Cours 6

LES PRÉPARATIONS DERMATOLOGIQUES ET PÉNÉTRATION PERCUTANÉE DES SUBSTANCES

I. Généralités

Les préparations dermatologiques sont des formulations destinées à être appliquées sur la peau pour une action locale ou transdermique du principe actif (PA). Elles peuvent avoir une consistance semi-solide ou fluide.

Définition et types de préparations dermatologiques

Les préparations dermatologiques sont des produits à usage externe, dont la consistance varie de semi-solide à fluide, contenant un ou plusieurs principes actifs (PA) et conçues pour être appliquées sur les surfaces cutanées. Leur objectif est de libérer le PA soit localement, pour traiter une affection cutanée, soit de manière transdermique, pour permettre au PA d'atteindre la circulation systémique.

• Pommades : Il s'agit d'un terme souvent employé de manière générique pour toute préparation semi-solide. Selon la Pharmacopée Européenne, elles sont composées d'un excipient monophasique dans lequel des substances liquides ou solides peuvent être dispersées. On distingue :

  • Pommades hydrophobes : à base d'excipients gras.

  • Pommades absorbant l'eau ou bases d'absorption E/H (eau dans huile).

  • Pommades hydrophiles : contenant des excipients capables d'incorporer de l'eau.

• Crèmes : Préparations semi-solides multiphasiques, généralement des émulsions, constituées d'une phase lipophile et d'une phase aqueuse.

  • Crèmes hydrophiles : lavables à l'eau, si l'émulsifiant est de type H/E (huile dans eau).

  • Crèmes hydrophobes : non lavables à l'eau, si l'émulsifiant est de type E/H (eau dans huile).

• Pâtes : Préparations semi-solides, grasses ou non, caractérisées par une forte proportion de poudres finement dispersées dans l'excipient (généralement 30 à 70% de poudres). Exemples de poudres utilisées : Oxyde de zinc, peroxyde de zinc, oxyde de titane, talc, kaolin. Elles sont efficaces sur les lésions avec ulcérations et exsudats.

• Gels : Liquides gélifiés à l'aide d'agents gélifiants.

  • Hydrogels : Gels hydrophiles.

  • Lipogels (ou Oléogels) : Gels lipophiles.

• Onguents : Préparations semi-solides, principalement composées de corps gras peu hydratés, à l'exception des onguents aux PEG. Ils sont similaires aux pommades hydrophobes.

• Cérats : Préparations à consistance molle, essentiellement composées de cires et d'huile.

• Baumes : Produits végétaux naturels contenant des résines, des huiles volatiles, de l'acide benzoïque, cinnamique ou des arômes (ex: baume de Pérou, de Tolu).

• Laits : Préparations multiphasiques (émulsionnées), semi-fluides et laiteuses, généralement de type H/E.

• Lotions : Toute préparation fluide (solutions, suspensions ou émulsions).

• Liniments : Préparations liquides, plus ou moins visqueuses, destinées à être appliquées sur la peau par onction ou friction.

• Cataplasmes : Préparations semi-solides pour application cutanée, composées d'un excipient hydrophile rétenteur de chaleur, dans lequel sont dispersés des PA solides ou liquides. Ils sont chauffés et appliqués en couche épaisse.

• Emplâtres médicamenteux : Préparations souples contenant des PA, conçues pour être placées sur la peau afin d'assurer un contact étroit avec le(s) PA.

• Shampoings : Préparations liquides, parfois semi-solides, appliquées sur le cuir chevelu puis rincées à l'eau. Elles forment généralement de la mousse par friction avec l'eau grâce à des agents tensioactifs. Les shampoings médicamenteux contiennent des détergents (primaires et secondaires), des viscosifiants, des PA (vitamines, acides, antiseptiques, antifongiques, antiparasitaires, antipelliculaires), des conservateurs, des régulateurs de pH et des parfums.

• Mousses pour application cutanée : Préparations obtenues par la dispersion d'un grand volume de gaz dans une préparation liquide contenant des PA, souvent générées au moment de l'administration via un récipient sous pression.

