• Immunophénotypages lymphocytaires par cytométrie en flux :

  • Quantification des sous-populations (LyT CD3, CD4, CD8 ; LyB CD19, CD20 ; NK CD16, CD56).

  • Interprétation en valeurs absolues et en fonction de l'âge.

• Étude fonctionnelle des LyT :

  • Mesure de la capacité proliférative "non spécifique" (mitogènes : Concanavaline A, PHA).

  • Mesure de la capacité proliférative "spécifique" (antigènes vaccinaux).

Déficits de l'Immunité Humorale 💡 (Types de déficits IgM, IgG, IgA)

Caractérisés par des défauts quantitatifs ou fonctionnels des LyB, impactant les concentrations sériques des Ig.

• A gammaglobulinémie de Bruton :

  • Blocage de la lymphopoïèse B (mutation gène XLA, Bruton-tyrosine kinase).

  • Quasi-absence de LyB matures (<1%), IgA et IgM = 0, IgG < 2g/L.

  • Infections récurrentes (otites, pneumopathies, méningites), prédisposition aux entérovirus.

• Déficit Immunitaire Commun Variable (DICV) :

  • Le plus fréquent des DIH symptomatiques (1/30 000).

  • Diagnostic d'exclusion, souvent après 4 ans.

  • Hypogammaglobulinémie : Défaut de production d'au moins 2 isotypes d'Ig (IgG < 5g/L, IgA +/- IgM).

  • Anomalie fonctionnelle des LyB (défaut de commutation de classe), ↓ réponses vaccinales.

  • Infections respiratoires et intestinales récurrentes, auto-immunité, lymphomes.

• Syndrome Hyper IgM :

  • Dû le plus souvent à une mutation du ligand CD40 (transmission liée à l'X).

  • Défaut de commutation isotypique : augmentation des IgM et absence d'IgG et IgA.

  • Infections opportunistes (Pneumocystis Jirovecii), mortalité élevée.

• Déficit en IgA :

  • Le plus fréquent des DIH asymptomatiques (1/700).

  • Découverte fortuite, parfois avec infections respiratoires.

  • Contre-indication aux préparations d'Ig polyvalentes contenant des IgA (risque anaphylactique).

• Déficits en sous-classes d'IgG :

  • Le plus fréquent : déficit en IgG2.

  • Infections respiratoires bactériennes/virales récurrentes.

Déficits Immunitaires Combinés Sévères (DICS) 💡 (Urgence diagnostic pour les DICS)

• Très rares (1/100 000 naissances), urgence médicale.

• Manifestations très précoces, souvent mortels avant 1 an.

• Absence de lymphocytes T (parfois LyB et NK aussi).

• Conséquences : Infections sévères à germes intracellulaires (virus, parasites, champignons, mycobactéries).

• Dépistage néonatal : Quantification des TRECs (T-cell Receptor Excision Circles) par test de Guthrie.

• Traitement : Supplémentation en Ig, traitement anti-infectieux prophylactique, greffe de CSH (seul curatif), thérapie génique.

Principaux DICS et leurs caractéristiques 💡 (Tableau DICS, à retenir absolument)

Autres Déficits Immunitaires Combinés

• Syndrome de Wiskott-Aldrich :

  • Mutation du gène WAS (polymérisation actine) affectant LyT et plaquettes (lié à l'X).

  • Thrombopénie, eczéma, infections (bactériennes, virales, fongiques), auto-immunité, lymphomes.

  • Diminution progressive des LyT et réponses vaccinales altérées.

• Ataxie-Télangiectasie :

  • Mutation du gène ATM (contrôle division cellulaire).

  • Signes neurologiques (ataxie), télangiectasies, infections respiratoires récurrentes, risque de cancers.

  • Déficit fonctionnel des LyT et déficit en IgA.

• Syndrome de Buckley (Hyper IgE) :

  • Mutation du facteur de transcription STAT3.

  • Déficit combiné (innée et adaptative), déséquilibre avec hyperproduction d'IL-4 et d'IgE.

  • Abcès staphylococciques récidivants.

Déficits de l'Homéostasie du Système Immunitaire

• Syndrome APECED (Autoimmune Polyendocrinopathy Candidiasis Ectodermal Dystrophy) :

  • Mutation gène AIRE (défaut de tolérance centrale).

  • Candidoses cutanéo-muqueuses chroniques, atteintes endocriniennes auto-immunes précoces (hypoparathyroïdie, maladie d'Addison, diabète de type 1).

