Cours 8

Les Formes Rectales et Vaginales : Une Approche Détaillée des Voies d'Administration

Les formes pharmaceutiques rectales et vaginales constituent des voies d'administration de médicaments essentielles, offrant des alternatives à la voie orale, notamment lorsque cette dernière est contre-indiquée ou inefficace. Ces formes sont conçues pour délivrer un ou plusieurs principes actifs (PA) à des fins locales ou systémiques.

Les Formes Rectales

Les préparations rectales sont des formes solides, semi-solides ou fluides administrées par la voie rectale.

Modes d'action et Avantages

Les formes rectales agissent de plusieurs manières et offrent des avantages distincts :

• Action laxative mécanique : Certains suppositoires, comme ceux à la glycérine, ou les micro-lavements, agissent en stimulant mécaniquement le rectum pour faciliter l'exonération.
• Action locale : Très utilisée pour traiter des affections spécifiques de la région anale ou rectale, telles que les hémorroïdes ou certaines infections parasitaires.
• Action systémique : Le rectum permet l'absorption de PA dans la circulation générale.

Les avantages des formes rectales incluent :

• Alternative à la voie orale : Particulièrement utile chez les nourrissons, les patients présentant des difficultés de déglutition, des vomissements, des obstructions gastro-intestinales, ou lorsque le PA est irritant pour la muqueuse gastrique ou dégradé par le pH ou les enzymes digestives.
• Absorption rapide : Certains PA, comme le paracétamol ou la théophylline, peuvent être absorbés rapidement par cette voie.
• Réduction de l'effet de premier passage hépatique : Bien que non totalement évité, environ 50% du PA absorbé par voie rectale peut contourner le foie, réduisant ainsi sa métabolisation initiale par cet organe par rapport à la voie orale.

Types de Formes Rectales

Les principales formes rectales disponibles sont :

• Suppositoires : Les plus courants. On distingue les suppositoires gras (majoritaires) et les suppositoires hydrosolubles.
• Capsules rectales : Généralement des capsules molles à base de gélatine, glycérine et eau.
• Solutions et dispersions rectales : Incluent les lavements, les pommades rectales et les mousses pour usage rectal, souvent administrées via des canules adaptées.

Excipients pour Suppositoires

Le choix de l'excipient est crucial pour la qualité et l'efficacité des suppositoires.

Caractéristiques Recherchées

Un excipient idéal pour suppositoire doit présenter les propriétés suivantes :

• Non trop cassant pour faciliter la manipulation.
• Zone de température de solidification étroite.
• Libération rapide du PA, soit par fusion à la température rectale (environ 36,9°C), soit par dissolution dans le liquide rectal.
• Contraction adéquate de la masse lors de la solidification pour un démoulage facile.
• Inertie chimique vis-à-vis du PA pour éviter toute interaction.
• Bonne tolérance et innocuité pour la muqueuse rectale.
• Bonne stabilité et conservation.

Excipients Hydrosolubles

Ces excipients libèrent le PA par dissolution.

• Masse gélatine-glycérine-eau : Utilisée pour les capsules molles, elle possède des propriétés laxatives mécaniques. Un exemple typique est une composition de glycérine à 65%, gélatine à 12-15% et eau à 20-23%.
• Mélanges de Polyéthylène Glycols (PEG) : Combinaison de PEG de poids moléculaire (P.M.) élevé (PEG 4000 (P.F. = 52°C), 6000 (P.F. = 60°C)) avec des PEG de P.M. moyen ou faible (1500, 1000 ou 400). Ils sont moins fréquemment utilisés en raison de leur potentiel irritant pour la muqueuse rectale.

  	A	B	C	D	E
  PEG 4000	2,0	1,0	2,0	1,5	1,5
  PEG 1500	1,0	1,0	1,0	1,0	0,5
  PEG 400	0	0	0,5	0,5	1,0
  P.M. Moyen	3166	2750	2770	2567	2383

Excipients Gras

Ces excipients libèrent le PA par fusion à la température corporelle.