II. Principales classes d'excipients utilisés dans les formes dermatologiques et cosmétiques

Les excipients constituent la base des préparations dermatologiques et jouent un rôle crucial dans la stabilité, la texture, la libération du PA et la tolérance cutanée.

II.1. Corps gras ou lipides

Les corps gras sont des dérivés de nature, d'état physique et d'origine très variés, rarement purs et souvent des mélanges complexes. Leur caractérisation se fait par une plage de fusion plutôt qu'un point de fusion unique.

Phospholipides

Ils contiennent un groupement acide phosphatidique associé à différents radicaux tels que la sérine, l'éthanolamine, la choline, l'inositol.

Méthodes de transformation des corps gras glycéridiques (huiles végétales modifiées)

Ces transformations visent à modifier les propriétés physiques et chimiques des corps gras pour les adapter aux exigences des formulations.

• Hydrogénation : Saturation des liaisons insaturées.

  • Conséquences : Augmentation du point de fusion et de la stabilité face à l'auto-oxydation.

  • Exemple : Huile d'arachide ou de ricin hydrogénée.

• Glycérolyse : Action du glycérol sur une graisse pour augmenter sa teneur en glycérides partiels.

  • Conséquences : Augmentation de l'indice hydroxyle et de l'hydrophilie de la graisse.

• Inter- et trans-estérification : Chauffage de graisses (inter-estérification entre différentes graisses, trans-estérification pour une seule graisse) à environ .

  • Objectif : Améliorer la répartition statistique des acides gras sur le glycérol, ce qui diminue l'étalement de la plage de fusion et rend la structure glycéridique plus homogène.

• Oxyéthylénation : Fixation de molécules d'oxyde d'éthylène sur les glycérides.

  • Objectif : Moduler la balance hydrophile-lipophile (HLB) en fonction de la longueur de la chaîne PEG greffée.

  • Exemple : Huile de ricin hydrogénée polyoxyéthylénée (Cremophor® RH40, RH60).

Méthodes de caractérisation des corps gras

La caractérisation est essentielle pour garantir la qualité et la performance des excipients.

• Masse spécifique.

• Caractéristiques de fusion :

  • Point de fusion ascendant (capillaire ouvert).

  • Point de fusion descendant (capillaire en U).

  • Point de goutte (température où la première goutte tombe).

  • Plage de fusion : déterminée par des méthodes d'analyse thermique telles que la DTA (analyse thermique différentielle) ou la DSC (calorimétrie différentielle à balayage).

    • DTA : Mesure la différence de température entre un échantillon et une référence chauffés/refroidis à la même vitesse.

    • DSC : Mesure soit la différence de flux de chaleur nécessaire pour maintenir deux compartiments à la même température, soit la différence de température pour un flux de chaleur donné. Permet des mesures quantitatives (enthalpie de réaction, pureté).

• Point de solidification.

• Attention à la standardisation des mesures : Il est crucial de standardiser le traitement thermique des échantillons, la méthode et la durée de conservation pour tenir compte du polymorphisme des corps gras (formes , et des glycérides). La vitesse de chauffage/refroidissement affecte également les résultats.

• Polymorphisme des corps gras : Les formes , et . Dans les conditions normales de cristallisation, on obtient principalement les formes et .

• Détermination des indices :

  • Indice acide (IA) : Quantité d'acides gras libres.

  • Indice de saponification (IS) : Quantité d'acides gras libres et estérifiés.

  • Indice d'esters (IE) : Quantité d'acides gras estérifiés. .

  • Indice d'hydroxyle (IOH) : Quantité d'hydroxyles libres.

  • Indice peroxyde (IP) : Quantité de peroxydes (indicateur de rancissement).

  • Indice d'iode (II) : Quantité des liaisons insaturées.

  • Insaponifiable : Quantité de substances non volatiles à et extractibles par un solvant organique après saponification (ex: cholestérol).

• Étude détaillée de la composition chimique : Après fractionnement (distillation fractionnée, chromatographie), par des méthodes chimiques ou chromatographiques.

II.2. Constituants de la phase grasse (Lipophiles)

Hydrocarbures

Dérivés du pétrole, très hydrophobes, procurant une sensation de gras.