• Syndrome IPEX (Immune dysregulation-Polyendocrinopathy-Enteropathy-X-linked) :

  • Mutation FOXP3 (défaut de tolérance périphérique, déficit en LyT régulateurs).

  • Maladies auto-immunes très précoces (diabète type 1 néonatal, entéropathies, allergies alimentaires).

  • Hyperéosinophilie, lymphopénie T, élévation des IgE.

Stratégies Thérapeutiques 💡 (Synthèse des traitements)

• Anti-infectieux : Prophylaxie (antibiotiques, antifongiques).

• Substitution d'immunoglobulines polyvalentes :

  • Pour déficits de la réponse humorale et DICS (si IgG < 2g/L).

  • Administration à vie (IV ou SC), surveillance des IgG résiduelles.

• Antibioprophylaxie :

  • Pour déficit en anticorps : Sulfaméthoxazole-Triméthoprime, Azithromycine.

  • Pour déficit immunitaire cellulaire : Cotrimoxazole, Valaciclovir.

  • Contre-indication aux vaccins vivants atténués pour les déficits immunitaires cellulaires !

• Kinésithérapie respiratoire : Prévention des séquelles.

• Greffe de moelle osseuse (CSH) :

  • Objectif : production de cellules matures et fonctionnelles à vie.

  • Donneurs géno-identiques, haplo-identiques, ou phéno-identiques non apparentés.

  • Meilleurs résultats si réalisée très tôt (nourrissons).

  • Traitement pour DICS, Wiskott-Aldrich, Syndrome hyper IgM, LAD1, CGD.

• Thérapie génique : Pour DICS liés à l'

X, déficit en ADA, Wiskott-Aldrich.

Conclusion

Les DIH se manifestent par un faisceau d'arguments cliniques, notamment infectieux, nécessitant un diagnostic biologique en plusieurs étapes pour établir un diagnostic précis et mettre en place une prise en charge adaptée.

Cette note propose un panorama exhaustif de l'immunologie clinique, en se concentrant sur les déficits immunitaires héréditaires et leurs implications. Elle passe en revue la physiologie de la réponse immunitaire innée et adaptative, les différentes catégories de déficits, leurs diagnostics biologiques, et les stratégies thérapeutiques associées.

Immunologie Clinique : Défense et Pathologies Immunitaire

L'immunologie clinique étudie les réactions immunitaires, qu'elles soient physiologiques pour la défense de l'organisme, ou pathologiques, entraînant diverses maladies.

Réaction Immunitaire Physiologique

• Défense anti-infectieuse : Protection contre les agents pathogènes.

• Défense anti-tumorale : Élimination des cellules cancéreuses.

Réaction Immunitaire Pathologique

• Déficits immunitaires héréditaires : Altération génétique des mécanismes immunitaires.

• Maladies autoimmunes : Le système immunitaire attaque les propres tissus de l'organisme.

• Maladies allergiques : Réponse excessive à des substances habituellement inoffensives.

• Rejets de greffe : Le système immunitaire reconnaît les tissus greffés comme étrangers et les attaque.

Organisation du Cours et Programme de l'UE25

L'UE25 d'Immunologie, dispensée en 2026, comprend des cours magistraux, des cours en horaire libre et des séances d'ED. Elle aborde spécifiquement les thématiques suivantes :

• Les déficits immunitaires héréditaires

• Les maladies autoimmunes

• Les maladies allergiques

• Les aspects immunologiques des greffes

• La prise en charge thérapeutique et le Suivi Thérapeutique Pharmacologique des immunomodulateurs.

Ces notions sont approfondies et importantes pour l'internat.

Déficits Immunitaires Héréditaires (DIH)

Les déficits immunitaires sont des pathologies caractérisées par une altération des mécanismes de l'immunité. Ils peuvent être acquis (VIH, cancers, diabète, traitements immunosuppresseurs) ou héréditaires (primitifs), principalement dus à une anomalie génétique.

Transmission Génétique

Les DIH sont majoritairement des maladies autosomiques récessives. Cela signifie que la maladie se manifeste si les deux allèles transmis sont déficients. Le diagnostic inclut l'analyse génétique familiale et potentiellement le diagnostic anténatal.

Complications et Signes d'Alerte

Les principales complications sont liées à un dysfonctionnement du système immunitaire, entraînant une sensibilité accrue aux infections.

Types de Déficits Héréditaires

Les DIH se manifestent majoritairement dans l'enfance.

