Cours 13

Généralités sur les Formes à Action ou à Libération Modifiée

Les formes à action ou à libération modifiée représentent une avancée majeure dans la pharmacie moderne, visant à optimiser l'efficacité thérapeutique, la sécurité et le confort du patient. Elles se distinguent des formes pharmaceutiques conventionnelles par leur capacité à contrôler la durée, le lieu, et/ou la vitesse de libération du principe actif (PA) dans l'organisme.

Objectifs Principaux du Formulateur Moderne

Le développement de ces formes répond à plusieurs objectifs clés :

• Sécurité et Efficacité : Mettre à disposition des médicaments sûrs, efficaces et de haute qualité.
• Renouveau Économique : "Redonner vie" à des molécules existantes en améliorant leur profil d'utilisation, ce qui a un impact économique positif.
• Programmation Temporelle et Spatiale : Contrôler précisément la libération du PA dans le temps (libération prolongée, retardée) et/ou dans l'espace (libération ciblée sur un site spécifique).
• Confort du Patient (Compliance) : Simplifier la posologie et/ou la méthode d'administration, ce qui améliore l'observance thérapeutique. Le tableau ci-dessous illustre l'impact du nombre de prises sur la compliance :

  Nombre de prises / jour	Compliance (%)
  1	93
  2	70
  3	60
  4	30

• Amélioration des Propriétés Physico-chimiques : Optimiser la dissolution, la perméabilité à travers les barrières biologiques et la stabilité de certains PA.
• Biodisponibilité Accrue : Améliorer la dissolution et la biodisponibilité du PA.
• Nouvelles Voies d'Administration : Explorer et valider des voies d'administration plus adaptées aux objectifs thérapeutiques ou à la molécule.
• Nouveaux Excipients : Rechercher et évaluer de nouveaux excipients aux propriétés spécifiques.

Définitions Clés

Il existe une terminologie spécifique pour ces formes pharmaceutiques :

• Formes à action modifiée (Modified-action dosage forms) : Préparations dont la durée et/ou le lieu d'action sont choisis pour des objectifs thérapeutiques ou de confort non atteints par les formes conventionnelles. Elles englobent toutes les formes "non conventionnelles". L'action contrôlée est souvent obtenue par le contrôle du lieu, de la durée ou de la vitesse de libération du PA.
• Formes à libération modifiée (Modified-Release Dosage Forms) : Préparations dont la vitesse de libération du PA diffère de celle d'une forme conventionnelle pour la même voie.
• Formes à libération ralentie (Extended-Release Dosage Forms) : Libération plus lente du PA, permettant de réduire la fréquence d'administration d'au moins deux fois par rapport aux formes conventionnelles (selon l'USP 25).
• Formes à libération différée ou retardée (Delayed-Release Dosage Forms) : Libération du PA est retardée dans l'organisme (Note Pro Pharmacopea n°365) ou à un moment autre qu'immédiatement après administration (USP 25).
• Formes à libération contrôlée (Controlled-Release Dosage Forms) : Assurent non seulement une libération prolongée mais aussi une cinétique prédictible et reproductible (Y.W. Chien, 1982). Elles permettent un contrôle temporel et/ou spatial de la libération (J.R. Robinson & V.H.L. Lee, 1987).

Autres Appellations (Synonymes ou concepts apparentés)

• Faisant allusion à la durée :
  • Formes à libération prolongée (prolonged-release dosage forms)
  • Formes à libération soutenue (sustained-release dosage forms)
• Faisant allusion à la vitesse :
  • Formes à libération accélérée (Ex. : Lyotabs)
  • Formes à libération lente (slow-release dosage forms)
  • Formes à libération préprogrammées (preprogrammed-release dosage forms)
• Faisant allusion à la destination :
  • Formes à libération dirigée ou ciblée (Targeted-release dosage forms)
  • Formes à libération localisée (localized-release dosage forms)
• Autres concepts :
  • Formes dépôt
  • Formes à action prolongée

Il est important de noter qu'une même formulation peut combiner plusieurs de ces propriétés. Par exemple, les formes flottantes peuvent être à libération prolongée et localisée. Le lieu et/ou le moment de la libération sont cruciaux, car la longueur disponible pour la résorption varie selon la localisation dans l'intestin (proximal ou distal).

Formes à Action et/ou à Libération Prolongée

Ces formes visent à maintenir les concentrations plasmatiques du PA (Cpss) dans l'intervalle thérapeutique le plus longtemps possible, tout en diminuant le nombre de prises.

Buts

• Simplifier la posologie, améliorer le confort du patient et augmenter la compliance.
• Diminuer les risques d'erreurs et de confusions.
• Diminuer la , réduisant ainsi les effets indésirables liés aux pics de concentration.
• Réduire les fluctuations entre pics et vallées observées avec des administrations fréquentes, conduisant à des effets thérapeutiques plus uniformes.
• Diminuer l'action irritante de certains PA au niveau des sites d'administration (ex: muqueuses gastro-intestinales) grâce à une libération lente et progressive.