• Vaselines (blanche ou jaune) : Excipients de base pour onguents hydrophobes, agents émollients. Semi-solides à température ordinaire, inertes et compatibles avec presque toutes les substances. Leur pouvoir d'absorption d'eau est quasi nul, nécessitant des adjuvants (surfactifs E/H) pour incorporer de l'eau. Idéales pour une action écran et occlusive.

• Paraffines (solide ou liquide/huile de paraffine) : Caractéristiques similaires aux vaselines. L'huile de paraffine est très utilisée en cosmétique (soins, nettoyage, solaires).

• Ozokérite et Cérésine : Cires minérales issues de l'évaporation du pétrole brut. Les variétés les plus pures (cérésine) sont utilisées en cosmétologie (rouges à lèvres).

• Hydrocarbures triterpéniques (Squalène ) et leurs produits d'hydrogénation (Squalane ) : Provenant de l'insaponifiable d'huiles de poisson. Utilisés en cosmétique pour leurs propriétés proches des lipides épicutanés (forte teneur en squalène dans le sébum, favorisant la reconstitution du film hydrolipidique). Ils peuvent être remplacés par des substituts synthétiques (Polysynlane, Parleam®) ou végétaux (insaponifiable d'huile d'olive, Phytosqualane). Le squalène est un intermédiaire essentiel dans la biosynthèse du cholestérol, des hormones stéroïdes et de la vitamine D. Il est aussi présent dans certains vaccins.

Glycérides naturels

• Huiles végétales : Très nombreuses et largement utilisées. Exemples : amande douce, arachide, coton, avocat (riche en stérols, lécithine, Vit. A, D, E), olive, ricin, sésame, maïs, tournesol, soja. Ce sont des produits glycéridiques (principalement triglycérides), généralement liquides à température ambiante.

• Huiles animales :

  • Huiles de foie de poissons (ex: morue), riches en vitamines A et D, utilisées pour les brûlures afin d'accélérer la cicatrisation.

  • Axonge : Obtenue par fusion de la panne de porc et des tissus graisseux autour des reins. Rancit facilement et peut provoquer des irritations (usage quasi abandonné). Différent du saindoux (graisse totale de porc).

• Cires d'origine naturelle : Substances solides (point de fusion > ), lipophiles, insolubles dans l'eau. Elles apportent un effet de lustre et agissent comme agents tensioactifs (E/H) et facteurs de consistance. Ce sont des esters d'acides gras et d'alcools gras.

  • Cire de Carnauba (origine végétale, feuilles de palmier) : Utilisée dans les produits cosmétiques (mascaras).

  • Cire d'abeille (par purification donne la cire blanche) : Très répandue (additif alimentaire, cosmétiques, bougies).

  • Blanc de baleine (Spermaceti, Cetaceum) : Composé majoritairement de palmitate de cétyle (), remplacé aujourd'hui par le palmitate de cétyle synthétique.

• Lanoline (graisse de laine, adeps lanae, suint purifié) et dérivés : Mélange complexe (environ 400 composés différents) de lipides issus de la kératinisation de la laine de mouton et de suint. Semi-solide à température ambiante. Elle contient des acides gras saturés et ramifiés, des alcools gras et des stérols (cholestérol, agnostérol, lanostérol) qui agissent comme émulsifiants E/H. La lanoline peut absorber plus du double de son poids en eau. Son potentiel allergisant est attribué à certains alcools de laine.

  • Dérivés : Lanolines liquides, solides (cireuses), alcools de laine (stérols), lanoline hydrogénée, lanoline intérêtérifiée par l'isopropanol (très utilisée, moins irritante), lanoline et alcools de laine acétylés, lanoline hydrosolubles et alcools de laine hydrosolubles.

• Huiles végétales transformées :

  • Huile d'arachide hydrogénée : Consistance plastique (pf ), utilisée dans les onguents anhydres, très stable.

  • Glycérides polyoxyéthylénés (Labrafils) : Consistance et HLB variables selon l'huile et la longueur de la chaîne PEG. Corps gras hydrophiles, dispersibles dans l'eau, avec un faible pouvoir émulsif et un pouvoir pénétrant élevé. Très bien tolérés.