• Déficits de la réponse innée (15%) :

  • Déficits dans la voie du Complément

  • Déficits fonctionnels des phagocytes

• Déficits de la réponse adaptative :

  • Déficits de l'immunité humorale (60%)

  • Déficits combinés (20%)

  • Déficits de l'homéostasie du système immunitaire (5%)

Rappels sur la Physiologie de la Réponse Immunitaire Innée

La réponse immunitaire innée constitue la première ligne de défense de l'organisme face aux microbes, avec une mise en œuvre immédiate.

Médiateurs Cellulaires et Moléculaires

• Des phagocytes (macrophages, neutrophiles)

• Des cytokines (messagers intercellulaires)

• Des molécules du complément (système complexe de protéines plasmatiques)

Étapes de l'Élimination d'un Pathogène

1. Reconnaissance des microbes : Les PRRs (Pattern Recognition Receptors) des cellules immunitaires innées reconnaissent les MAMPs (Microbe Associated Molecular Patterns) des pathogènes. Parmi eux, on retrouve les récepteurs NOD (cytosoliques) et les récepteurs Toll (membranaires).

2. Phase vasculaire : Création d'un environnement pro-inflammatoire via l'activation de l'endothélium, la libération de médiateurs pro-inflammatoires (cytokines, chimiokines) et la modification de la perméabilité vasculaire (action du complément).

3. Phase cellulaire (Recrutement des phagocytes) : Les phagocytes sont attirés vers le site de l'infection.

4. Destruction des pathogènes (Phagocytose et mécanismes microbicides) : Les phagocytes ingèrent et détruisent les microbes. Les neutrophiles utilisent la dégranulation (médiateurs préformés comme l'élastase, peptides microbicides) et la production de formes réactives de l'oxygène (explosion oxydative via la NADPH oxydase 2 - NOX2) pour y parvenir.

Les anomalies de la réponse immunitaire innée, centrées sur le complément et les fonctions des neutrophiles, entraînent des infections à germes extra-cellulaires (bactéries comme S. aureus, H. influenzae, N. meningitidis) et des infections fongiques (Candidoses, aspergilloses).

Principaux Déficits Immunitaires Héréditaires (DIH) associés à un défaut de la réponse innée

Le diagnostic biologique d'un déficit de la réponse innée se fait en deux temps : une exploration fonctionnelle puis un bilan plus approfondi.

Déficits de la voie du Complément

Le déficit en C3, une composante clé du complément, entraîne des infections bactériennes respiratoires et des syndromes hémorragiques et urémiques (SHU), soulignant son rôle essentiel dans la défense et la régulation inflammatoire.

Déficits Fonctionnels des Neutrophiles

Ces déficits peuvent affecter le recrutement tissulaire ou la production de médiateurs oxygénés.

Déficits d'adhérence et de mouvement des neutrophiles (LAD-1)

• Pathologie : Le Déficit d'Adhérence Leucocytaire de type 1 (LAD-1), rare (1/1 000 000), est dû à une mutation du gène ITGB2, affectant la $\beta$2-intégrine (CD11b/CD18).

• Conséquences : Diminution des capacités d'adhérence et de migration des neutrophiles, entraînant une neutrophilie, un retard de chute du cordon ombilical, une mauvaise cicatrisation et des infections bactériennes pulmonaires sévères, avec une mortalité néonatale élevée.

• Diagnostic Biologique :

  • Exploration fonctionnelle : Mesure de la migration des neutrophiles sous l'effet de chimioattractants (C5a), à travers une membrane artificielle (Transwell).

  • Exploration phénotypique : Quantification de l'expression membranaire de la $\beta$2-intégrine CD11b/CD18 par cytométrie en flux.

Déficits de l'explosion oxydative (Granulomatose Septique Chronique - GSC)

• Pathologie : La GSC est caractérisée par une NADPH-oxydase (NOX2) non fonctionnelle, due à un déficit en 4 des 5 sous-unités de NOX2 (souvent gp91 phox lié à l'X ou p47 phox autosomique).

• Conséquences : Absence de production de formes réactives de l'oxygène, impactant la fonction microbicide des neutrophiles. Cela se traduit par des infections précoces sévères bactériennes et fongiques, des abcès récidivants et la formation de granulomes dus à l'absence de digestion des germes.

• Diagnostic Biologique :

  • Analyse de la production des formes réactives de l'oxygène : Test de réduction du nitro-bleu de tétrazolium (NBT) (méthode semi-quantitative) et quantification de la production de H2O2 par cytométrie en flux.