• Beurre de cacao :
  • Existe sous 4 formes polymorphes avec des points de fusion (pf) variant entre 17,3 et 36,3°C.
  • Ne doit pas être chauffé au-delà de 40°C pour éviter la transformation en formes instables.
  • Présente un faible pouvoir de contraction au refroidissement, ce qui peut rendre le démoulage difficile.
  • Absence de pouvoir émulsionnant (Indice Hydroxyle (I.OH) = 0), le rendant inadapté aux extraits aqueux.
  • Composition : Triglycérides d’acides gras saturés et insaturés, sensibles à l'oxydation et au rancissement.

    Acide gras	Pourcentage (%)
    Oléopalmitostéarate	55 – 60
    Oléo-distéarate	25 – 30
    Oléo-dipalmitate	4 – 5
    Palmito-dioléoate	6 – 7
    Stéaro-dioléoate	5 – 6
    Triglycérides saturés	2 – 3
    Trioléine	1

    Indice d’hydroxyde : 0 ; Indice d’Iode : 34 – 43.
• Huiles hydrogénées :
  • Dérivent d'huiles végétales hydrogénées, composées de triglycérides d’acides gras saturés.
  • Très stables, avec un P.F. compris entre 33 et 37°C.
  • Manquent de pouvoir émulsionnant.
• Glycérides semi-synthétiques solides (ADEPS SOLIDUS, Ph. Eur.) ou ADEPS NEUTRALIS :
  • Mélanges de mono-glycérides (1-5%), di-glycérides (10-40%) et tri-glycérides (60-90%) d’acides gras saturés de C10 à C18.
  • Ces mélanges sont conçus pour obtenir des caractéristiques de fusion et de cristallisation spécifiques. La présence de glycérides partiels favorise une cristallisation plus rapide.
  • Traitements pour améliorer stabilité et fusion-cristallisation :
    • Hydrogénation : Saturation des liaisons insaturées, augmentant le point de fusion et la stabilité contre l'auto-oxydation.
    • Glycérolyse : Augmentation de la teneur en glycérides partiels par action du glycérol sur une graisse, ce qui accroît l'indice hydroxyle et le point de fusion.
    • Inter- et trans-estérification : Chauffage de graisses pour réarranger statistiquement les acides gras sur le glycérol, réduisant la plage de fusion et rendant la structure glycéridique plus homogène.
  • Caractéristiques des ADEPS SOLIDUS (Ph. Eur.) :
    • Couleur : blanche
    • Point de fusion : 30 – 40°C
    • Indice d’acide : 0.5
    • Indice d’hydroxyde : 50
    • Indice d’Iode : 3
    • Indice de peroxyde : 3
    • Indice de Saponification : 210 – 260
    • Insaponifiable : 0.6 %
    Ces excipients ont un bon pouvoir de rétractation et de cristallisation, sont très stables et possèdent des propriétés hydrophiles et émulsionnantes (I.OH ≠ 0).
• Glycérides polyglycosylés saturés : Huiles végétales hydrogénées couplées à des PEG de P.M. 200-2000. Ils possèdent un pouvoir émulsionnant et agissent comme promoteurs d'absorption.

Autres Excipients

D'autres agents sont couramment ajoutés :

• Agents viscosifiants : L'Aerosil 200 (silice colloïdale) est utilisé pour absorber l'eau et augmenter la viscosité.
• Agents complexants : Chélatent les ions métalliques (Ca, Fe, etc.).
• Agents antioxydants : Protègent le PA et l'excipient contre l'oxydation, solubles dans l'eau ou les corps gras.
• Substances pour relever le point de fusion : Cire d’abeille, monostéarate de glycéryle, etc.
• Tensioactifs (1 – 1,5 %) : Span 80, Polysorbate 80, améliorent le mouillage et la résorption.
• Solvants et cosolvants : Eau, propylène glycol, alcools, polyols, utilisés pour la solubilisation.