Acides gras et dérivés

• Acides gras (de C8 à C18) : Utilisés comme facteurs de consistance et/ou émulsifiants par formation de savon in situ. Ex: acide stéarique, acide palmitique.

• Esters d'acides gras : Nombreux dérivés, utilisés en remplacement des huiles végétales et minérales pour leurs propriétés émollientes, pénétrantes et filmogènes. Très stables. Ex: Myristate d'isopropyle, Cetiol A, Cetiol V, palmitate d'isopropyle, palmitate d'octyle.

• Esters de glycérol : Monostéarate de glycérol (GMS), Triesters de glycérol (Myritol 318, Miglyol 812).

• Esters de polyols : Stéarates d'éthylène glycol, de diéthylène glycol, de propylène glycol.

Alcools gras et dérivés

• Alcools gras liquides : Ex: 2-octyl-dodécanol (Eutanol G).

• Alcools gras solides : Très utilisés comme facteurs de consistance. Ex: alcools cétylique (C16), stéarylique (C18), cétyl-stéarylique (Lanette O). Ils peuvent être associés à des émulsifiants hydrophiles pour obtenir des cires autoémulsives H/E (ex: Lanette N anionique, Emulgade 1000NI non ionique).

• Éther éthylique de diéthylène glycol (Transcutol® P, HP) : Solvant et agent solubilisant pour PA peu solubles dans l'eau, avec une excellente pénétration cutanée (promoteur d'absorption).

Huiles de silicone

• Silicones lipophiles : Polydiméthylsiloxanes (Diméthicones), Phénylméthicones, Cyclométhicones. Propriétés : viscosité variable, très stables et inertes, très bien tolérés par la peau, pouvoir hydrofuge élevé (crèmes "barrière"). Hydrophobes et filmogènes, leur film est perméable aux gaz et à la vapeur d'eau, les rendant relativement peu occlusifs.

• Silicones amphiphiles : Diméthicones de type non ionique (greffage de chaînes d'oxyde d'éthylène ou de propylène) ou de type ionique (cationiques ou amphotères).

II.3. Tensioactifs

Les tensioactifs sont des agents de surface qui réduisent la tension superficielle et permettent la formation et la stabilisation des émulsions. Ils peuvent être anioniques (dérivés sulfatés) ou non ioniques (dérivés polyoxyéthylénés).

II.4. Constituants de la phase aqueuse

• Eau : La qualité de l'eau est primordiale (faible contamination microbienne, faible concentration en ions – eau déminéralisée ou distillée).

• Humectants ou émollients : Produits hygroscopiques qui retiennent l'eau et hydratent la peau. Ex: glycérol, propylène glycol, sorbitol.

• Solvants : Utilisés pour solubiliser les PA et d'autres excipients. Ex: propylène glycol, éthanol, isopropanol, PEGs liquides, butylène glycol.

• Agents viscosifiants : Polymères hydrophiles (naturels, semi-synthétiques, synthétiques) qui augmentent la viscosité de la préparation. Ex: agar-agar, alginates, chitosan, gommes guar, gomme xanthane, Carbomères, dérivés cellulosiques (CMCNa, HPMC, HPC, HEC), PVA, PVP, silicates.

• Agents conservateurs antioxydants : Protègent la préparation de l'oxydation.

  • Agents complexants des ions métalliques (Cu2+, Fe3+) : EDTA, acides phosphorique, citrique, tartrique.

  • Antioxydants hydrosolubles : Acide ascorbique (), sous forme de sulfites, bisulfites et métabisulfites, gallate de propyle, hydroquinone, dérivés soufrés.

  • Antioxydants liposolubles : Palmitate d'ascorbyle, -Tocophérol, Acide Nordihydroguaiarétique (NDGA), Buthylhydroxyanisol (BHA), Buthylhydroxytoluène (BHT).