  • Analyse des composants de la NADPH-oxydase : Western blot pour identifier la sous-unité absente.

  • Analyse génétique : Séquençage du gène codant la sous-unité protéique absente, avec diagnostic prénatal possible pour les formes liées à l'X.

Stratégie Thérapeutique des Déficits de l'Immunité Innée

• Antibiotiques et antifongiques : Prophylaxie au long cours (Sulfamethoxazole-Triméthoprime, Itraconazole).

• Allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH) : Seul traitement curatif à l'heure actuelle, de plus en plus efficace.

• Thérapie génique : En développement actif pour la GSC et le déficit LAD-1.

Rappels sur la Physiologie de la Réponse Immunitaire Adaptative

La réponse adaptative est une composante essentielle de l'immunité, offrant une défense spécifique et durable contre les pathogènes.

Caractéristiques Principales

Médiateurs Cellulaires et Moléculaires

• Cellules : Lymphocytes T (LyT) et Lymphocytes B (LyB).

• Facteurs solubles : Cytokines, anticorps.

Compartimentation du Système Immunitaire

L'immunité adaptative est organisée en différents organes lymphoïdes pour l'éducation des lymphocytes et la rencontre avec l'antigène.

• Moelle osseuse et Thymus : Sites de naissance et d'éducation des lymphocytes, menant à l'acquisition d'un répertoire de reconnaissance.

• Organes lymphoïdes secondaires (ganglions, rate) : Lieux de rencontre avec l'antigène, activation lymphocytaire et différenciation en cellules effectrices et mémoires.

La Lymphopoïèse (Fabrication de Lymphocytes Matures)

Lymphocytes B (LyB)

• Origine et Maturation : naissent et s'éduquent dans la moelle osseuse.

• Marqueurs Spécifiques : CD19/CD20.

• Récepteur de Reconnaissance : BCR (B Cell Receptor), composé d'IgM monomérique membranaire et de co-récepteurs (CD79a/CD79b).

• Élaboration du Répertoire B : par recombinaisons et réarrangements aléatoires de segments géniques des chaînes lourdes et légères des immunoglobulines.

Lymphocytes T (LyT)

• Origine et Maturation : naissent dans la moelle osseuse et s'éduquent dans le thymus.

• Marqueur Spécifique : CD3.

• Marqueurs de sous-populations : CD4 (LyT helper) et CD8 (LyT cytotoxique).

• Récepteur de Reconnaissance : TCR (T Cell Receptor), un hétérodimère - associé au co-récepteur CD3.

• Élaboration du Répertoire T : Mécanisme similaire à celui du BCR.

Le répertoire de reconnaissance (BCR et TCR) est généré aléatoirement. Les lymphocytes doivent apprendre à distinguer le soi du non-soi via des sélections (positive et négative) dans le thymus pour les LyT.

Étapes de l'Élimination du Pathogène

1. Présentation et Reconnaissance de l'Antigène : Les cellules présentatrices d'antigène (CPA) capturent les antigènes et les présentent aux lymphocytes via les molécules de CMH (Complexe Majeur d'Histocompatibilité).

   • CMH de classe I : Présentent des peptides intracellulaires (ex: viraux) aux LyT CD8.

   • CMH de classe II : Présentent des peptides extracellulaires (ex: bactériens) aux LyT CD4.

2. Activation et Expansion Clonale : Les LyT nécessitent trois signaux pour leur activation :

   • Signal 1 : Reconnaissance spécifique du complexe CMH-peptide par le TCR.

   • Signal 2 : Co-stimulation via des couples ligand/récepteur (ex: B7/CD28).

   • Signal 3 : Production de cytokines par la CPA.

   La polarisation de la réponse effective du LyT CD4 (Th1, Th2, Th17) dépend du type de cytokines produites par la CPA, en lien avec la nature du pathogène.

3. Élimination du Pathogène (Phase Effectrice) :

   • Milieu extra-cellulaire (bactéries, champignons, parasites) : Réponse humorale, impliquant les LyB (différenciés en plasmocytes), les LyTh2 et LyTh17, et la production d'anticorps.

   • Milieu intra-cellulaire (virus, certaines bactéries) : Réponse à médiation cellulaire, impliquant les LyT CD8 cytotoxiques, les LyTh1, et la libération de perforine/granzyme et de cytokines.