Aspects Pharmacocinétiques

Le processus d'absorption et d'élimination du PA après administration extravasculaire comprend la libération, la dissolution et la résorption. Où :

• = Dose administrée
• = Coefficient de biodisponibilité
• = Constante de vitesse globale d'absorption du médicament
• = Constante de vitesse de libération du PA de la forme galénique
• = Constante de vitesse de dissolution du PA
• = Constante de vitesse intrinsèque d'absorption du PA
• = Constante de vitesse d'élimination du PA

Pour prolonger l'activité et augmenter l'intervalle d'administration tout en maintenant , on peut :

• Augmenter la dose () : Risque de toxicité (sortir de l'intervalle thérapeutique).
• Augmenter le coefficient de biodisponibilité () : Ex: Stabilité des esters d'érythromycine, augmentant la dose disponible et la durée d'action.
• Diminuer la constante globale d'élimination () : Augmente les concentrations plasmatiques et allonge la durée d'action.
• Diminuer la constante de vitesse globale d'absorption () :
  • Une diminution de entraîne une diminution de , une augmentation de et une diminution de la vitesse d'élimination globale apparente du PA ().
  • Ce principe est exploité en formulation pour les formes à action prolongée, en ajustant et (via ) pour maintenir la courbe dans l'intervalle thérapeutique.
  • Lorsque , on parle de modèle pharmacocinétique Flip-Flop : la constante de vitesse globale apparente d'élimination () diminue, car la vitesse de dissolution () devient le facteur limitant du processus d'absorption et d'élimination.

Facteurs Limitants la Présentation en Forme à Action Prolongée

Certains PA ne sont pas de bons candidats pour des formes à action prolongée :

• Index thérapeutique faible : Risque élevé d'effets indésirables en cas de "dose dumping".
• Fenêtre de résorption étroite : Si la résorption est limitée à une petite portion du tractus gastro-intestinal (TGI), comme l'intestin grêle proximal (ex: Riboflavine, L-Dopa), une libération prolongée pourrait déplacer le PA hors de cette zone.
• Absorption diminuée dans le côlon : (ex: Érythromycine, Ciprofloxacine).
• Solubilité dépendante du pH : (ex: Diclofénac, Ibuprofène) où des variations de pH le long du TGI peuvent altérer la libération.
• Faible solubilité dans les liquides du TGI : → faible biodisponibilité.
• Distribution dans un compartiment "profond" : Modèles multicompartimentaux où les concentrations plasmatiques ne reflètent pas les concentrations dans le compartiment cible (ex: Diphosphonates), augmentant le risque d'accumulation.
• Demi-vie () > 6-8 heures : Risque d'accumulation excessive avec des doses répétées.
• Demi-vie () < 4 heures mais forte dose : La taille de la forme pourrait être trop grande.
• Pharmacocinétique non linéaire : Si la biodisponibilité et l'action dépendent de la dose suite à un processus enzymatique saturable.

Moyens pour Prolonger l'Activité et/ou la Libération

Plusieurs stratégies sont employées :

• Diminution de la constante d'élimination () :
  • Chimiques : Synthèse de dérivés à métabolisation ou excrétion plus lente (ex: Sulfalène Longum, AINS à prise unique comme Piroxicam).
  • Pharmacologiques : Associations (anesthésiques + vasoconstricteur comme adrénaline + xylocaïne ; probénécide + pénicillines pour bloquer l'excrétion tubulaire).
• Diminution de () :
  • Chimiques : Préparations dépôt injectables, formation de complexes peu solubles, estérification.
  • Physiques :
    • Modification de la granulométrie (ex: macro-cristaux de Nitrofurantoïne).
    • Choix d'un véhicule qui ralentit la diffusion (adsorption, véhicules huileux, agents viscosifiants).
  • Galéniques : Ralentissement de la vitesse de dissolution et/ou de libération (ex: microbilles enrobées, formes matricielles, pompes osmotiques pour voie orale ; implants et microsphères biodégradables pour voie parentérale ; systèmes transdermiques).

Lorsque ou , l'activité thérapeutique est principalement déterminée par les caractéristiques de libération du PA imposées par la formulation.

Libération Continue ou Discontinue du Principe Actif

Libération Continue (Idéale)

• Début d'action rapide et maintien prolongé de l'activité.
• La libération du PA suit une cinétique d'ordre déterminé par le PA et la forme galénique (ordre 0, 1, 1/2...).
• L'évolution des concentrations plasmatiques dépend principalement de la constante de vitesse de libération ( ou ) car (ou ) .
• Il est possible de remplacer par (ou ) dans les équations pharmacocinétiques.
• Un "burst effect" (libération initiale plus rapide) peut survenir à cause du PA en surface, qu'il faut minimiser.