• Agents conservateurs antimicrobiens : Préviennent la croissance microbienne. Ex: chlorure de benzalkonium, alcool benzylique, acide benzoïque, imidazolidinyl urée, acide sorbique, sorbate de potassium, esters de l'acide PHB (parabens), chlorhexidine, chlorocrésol, phénol, phénoxyéthanol.

• Additifs divers : Colorants, parfums.

II.5. Classification des préparations dermiques

Classification selon la consistance (pharmaceutique)

Classification en fonction du type de peau et de l'affection

Le choix de la préparation dépend de l'affection cutanée et de son stade.

• Stade suraigu d'eczéma : Mousses et lotions.

• Stade exsudatif aigu : Pâte à l'eau.

• Stade aigu : Laits et crèmes.

• Stade subchronique et chronique : Pommades grasses.

Les différents types de véhicules dermiques

Véhicules gras anhydres hydrophobes

• Exemples : Vaseline et produits apparentés, Lipogels (Huiles minérales + Aérosil 200 ou résine polyéthylénique, Plastibase®).

• Propriétés : Caractère hydrophobe marqué, inertes, propriétés occlusives et hydratantes.

Véhicules gras hydrophiles

Véhicules gras hydrophobes additionnés d'émulsifiants.

• Bases d'absorption E/H : Hydrocarbures + lanoline ou dérivés ; Hydrocarbures + surfactifs (ex: Vaseline cholestérinée).

• Bases d'absorption H/E : Ex: Onguent émulsifiant PBV.

Véhicules gras hydratés

Obtenus par addition d'eau aux bases d'absorption E/H ou H/E, formant des émulsions.

• Bases émulsionnées E/H : Crèmes non lavables à l'eau, perception sensorielle grasse (phase externe grasse). Ex: Onguent cétylique hydraté PBV, Cold Cream PBV (= Lipocrème).

• Bases émulsionnées H/E : Crèmes ou laits lavables à l'eau, perception sensorielle non grasse (phase grasse interne).

  • Composition générale : Facteur de consistance ( pour les laits, pour les crèmes) ; Phase grasse (rarement au-delà de ) ; Surfactifs H/E anioniques ou non ioniques ; Agents humectants (glycérol, propylène glycol, sorbitol, environ ) ; Agents conservateurs ; Agents viscosifiants ; Eau.

  • Structure matricielle : Systèmes colloïdaux stabilisés par une matrice gel formée lors de la cristallisation du facteur de consistance. Composée d'au moins 4 phases : eau libre, phase huileuse dispersée, phase cristalline hydratée (eau interlamellaire), phase gel cristalline.

  • Diadermines : Le facteur de consistance est l'acide stéarique, et le surfactif est un savon formé in situ par réaction d'un alcali avec l'excès d'acide stéarique.

  • Crèmes avec alkylsulfates : Émulsifiants principaux sont le laurylsulfate de Na, le cétylstéarylsulfate de Na (Lanette E). Ex: Base de Beeler, Crème cétylique, Onguent émulsifiant hydraté, Crème de Lanette.

  • Bases émulsionnées H/E avec émulsifiants non ioniques : Avantages : moins irritants, peu d'incompatibilités, pH ajustable sur une large gamme. Ex: Emulgade 1000NI.

Véhicules non gras

• Onguents aux PEG (polyéthylèneglycols) : Solubles dans l'eau. Souvent utilisés anhydres pour leur caractère hygroscopique marqué. Incompatibilités : substances phénoliques, tanins, iodures. Contre-indiqués dans les dermatoses congestives.

• Hydrogels :

  • Avantages : Composition simple, transparence, hydrosolubilité, action rafraîchissante.

  • Possibilité de former des hydrogels avec tous les agents viscosifiants lyophiles. Ex: Gels aux Carbomers, Gels de méthylcellulose, HPMC ou HPC.

• Pâtes : Préparations contenant à de poudres (Oxyde de zinc, oxyde de titane, talc, kaolin). Utilisées pour les lésions avec ulcérations et exsudats.

• Onguents barrières : L'huile de silicone est non miscible à l'eau et aux huiles. L'effet barrière est efficace si la concentration en silicone est d'au moins .