Essais des Excipients (Gras)

Les excipients gras sont soumis à des essais rigoureux pour garantir leur qualité et leur performance.

Caractéristiques de Fusion

• Point de fusion ascendant : Mesuré avec un capillaire ouvert aux deux extrémités.
• Point de fusion descendant : Mesuré avec un capillaire en U.
• Point de goutte.
• Plage de fusion : Déterminée par des méthodes d'analyse thermique telles que la Calorimétrie Différentielle à Balayage (DSC) ou l'analyse thermique différentielle (DTA).
  • DTA : Mesure la différence de température entre un échantillon et une référence chauffés à la même vitesse.
  • DSC : Mesure la différence de flux de chaleur nécessaire pour maintenir deux compartiments (échantillon et référence) à la même température, ou la différence de température pour un flux de chaleur donné. La DSC permet des mesures quantitatives (enthalpie de réactions, analyses de pureté).
• Point de solidification.

Il est crucial de standardiser les mesures en termes de traitement thermique, méthode et durée de conservation (masse fraîche vs. masse vieillie) et vitesse de chauffage/refroidissement pour prendre en compte le polymorphisme des corps gras (formes , , et ).

Le Polymorphisme des Corps Gras

Les corps gras peuvent exister sous différentes formes cristallines polymorphes (alpha, bêta prime, bêta). Les formes et sont obtenues dans les conditions de cristallisation normales. Ces polymorphes diffèrent par l'orientation des chaînes d'acides gras dans le réseau cristallin et par leurs caractéristiques de fusion et de stabilité. Au cours du stockage, les formes moins stables () se transforment en formes stables (), ce qui augmente le point de fusion de la masse. Les techniques de mise en évidence des formes cristallines incluent :

• Techniques calorimétriques (DTA, DSC).
• Spectroscopie IR.
• Spectroscopie de diffraction aux rayons X (PXRD) sur forme solide : Utilise la loi de Bragg () pour analyser la diffraction des rayons X par les plans cristallins, l'angle de diffraction étant proportionnel à la distance entre les plans.

Détermination du Temps de Liquéfaction des Suppositoires (Méthode de Krowczynski)

Cette méthode évalue le temps nécessaire à la forme finale (suppositoire avec excipient et PA) pour se liquéfier à la température rectale (37°C). Le temps doit être le plus court possible (max 15 minutes) pour éviter le risque de rejet. L'essai est réalisé sur des suppositoires frais et vieillis (par ex., 1 semaine à 30°C) pour évaluer la stabilité.

Essais Chimiques sur les Corps Gras

Ils caractérisent la composition et la qualité de l'excipient :

• Indice Acide, Indice d’Ester, Indice de Saponification.
• Indice Hydroxyle, Indice Peroxyde, Indice d’Iode.
• Insaponifiable.
• Viscosité à 37 ± 0.5°C, Dureté (Pénétromètre), Densité de la masse fondue.
• Identification et évaluation de la pureté de l'excipient.
• Détermination de la quantité d’excipient nécessaire.

Aspects Biopharmaceutiques des Préparations Rectales

Une bonne résorption orale ne garantit pas une bonne résorption rectale.

Caractéristiques Anatomiques et Physiologiques de l'Ampoule Rectale

Le rectum est le segment terminal du tractus gastro-intestinal, de 15-20 cm de long, et se termine par l'ampoule rectale. Sa surface d'absorption est faible (0.04-0.07 m²), son pH est quasi neutre (6,8-7,4), et il contient un volume très faible (3-5 ml) de liquide, sans pouvoir tampon significatif.

Site du TGI	Surface (m²)	pH	Volume (ml)	Longueur (cm)
Estomac	0,1 – 0,2	1.5 (à jeun)	—	—
Intestin grêle	100 – 200	7.2 ± 0.4	—	—
Côlon	0,5 – 1	6.6 ± 0.7	—	—
Rectum	0.04 – 0.07	6,8 – 7,4	3 - 5	15 – 20

La paroi rectale est fortement irriguée par les veines hémorroïdales (inférieures, moyennes et supérieures).