Mécanismes de l'Immunité Humorale (Ac)

• Antigènes thymo-indépendants : Activant le LyB sans aide du LyTh, produisant une réponse Ac faible sans LyB mémoires (ex: LPS, Ag répétitifs).

• Antigènes thymo-dépendants (protéiques) : Nécessitant la coopération LyB-LyTh2 pour la différenciation terminale du

LyB en plasmocytes à longue durée de vie.

• Dualité structurale et fonctionnelle des anticorps :

  • Isotypes : IgG (avec sous-classes), IgA (avec sous-classes, monomères ou dimères), IgM, IgE.

  • Fonctions : Neutralisation des microbes et toxines, lyse par le complément, opsonisation (via les récepteurs FcR), cytotoxicité dépendante des Ac (ADCC par les cellules NK).

• Hétérogénéité fonctionnelle selon l'isotype : IgG et IgM (défense systémique, activation du complément), IgG (opsonisation, ADCC, passage transplacentaire), IgA sécrétoires (muqueuses), IgE (anti-helminthes, allergie).

Mécanismes de l'Immunité à Médiation Cellulaire (LyT Cytotoxiques)

• Activation des LyT CD8 naïfs en lymphocytes T cytotoxiques (CTL).

• Activité cytotoxique des CTL : Mécanisme privilégié par exocytose des granules (perforine, granzyme) induisant l'apoptose de la cellule cible. D'autres mécanismes pro-apoptotiques incluent les interactions Fas/FasL et l'action de cytokines (TNF, IFN).

• Cellules NK : Cellules de l'immunité innée avec une fonction cytotoxique similaire mais sans récepteur de reconnaissance spécifique de l'antigène.

Stratégie Diagnostic Biologique d'un Déficit de la Réponse Adaptative

Le diagnostic s'effectue en plusieurs étapes, commençant par des examens de première intention.

Examens Immunologiques de 1ère Intention

• Dosages des immunoglobulines (IgG, IgA, IgM totales) : Interprétés en fonction de l'âge (ininterprétables avant 6 mois en raison des Ig maternelles).

• Sérologies post-vaccinales : Évaluation de la production d'Ac spécifiques (témoin de la fonctionnalité LyB et LyT) via ELISA.

  • Réponse aux antigènes thymo-dépendants (Ac anti-protéines, coopération LyB/LyT nécessaire) : Toxines tétanique, diphtérique, pneumocoque (vaccin conjugué).

  • Réponse aux antigènes thymo-indépendants (Ac anti-polysaccharides, pas de coopération LyB/LyT) : Méningocoque (vaccin non conjugué).

  Les sérologies sont ininterprétables avant 2 ans.

Examens Immunologiques de 2ème Intention

• Immunophénotypages lymphocytaires : Analyse par cytométrie en flux des LyT (CD3, CD4, CD8), LyB (CD19, CD20) et NK (CD16, CD56).

• Étude fonctionnelle des LyT : Mesure de la capacité proliférative (non spécifique avec mitogènes, ou spécifique avec antigènes vaccinaux).

Déficits de l'Immunité Humorale

Caractéristiques Générales

• Diagnostic chez le jeune enfant après disparition des Ig maternelles, ou plus tardivement.

• Impact sur la concentration sérique des immunoglobulines, avec présence de Lymphocytes B normaux, diminués ou absents.

• Conséquences infectieuses : Infections respiratoires (pneumocoque, H. influenzae), digestives (Giardia), cutanées (staphylocoque), septicémies et méningites.

• Complications non infectieuses : Dilatation bronchique, autoimmunité, lymphomes.

Principaux Déficits

• Déficits impactant tous les isotypes (IgG, IgA, IgM) :

  • Agammaglobulinémie de Bruton : Due à une mutation du gène XLA (Bruton-tyrosine kinase), bloquant la lymphopoïèse B et entraînant une quasi-absence de LyB matures, d'IgA et d'IgM, et des IgG < 2g/L.

  • Déficit Immunitaire Commun Variable (DICV) : Syndrome hétérogène (plus fréquent des DIH symptomatiques), souvent diagnostiqué après 4 ans. Caractérisé par une anomalie fonctionnelle des LyB, une hypogammaglobulinémie (défaut de production d'au moins 2 isotypes, IgG < 5 g/L), une diminution des réponses vaccinales et une quasi-absence de LyB mémoires.