• Shampoings médicamenteux :

  • Composition générale : Détergents (primaire et secondaire), viscosifiants, PA, conservateurs, régulateurs de pH, parfums, eau.

  • Détergents primaires : Surfactifs anioniques (alcools gras sulfatés, éthers polyglycoliques sulfatés), détergents amphotères (cocoamidopropylbétaïne).

  • Détergents secondaires : Alkanolamides d'acides gras, stabilisateurs de mousse, agents viscosifiants.

  • Agents viscosifiants : CMCNa, HEC, distéarate de PEG 6000.

  • Principes actifs : Vitamines, acides, antiseptiques, antifongiques, antiparasitaires, antipelliculaires.

Utilisation des corticoïdes dans les préparations dermatologiques

Les corticostéroïdes sont utilisés pour traiter diverses dermatoses cutanées grâce à leur effet anti-inflammatoire local. Leur activité dépend de plusieurs facteurs :

• Structure chimique de la molécule.

• Affinité pour les récepteurs.

• Concentration dans le véhicule.

• Nature du véhicule.

Classification des dermocorticoïdes selon l'activité

Exemples de spécialités : Betnelan® V, Locoïd®.

Problèmes potentiels liés à la prescription magistrale

• Problèmes pharmaceutiques (physico-chimiques) :

  • Miscibilité entre excipients.

  • Compatibilité des PA avec l'excipient et/ou le PA de la spécialité.

  • Stabilité des PA (ex: esters de corticoïdes instables à pH neutre/alcalin).

• Problèmes biopharmaceutiques : Modification de l'activité thermodynamique du PA dans le véhicule.

• Problèmes de conservation antimicrobienne :

  • Introduction de germes pathogènes lors de la dilution de spécialités stériles.

  • Abaissement de la concentration en conservateurs.

Procédés de fabrication

La fabrication peut se faire au mortier ou à la plaque (spatule flexible) en officine, ou à échelle industrielle avec des mélangeurs planétaires, des moulins colloïdaux ou des appareils multifonction. La standardisation des procédés est obligatoire.

Conditionnement

Pots en verre, porcelaine ou matière plastique ; tubes souples (préférés) ; tubes en aluminium nus ou vernis.

Contrôles physiques

Homogénéité, granulométrie, stabilité des dispersions/émulsions, consistance (rhéologie, pénétromètre, extensomètre), point de goutte, capacité d'absorption d'eau, pH. Des essais biopharmaceutiques sont aussi réalisés (libération in vitro, pénétration in vitro/in vivo, cellule de Franz).

Indications des préparations dermatologiques

• Onguents gras hydrophobes (vaseline, lipogels) : Dermatoses chroniques non exsudatives ; Dermatoses infectieuses exsudatives au stade de coagulation. Contre-indications : dermatoses exsudatives, très inflammatoires, macérées, zones pileuses.

• Bases d'absorption E/H : Dermatoses chroniques légèrement exsudatives ; Xérose cutanée ; Photodermatoses. Effets secondaires : Dermatite de contact due à la lanoline.

• Bases d'absorption H/E : Dermatoses squameuses du cuir chevelu (psoriasis, dermatite séborrhéique).

• Bases émulsionnées E/H : Crèmes solaires ; Dermatoses légèrement desquamantes, sèches.

• Bases émulsionnées H/E : Peaux séborrhéiques et acnéiques ; Dermatoses du cuir chevelu ; Eczéma subaigu ; Intertrigos avec macération ; Peaux sèches.

• Onguents aux PEG : Dermatoses faiblement inflammatoires des zones pileuses ; Plis cutanés avec macération ; Peaux séborrhéiques.

• Hydrogels : Peau séborrhéiques et acnéiques ; Zones pileuses ; Dermatoses subaiguës suintantes ; Intertrigos ; Ulcères ; Hyperkératoses.

• Pâtes grasses : Ulcères, pourtours d'ulcères ; Dermatoses chroniques hyperkératosiques ; Intertrigos.

• Pâtes à l'eau : Dermatoses aiguës suintantes.