Résorption Rectale

La résorption se fait principalement par diffusion passive, régie par la loi de Fick : . La faible surface d'absorption () peut être compensée par une concentration élevée du PA dans le liquide rectal (), nécessitant une bonne solubilité du PA (surtout sous forme non ionisée) et une libération rapide du suppositoire. L'effet de premier passage hépatique n'est pas totalement évité :

• Les veines hémorroïdales supérieures drainent vers la veine mésentérique inférieure, puis la veine porte et le foie.
• Les veines hémorroïdales moyennes ont des anastomoses porto-caves.
• Les veines hémorroïdales inférieures contournent le foie directement.

En pratique, un suppositoire a tendance à remonter de ± 6 cm (pression du sphincter, effet lubrifiant de la masse grasse), favorisant le drainage par les veines hémorroïdales moyennes et supérieures, et donc une exposition partielle au foie.

Facteurs Influencant la Résorption Rectale

• pH et ionisation du PA : Le pH rectal (6,8-7,4) n'a pas de pouvoir tampon important. Pour les PA peu solubles (ex: phénobarbital, Cs < 5 mg/ml), la résorption est insuffisante. Il est préférable d'utiliser la forme ionisée pour augmenter et diminuer l'affinité du PA pour l'excipient. Pour les PA dont la solubilité n'est pas limitante, la résorption est limitée par le pKa (fraction non ionisée) et le coefficient de partage.
• Solubilité du PA : Le paracétamol est un bon exemple de PA bien résorbé par voie rectale, avec une métabolisation comparable à la voie orale.
• Co-solvants : Peuvent augmenter la solubilité aqueuse du PA. Ex: solutions de microlavements (Fleet-Enema®, Practo-clyss® à base de tampons phosphates), solutions de méthadone à base de dicofurol.
• Promoteurs d'absorption : Agents augmentant la résorption rectale en modifiant temporairement la perméabilité membranaire.
  • Caractéristiques désirées : action immédiate et réversible, sans irritation ni dommage, pas d'effet systémique, pas de pénétration de composés toxiques.
  • Agents utilisés : chélatants (hydrophiles ou lipophiles, mais effet trop prolongé), surfactifs (sels biliaires, laurylsulfate de sodium, éthers polyoxyéthylénés non ioniques, acide fusidique), salicylates, adjuvants gras (micelles mixtes, acide oléique).

Causes d'Échec de la Thérapeutique par Voie Rectale

• Si le PA est résorbé par transport actif ou facilité.
• Si le PA est peu soluble, conduisant à une dissolution incomplète dans le faible volume rectal et la courte longueur d'ampoule.
• Conditions de pH rectal (7,2-7,4, pas de pouvoir tampon) défavorables à la solubilisation et la dissociation du PA.
• Nécessité de substances naturelles pour la solubilisation du PA.
• Dépendance de l'absorption du PA à la nature et la quantité du bol alimentaire (non pertinent ici).
• Si le PA est irritant pour la muqueuse rectale, provoquant un rejet rapide.
• Problèmes liés au polymorphisme et aux caractéristiques de fusion des corps gras.

Étapes du Processus de Libération et d’Absorption du PA

Fusion ou Dissolution du Suppositoire

• Suppositoires à base de PEG : Se dissolvent dans le liquide rectal.
• Suppositoires gras : Fondent à la température rectale (36,9°C).

Il est essentiel de surveiller le polymorphisme des corps gras et les interactions entre PA et excipients (ex: suppositoires d'aminophylline). Un tableau illustre l'évolution du point de fusion ascendant et du temps de liquéfaction à 37°C de certains excipients après stockage à 30°C.