• Déficits sélectifs impactant un seul isotype :

  • Syndrome hyper IgM : Le plus souvent lié à une mutation du CD40 ligand (lié à l'X), provoquant un défaut de commutation isotypique. Résulte en une augmentation des IgM, une absence d'IgG

et d'IgA, et des infections opportunistes graves (Pneumocystis Jirovecii).

• Déficit en IgA : Le plus fréquent des DIH asymptomatiques, souvent découvert fortuitement chez l'adulte. Contre-indique l'injection d'Ig polyvalentes.

• Déficits en sous-classes des IgG : Le déficit en IgG2 est le plus fréquent, se manifestant par des infections respiratoires bactériennes ou virales récurrentes.

Déficits Immunitaires Combinés (DIC)

Déficits Immunitaires Combinés Sévères (DICS)

• Très rares (1/100 000 naissances), avec une mortalité très élevée avant 1 an si non traités.

• Urgence médicale : dépistage néonatal (quantification des TRECs) et confirmation par immunophénotypage.

• Caractérisés par l'absence de lymphocytes T (avec ou sans les autres cellules lymphocytaires), impactant la production d'Ig.

• Conséquences : Infections sévères à germes intracellulaires (virus, parasites, champignons, bactéries).

• Traitement : Supplémentation en Ig, anti-infectieux, greffe de CSH, thérapie génique. Nécessite souvent un environnement stérile ("bébés bulle").

Principaux DICS et leurs caractéristiques

Autres Déficits Immunitaires Combinés

• Syndrome de Wiskott-Aldrich : Mutation du gène WAS (polymérisation de l'actine), liée à l'X. Caractérisé par une thrombopénie, hémorragies, eczéma, infections (bactériennes, virales, fongiques), autoimmunité et lymphomes. Diminution des LyT et altération des Ig.

• Ataxie-télangiectasie : Mutation du gène ATM (contrôle de la division cellulaire). Manifestations neurologiques (ataxie), télangiectasies, infections respiratoires récurrentes, risque élevé de cancers (hémopathies). Déficit fonctionnel des LyT et IgA.

• Syndrome de Buckley (hyper IgE) : Mutation du facteur de transcription STAT3. Concerne les anomalies des réponses innée et adaptative. Déséquilibre Th1/Th2, hyperproduction d'IL-4 et IgE, abcès staphylococciques récidivants.

Déficits de l'Homéostasie du Système Immunitaire

Ces déficits sont liés à un dérèglement de la tolérance immunitaire.

• Syndrome APECED (Autoimmune Polyendocrinopathy Candidiasis Ectodermal Dystrophy) : Mutation du gène AIRE (AutoImmune REgulator), entraînant un défaut de la tolérance centrale. Caractérisé par des candidoses cutanéo-muqueuses chroniques et des atteintes endocriniennes autoimmunes (hypoparathyroïdie, maladie d'Addison, diabète de type 1).

• Syndrome IPEX (Immune dysregulation-Polyendocrinopathy-Enteropathy-X-linked) : Mutation de FOXP3, causant un défaut de la tolérance périphérique (déficit en LyT régulateurs). Se manifeste par des maladies autoimmunes très précoces (diabète type 1 néonatal, entéropathies, allergies alimentaires). Absence de prédisposition aux infections.

Stratégies Thérapeutiques Générales

• Anti-infectieux : Antibiotiques et antifongiques.

• Traitements substitutifs : Immunoglobulines polyvalentes, administrées à vie pour les déficits de la réponse humorale et les DICS (si IgG < 2g/L), via IV ou SC. Surveillance des IgG résiduelles.

• Greffe de Cellules Souches Hématopoïétiques (CSH) : Traitement curatif pour certains DIH (DICS, Wiskott-Aldrich, hyper IgM, LAD-1, GSC). Objectif : reconstituer une hématopoïèse fonctionnelle.

• Thérapie Génique : En développement actif, notamment pour les DICS liés à l'X et le déficit en ADA, ainsi que Wiskott-Aldrich.

• Traitements des co-morbidités : Prise en charge des complications cancéreuses ou autoimmunes.

• Autres mesures : Kinésithérapie respiratoire (prévention des séquelles et surinfections), soutien psychosocial.

La vaccination varie selon le type de déficit : possible pour les vaccins vivants atténués en cas de déficit d'Ac chez certains patients, mais strictement contre-indiquée en cas de déficit de l'immunité cellulaire. Les vaccins inactivés (grippe, SARS-CoV2, pneumocoque) sont vivement conseillés.

Conclusion

Le diagnostic des déficits immunitaires primitifs repose sur un faisceau