III. Aspects biopharmaceutiques des formes dermiques

Caractéristiques physiologiques et anatomiques de la peau

La peau est un organe complexe qui joue un rôle crucial dans la pénétration des substances.

• Organe plat et élastique.

• Épaisseur moyenne : .

• Surface moyenne : .

• Poids : environ .

• Irrigation : reçoit environ du sang circulant.

• Température : .

• Annexes cutanées :

  • Follicules pileux ( à ).

  • Orifices sudoripares ( à ).

  • Ces annexes occupent seulement de la surface totale.

• pH de la surface cutanée : environ , régulé par les sécrétions des glandes sudoripares, varie selon la région.

• Fonctions : Protection, organe sensoriel et excréteur, régulation thermique.

Les différentes couches constitutives de la peau

• Épiderme : Couche la plus externe, épaisseur d'environ .

  • Couche cornée (Stratum corneum) : Rôle isolant majeur, épaisseur moyenne . Composée de cornéocytes et d'espaces intercellulaires. Contient environ de kératine, de lipides, à d'eau, des acides organiques et aminés, de l'urée et des électrolytes (constituant le "facteur humectant"). Le modèle "Briques et Mortier" (Bricks and Mortar) décrit cette structure où les cornéocytes (briques) sont liés par une matrice lipidique (mortier).

  • Film lipidique (hydrolipidique) : Fine couche protectrice recouvrant la surface de l'épiderme. C'est un mélange complexe ( de lipides) composé de sécrétion sébacée, de transpiration sudorale ( de phase aqueuse) et de lipides épidermiques (céramides et acides gras libres).

  • Épiderme vivant : Comprend la couche basale (ou de Malpighi), la couche épineuse et la couche granuleuse. Le renouvellement cellulaire (turnover) prend semaines.

• Derme : Matrice de tissu conjonctif composée de protéines fibreuses (collagène, élastine, réticuline), traversée par les vaisseaux sanguins et lymphatiques, les nerfs, les récepteurs sensoriels et les appendices cutanés.

• Hypoderme ou panicule adipeux.

• Appendices cutanées : Glandes sudoripares, glandes sébacées, le poil.

Pénétration percutanée

La pénétration percutanée est un processus en deux phases : la libération du PA du véhicule et son passage à travers la barrière cutanée. Elle est influencée par :

• L'état de la peau et le site d'application.

• Le type de véhicule et de PA.

• La quantité de produit appliquée et la surface traitée.

• Le type et l'étendue de la lésion.

Voies de passage

La majorité des substances passent par la couche cornée, malgré son rôle de barrière.

Conditions de passage du PA à travers la barrière cutanée

• Balance hydrophile-lipophile : Le PA ne doit être ni hydrophobe ni hydrophile. Les molécules plutôt lipophiles que hydrophiles pénètrent mieux.

• Masse moléculaire : Une limitation majeure est une masse moléculaire < .

Fonction réservoir de la peau

Certaines substances peuvent se fixer aux structures cutanées, permettant une absorption progressive sur plusieurs heures, voire plusieurs semaines.

Absorption percutanée par diffusion passive

Phénomène très lent. La diffusion à l'équilibre est précédée d'une phase de latence (délai nécessaire à l'établissement d'un gradient de concentration).

Équation d'Higuchi

Décrit la diffusion Fickienne à travers la peau : Où :

• : Vitesse de pénétration du PA à l'équilibre.

• : Coefficient de diffusion du PA dans la couche cornée.

• : Surface de peau traitée.

• : Épaisseur de la couche cornée.

• : Coefficient de partage du PA entre le véhicule et la couche cornée.

• : Concentration en PA solubilisé dans le véhicule.

• : Activité thermodynamique du PA dans le véhicule.

Facteurs physiologiques susceptibles de modifier la perméabilité de la peau

• Différences entre espèces animales et races : Lapin > Rat > Cobaye > Homme ; Caucasiens > Noirs.

• État de la peau :

  • Faible perméabilité : Lichen plan, ichtyose, cors, cals.

  • Perméabilité accrue : Psoriasis, peau lésée (brûlure, tape stripping).

• Âge de la peau :

  • Plus grande perméabilité chez les nourrissons et jeunes enfants.