	I.OH	P.F. ascendant Frais	P.F. ascendant 1 sem. à 30°C	Temps de liquéfaction Frais	Temps de liquéfaction 1 sem. à 30°C
W H 35	2,51	34,15	35,3	8,25	15,5
Es. 299	2,61	34,72	35,45	8,6	11,6
Sup. AM	3,78	34,70	36,05	5,60	12,25
W H 15	12,21	34,47	36,10	9,00	19,58
Sup. AS2	19,38	35,00	36,07	7,56	11,20
W W 25	26,64	34,10	36,55	9,3	22,30
Nov. B	30,78	34,77	36,85	10,24	39,50
Nov. BC	33,77	35,10	37,00	9,6	57,8
Nov. A	40,75	34,90	37,10	9,75	82,00
W W 35	43,42	33,70	36,85	6,45	22,30
W W 45	43,69	34,60	36,90	11,50	29,50
Es. A	44,34	34,47	36,85	8,85	44,46

(W = Witepsol ; Es. = Estarinum ; Nov. = Novata ; Sup. = Suppocire) Lorsque l'indice hydroxyle (I.OH) augmente, la différence entre les caractéristiques des suppositoires frais et vieillis tend à s'accentuer. Le vieillissement peut entraîner des problèmes biopharmaceutiques majeurs, comme une diminution de la libération du PA et de la vitesse d'absorption si le point de fusion de la masse vieillie (forme stable) est trop proche de 37°C. Ceci peut décaler le et augmenter le risque de rejet du suppositoire. Un exemple avec les suppositoires d'aminophylline montre l'influence des conditions de conservation sur la perte de théophylline et éthylène diamine, la dureté, le temps de liquéfaction et les paramètres pharmacocinétiques (Cmax, tmax).

Excipients	% de perte en ED Suppo. 1g / 2g	% de perte en Théop. Suppo. 1g / 2g	Dureté (kg) A / B	tliq (min.) A / B	Cmax. (µg/ml) A / B	tmax. (heures) A / B
Witepsol H15	-8,4 / -20,0	-1,9 / -5,0	3,7 / 5,0	10,2 / 12,7	51 / 11	2 / 4
Witepsol W35	-59,6 / -53,8	-1,9 / -3,0	2,5 / >5,0	10,2 / 60,0	40 / 8	2 / 4
Witepsol S58	-32,8 / -80,8	-0,5 / -5,6	1,0 / >5,0	5,6 / 60,0	60 / 18	1 / 2
Estarinum 299	-30,5 / -31,8	-8,2 / -7,6	1,6 / 2,2	8,10 / 14,9	35 / 6	2 / 4

(A: juste après préparation, B: après 60 semaines à température ordinaire).

Étirement sur l'Épithélium Rectal et Transport des Particules

Après fusion, la résorption est d'autant meilleure que l'étalement de la masse est important. Cet étalement est influencé par la poussée rectale (environ 30 g). Le transport des particules de PA insolubles se fait par sédimentation, selon l'équation de Stokes : . L'étalement et la sédimentation sont fortement dépendants des caractéristiques rhéologiques (viscosité) de la masse fondue à 37°C.

Facteurs Affectant les Propriétés Rhéologiques

Ces facteurs peuvent modifier la biodisponibilité :

• Composition chimique des corps gras.
• État de vieillissement (formes polymorphes) : Le vieillissement peut considérablement augmenter la viscosité de la masse fondue.

  Produits	Suppo. Frais P.F. asc. / η	Suppo. après 72 h à 30°C P.F. asc. / η
  Witepsol H 15	34.4 / 12.9	36.5 / 22.0
  Witepsol W 25	34.1 / 118.6	36.5 / 237.2
  Novata A	34.8 / 68.7	36.9 / 569.3
  Witepsol W 35	— / 403.2	— / 498.2
  Witepsol W 45	— / 427.0	— / 901.4
  Estarinum A	34.5 / 735.0	36.9 / 3321.1
  Novata A	34.9 / 1404.3	37.1 / 4303.1

  La viscosité est mesurée à .
• Concentration de la phase dispersée : Pour les suppositoires avec PA en suspension, une viscosité de structure apparaît au-delà de 20-30% de poudre dispersée. La relation est donnée par l'équation de Richardson : . Il faut être vigilant avec les formulations fortement chargées en poudre et l'humidité résiduelle des poudres hydrophiles. Pour y remédier, on peut diluer le PA, utiliser des excipients à P.F. abaissé ou ajouter une huile neutre et fluide (ex: Myritol 318, Myglyol 812).