  • Diminuée chez les personnes âgées.

  • Attention à la pénétration des corticoïdes chez le nourrisson.

• Site d'application : La perméabilité varie fortement en fonction de l'épaisseur de la couche cornée.

  • Front > Sternum et dos > Membres (bras > jambes).

• Température : Augmente la perméabilité.

• État d'hydratation (pansements occlusifs) : L'hydratation provoque un gonflement des couches superficielles de la peau, augmentant ainsi la perméabilité. C'est le principe des pansements occlusifs, où un film imperméable est appliqué sur la préparation.

Aspects cinétiques du passage percutané

Les constantes de vitesse décrivent les différentes étapes de la pénétration :

• : Constante de vitesse de libération du PA à partir du véhicule (maximale).

• : Constante de vitesse de passage à travers la couche cornée (facteur limitant).

• : Constante de vitesse de partage du PA entre le véhicule et la couche cornée (). .

• : Constante de vitesse de perméation à travers l'épiderme vivant ().

• : Constante de vitesse de l'effet réservoir.

• : Constante de vitesse de résorption du PA (capillaires sanguins et lymphatiques).

• : Constante de vitesse de métabolisation.

Études de perméation cutanée des substances actives

Test de vasoconstriction des corticoïdes

Les corticoïdes provoquent une vasoconstriction des capillaires, entraînant une décoloration de la peau et une diminution de la température au niveau de la tache blanche. Le degré de blancheur des spots est mesuré pour évaluer l'activité.

Amélioration de la pénétration des PA

Pour augmenter la pénétration, il faut optimiser simultanément et , c'est-à-dire choisir un véhicule pour lequel le produit est maximal.

• Augmenter : La concentration en PA solubilisé dans le véhicule. La forme ionisée n'est pas résorbée.

• Améliorer : Le coefficient de partage du PA. Pour une valeur de donnée, les véhicules ayant la moindre affinité pour le PA permettront une plus grande pénétration (, où est la concentration à saturation).

Excipients susceptibles de modifier la résistance diffusionnelle de la peau

• Excipients favorisant l'hydratation de la peau : Hydrocarbures, pansements occlusifs.

• Promoteurs d'absorption : Diméthylsulfoxyde (DMSO), diméthylformamide (DMF), diméthylacétamide (DMAC), urée.

• Tensioactifs (à faible dose).

• Acide salicylique (effet kératolytique).

Méthodes physiques

Iontophorèse, électroporation, sonophorèse, etc., sont des techniques qui utilisent des forces physiques pour améliorer la pénétration.

Exemples de formes dermatologiques pour effet systémique

Ces formes sont généralement utilisées pour des PA lipophiles, de faible masse moléculaire et actifs à faible dose.

• À base d'hormones : Testostérone (Androgel® ; biodisponibilité ), estradiol (Oestrogel® ; biodisponibilité ), progestérone.

• À base d'AINS : Ibuprofène (Extrapan®), kétoprofène et diclofénac (Voltaren Emulgel® et ; biodisponibilité < ).

Pénétration lorsque la vitesse de libération du PA est le facteur limitant

Ceci se produit dans les cas suivants :

• La vitesse de dissolution et/ou la solubilité du PA dans le véhicule est très faible (, ).

• Le coefficient de diffusion du PA dans le véhicule est très faible.

• Il existe une interaction prononcée entre le PA et le véhicule (ex: acide salicylique dans les onguents aux PEGs, entraînant une absence de pénétration).

Pénétration lorsque la barrière cutanée est absente ou de perméabilité anormalement élevée

Cela concerne :

• Les muqueuses du tractus gastro-intestinal.

• La peau traumatisée (brûlure, tape stripping).

• Les états pathologiques (ex: Psoriasis).

• L'influence d'agents chimiques (promoteurs d'absorption) ou physiques.

Formules de libération

Les formules décrivent la quantité () de PA libérée en fonction du temps () :

• PA entièrement solubilisé : , où est la concentration initiale du PA et est le coefficient de diffusion du PA dans le véhicule.

• PA en suspension : , où est la solubilité du PA.