  Produits	P.F. asc. (°C)	P.Solid. (°C)	I.OH
  Dehydag Novata AB	29 - 31	26.5 - 28.5	25 - 40
  Estarinum AB	29 - 31	26.5 - 28.5	25 - 40
  Witepsol H12	32 – 33.5	29.0 – 33.0	15 max.
  Witepsol H32	31 - 33	30.0 – 32.5	3 max.
  Witepsol W32	31 - 33	27.0 – 29.0	30 - 40
  Witepsol S58	32 – 33.5	27.0 – 29.0	60 - 70

  Des précautions sont obligatoires si la teneur en PA dépasse 40-50% m/m.
• Granulométrie et distribution granulométrique : La taille des poudres influence la vitesse de dissolution (équation de Noyes-Whitney), la viscosité de la masse fondue et la sédimentation des particules (loi de Stokes). La sédimentation dépend de la taille, forme, état d'agrégation et concentration des particules. Il existe une taille particulaire limite en dessous de laquelle la biodisponibilité peut diminuer.

  Granulo. (µm)	T1/2 absorp. (min.) 90–100 / <20	Tmax (h) 90–100 / <20	T1/2 élim. (h) 90–100 / <20
  Volontaire n°1	27 / 122	3 / 9	26 / 23
  Volontaire n°2	20 / 87	3 / 9	22 / 24
  Volontaire n°3	52 / 92	3 / 5	17 / 22
  Volontaire n°4	42 / 42	2 / 5	25 / 28

• Concentration en agent épaississant : Les agents viscosifiants (silice colloïdale, Aerosil® 200) sont utilisés pour les milieux apolaires et ralentissent la sédimentation durant la préparation. Cependant, ils peuvent nuire à la libération du PA en affectant l'étalement de la masse et la sédimentation. Il est préférable de limiter leur usage à 1% ou de privilégier une coulée à fusion crémeuse.

Passage du PA à travers l'Interface Huile – Eau

Le passage est facilité si les particules de PA sont hydrophiles (angle de mouillage faible). Une mauvaise mouillabilité ou solubilité peut être limitante.

• Remèdes : Utiliser des corps gras à indice OH élevé, hydrophiliser les particules du PA (PA sous forme de sels, coévaporés 1:1 avec PVP, complexes d'inclusion PA-Cyclodextrines), ou utiliser des agents tensioactifs (ex: Suppocire AS2X - BS2X).
• Les agents tensioactifs (TA) améliorent le mouillage (diminuant la tension interfaciale et augmentant la dissolution) et agissent comme promoteurs d'absorption. Cependant, un excès de TA peut former des micelles au-delà de la Concentration Critique Micellaire (CCM), piégeant les PA hydrophobes et réduisant leur disponibilité, surtout dans les voies à faible volume de liquides (rectale et vaginale).

Dissolution du PA dans le Liquide Rectal et Résorption

Les caractéristiques physico-chimiques du PA et de la préparation sont cruciales :

• Volume et dose de PA.
• Liposolubilité, P.M. et coefficient de partage Huile/Eau () du PA.
• pH du liquide rectal et pKa du PA (pour les PA ionisables). Une meilleure biodisponibilité est souvent observée pour la forme dissociée (ex: barbituriques sous forme de sels).

Formulation des Suppositoires

Formulation à partir des PEG

Les suppositoires à base de PEG (ex: Indocid Suppositoire avec indométacine) peuvent être efficaces, parfois avec un rectal inférieur à l'oral. Cependant, les PEG peuvent être irritants pour la muqueuse rectale, surtout en cas de faible volume de liquide, et peuvent provoquer des ulcérations en usage chronique. Leur utilisation doit être modérée et préférée pour des voies où la dilution est importante.

Formulation à partir des Excipients Gras

La détermination de la composition qualitative implique :

• Choisir un Adeps solidus avec un P.F. asc. de 33-35°C.
• Un excipient à I-OH élevé favorise une cristallisation rapide et un bon démoulage.
• Pour de fortes concentrations en PA solide (>30-40%), préférer un excipient à point de fusion abaissé (P.F. 30-32°C).
• Si des substances lipophiles (huiles essentielles, végétales) sont présentes, elles peuvent diminuer le point de fusion de la masse grasse (environ 3°C pour 10%). Des remèdes incluent l'utilisation d'un excipient à P.F. élevé, l'addition de facteurs de consistance, ou un mélange d'excipients.
• Pour les PA hydrophiles, utiliser un excipient à I.OH élevé.
• Pour les extraits fluides ou mous, utiliser un excipient à I.OH élevé, un tensioactif ou une poudre absorbante (ex: Aerosil 200).
• Si des interactions PA-excipient existent, choisir une masse appropriée (ex: excipient à IA = 0 pour l'aminophylline).
• Prévoir des antioxydants ou adjuvants de solubilisation si nécessaire.

Détermination de la Quantité d’Excipient

Le facteur de déplacement () est crucial : , où et sont les masses de suppositoire sans et avec PA, et la quantité de PA par suppositoire. La quantité totale d'excipient à utiliser () est calculée par , où est la contenance du moule et la quantité de PA pour le nombre de suppositoires. Exemple de calcul :

Aminophylline	400 mg	f = 0.84
Phénobarbital	100 mg	f = 0.84
Papavérine	100 mg	f = 0.89
pf 1 suppositoire de 2 g, dt 10.

Quantité d’excipient = . Ce calcul montre l'importance du facteur de déplacement pour garantir la teneur déclarée du PA.

Fabrication des Suppositoires

• Traitement du PA : Si soluble, pas de traitement spécifique. Si insoluble, pulvériser finement. Pour les extraits végétaux hydrosolubles ou liquides, les dissoudre ou les absorber sur une poudre inerte (Aerosil 200).
• Traitement de l'excipient : Fondre la masse à une température de 5-10°C au-dessus du P.F., ou fondre une partie et ajouter le reste non fondu.
• Préparation de la masse : Ajouter le PA et triturer (pour les poudres cohésives, passer au mortier). Mélanger.
• Division de la masse et démoulage :
  • À l'officine : Couler à fusion crémeuse avec un léger excès pour éviter l'effet de "cheminée". Laisser refroidir, racler l'excès, démouler et conserver au froid.
  • En industrie : Remplissage collectif ou unitaire (précis mais coûteux).

Contrôle des Suppositoires

• Caractères organoleptiques.
• Uniformité de masse et de teneur (si PA < 2 mg ou < 2%).
• Dureté.
• Identification et dosage des PA.
• Tests après vieillissement à 30°C.
• Temps de liquéfaction ou de fusion à 37°C (appareil de Krowczynski) : Norme < 15 min.
• Délitage ou désagrégation à 37°C (Ph. Eur.) : Norme 30 min pour les suppositoires gras, 60 min pour les hydrosolubles.
• Essais de dissolution (appareil à flux continu).

Les Formes pour Usage Vaginal

Les préparations vaginales sont liquides, semi-solides ou solides, destinées à une action locale ou systémique.

Historique

Du Moyen Âge (bâtonnets imprégnés) au 19ème siècle (ovules à base de cire, gélatine, tampons), les formes vaginales ont évolué.

Anatomie et Physiologie du Vagin

Le vagin mesure environ 8 cm de long, possède une muqueuse riche en plis. Il n'y a pas de sécrétions mais une transsudation d'un liquide lactescent et acide (pH 4-4,5 chez l'adulte, variant avec l'âge). L'acidité est maintenue par les bacilles de Döderlein (lactobacilles acidophiles) qui dégradent les hydrates de carbone en acide lactique. Le vagin est fortement irrigué par des vaisseaux sanguins et lymphatiques. Il n'y a pas d'effet de premier passage hépatique, ce qui rend cette voie intéressante pour l'administration de certains PA (ex: hormones).

Différentes Formes Vaginales

• Solutions, émulsions, suspensions, mousses, gels et crèmes.
• Tampons, inserts, stérilets, anneaux (pour une durée limitée).
• Ovules moulés : Similaires aux suppositoires hydrophiles (parfois gras), ex: suppositoire glycérine-gélatine-eau (15-16 g).
• Capsules vaginales ou ovules à enveloppe : Plus grandes et ovoïdes que les capsules rectales.
• Comprimés vaginaux, gynécologiques ou ovules comprimés : Très répandus, à dissoudre ou disperser dans l'eau, ou à administrer directement.

L'utilisation d'un applicateur est souvent nécessaire pour faciliter l'administration.

Comprimés Vaginaux

Ils doivent répondre à des exigences biopharmaceutiques, thérapeutiques et de confort :

• Facilité d'administration : Comprimés de 0.5-3 g, plats et ronds ou allongés (préférables avec applicateur).
• Délitage rapide : Nécessite des comprimés moins épais, l'usage de liants et lubrifiants hydrophiles. Les comprimés effervescents (acides tartrique, citrique, borique avec bicarbonates/carbonates) sont encore plus efficaces.
• Pénétration des PA dans les replis : L'utilisation d'un agent moussant (ex: laurylsulfate de Na) facilite la pénétration.
• Maintien du pH acide : Le lactose est utilisé comme diluant pour préserver le pH naturel.
• Ne doivent pas entraîner de lésions de l'hymen chez les adolescentes.

Administration

Placer le plus profondément possible (souvent avec applicateurs jetables). Il est recommandé de les administrer le soir avant de se coucher pour une meilleure rétention.

Essais

• Physico-chimie : Identification et dosage des PA, recherche d'impuretés et de produits de dégradation.
• Pharmacotechnie : Uniformité de masse, uniformité de teneur, dureté, friabilité, test de désagrégation, dissolution.
• Qualité microbiologique.

Exemples de Formes Spécialisées

De nombreuses spécialités existent :

• Gyno-Daktarin® : Crème et capsules vaginales antifongiques/antibactériennes (nitrate de miconazole, paraffine, vaseline, lécithine, etc.).
• Gyno-Canestene® : Crème vaginale, vaginalettes antimycosiques (clotrimazol, lactose, cellulose microcristalline, etc.).
• GynoFlor® : Comprimés à base de Lactobacillus acidophilus pour restaurer la flore vaginale.
• Vagifem® : Comprimés à base d'œstradiol.
• Physioflor® LP : Comprimé vaginal muco-adhésif à libération prolongée de Lactobacillus crispatus.
• Anneaux contraceptifs (ex: Nuvaring®) : Anneau transparent (54 mm de diamètre extérieur, 4 mm de diamètre, membrane de 110 µm) contenant de l'éthinylestradiol (2,7 mg) et de l'étonogestrel (11,7 mg). Il est introduit dans le vagin pour un effet systémique, relâchant 15 µg d'EE et 120 µg d'ENG/jour pendant 3 semaines, suivi d'une semaine sans.
• Dispositifs intra-utérins (DIU/stérilets) contraceptifs (ex: Mirena®, Jaydess®, Levosert®) : Contiennent 52 mg de Lévonorgestrel pour Mirena®, libérant 20 µg/24h et efficace jusqu'à 5 ans.
  • Excipients : élastomère polydiméthylsiloxane (PDMS), tube de polydiméthylsiloxane médical en Silastic, polyéthylène avec sulfate de baryum ou oxyde de fer.
  • Mode d'action : Épaississement de la glaire cervicale, inhibition de la mobilité des spermatozoïdes, réduction de la croissance de la muqueuse utérine pour empêcher la nidation et diminuer les saignements.