Libération Discontinue

• Combinaison d'une dose initiale (Di) à libération immédiate et d'une ou plusieurs doses de maintenance (Dm) à libération prolongée.
• Le défi majeur est le réglage de la prise de relais entre Di et Dm.
• Ces formes sont sensibles aux paramètres physiologiques (pH, vidange gastrique).
• Calcul de Di : ;
  • = facteur de biodisponibilité
  • = volume de distribution
  • = constante d'élimination d'ordre 1
  • = temps pour atteindre
• Calcul de Dm : et
  • = Dose par heure (ordre 0) pour maintenir
  • = temps pendant lequel maintenir
  • Exemple : si , , , alors . Pour , .
• Correction de Di : Pour éviter des concentrations plasmatiques trop élevées, on soustrait de Di la quantité de PA libérée par Dm entre et : . La dose totale est .
• En pratique : on associe souvent une forme à libération immédiate (IR) et une forme à libération contrôlée (CR).
• Calcul de la dose d'attaque () : Dose administrée au début du traitement pour atteindre rapidement une à l'équilibre ().

Méthodes d'Évaluation des Formes à Libération Prolongée

Elles visent à estimer la prolongation de la libération et/ou de l'action, ainsi que la réduction des fluctuations entre pics et vallées.

Après Administration Unique

• Temps plateau : Durée pendant laquelle les concentrations plasmatiques sont supérieures ou égales à une concentration arbitraire (, souvent 50% de , appelée Half Value Duration (HVD)).
• Rapport HVD (RHVD) :
  • → Inefficace
  • → Faible prolongation
  • → Prolongation modérée (à revoir)
  • → Prolongation importante (efficace)

Après Administration Multiple

• Concentration moyenne à l'équilibre () : (où est l'aire sous la courbe et l'intervalle d'administration).
• "Therapeutic occupancy time" : Temps plateau pour des concentrations supérieures ou égales à la concentration minimale efficace.
• Réduction des fluctuations :
  • Pourcentage de fluctuation pic-vallée (% PTF) :
  • Swing :
  • Fluctuations de surfaces (% AUCF) : (idéalement 0).

Formes à Action et/ou Libération Localisée ou Ciblée

Ces formes visent à concentrer le PA au site d'action tout en minimisant l'exposition systémique.

Buts

• Traitement localisé et efficace : Concentrer le PA au site d'action.
• Réduction des effets secondaires : Limiter l'action du PA sur d'autres parties de l'organisme.
• Protection du PA : Éviter la dégradation ou l'inactivation du PA lors du transit.
• Optimisation de la dose : Limiter les pertes par dilution, maximisant l'activité et économisant les substances actives (peptides, anticorps monoclonaux). Très utile pour les PA à index thérapeutique étroit (ex: antinéoplasiques).
• Prolongation de l'action : Dans certains cas.

Limitations des Systèmes de Délivrance Ciblée

• Le vecteur doit être non toxique, stable, biodégradable ou facilement éliminé.
• L'efficacité du système doit être reproductible.
• Souvent, le rapport cellules non-cibles/cibles est élevé (10³ à 10⁶), ce qui rend difficile d'obtenir une sélectivité absolue et maintient des rapports de distribution proches de 1 entre cellules cibles et non-cibles.

Moyens de Ciblage

• Activation de la libération : Exploiter une propriété spécifique de l'organe cible (pH, temps de transit, potentiel redox, flore microbienne, enzymes).
• Associations PA-vecteur : Utiliser des liposomes, niosomes, microsphères, nanoparticules, avec ou sans substances spécifiques (antigènes, anticorps).

Formes Orales à Libération Modifiée

Leur conception est intimement liée à l'anatomie et la physiologie du tractus gastro-intestinal (TGI).

Anatomie et Physiologie du TGI

• Les approches de formulation sont basées sur les caractéristiques du TGI.
• Ces formes ne doivent pas compromettre le fonctionnement normal de l'organisme.
• Des variations importantes intra- et inter-sujets sont observées malgré une bonne standardisation, dues à l'inadaptation de certaines formes aux conditions physiologiques de transit.

Scintigraphie Gamma

Méthode non invasive pour suivre le comportement des formes orales in vivo.

• Intérêts :
  • Localisation de la forme dans le TGI.
  • Suivi du transit à travers les différentes parties du TGI.
  • Comportement et distribution des unités multiples (ex: microbilles).
  • Lieu et vitesse de désagrégation in vivo.
  • Site de libération du PA.
  • Influence de divers paramètres (aliments, âge, pathologies, etc.).
  • Relation entre concentrations plasmatiques et localisation/état de la forme (études pharmaco-scintigraphiques).
  • Étude de l'influence des variables de formulation (densité, bioadhésion, viscosité).
• Radioéléments utilisés : (marquage sur résines échangeuses d'ions pour solides).

  Émetteur	Forme radiochimique	Pic d'énergie (KeV)	Demi-vie (hrs)	Fonction de marquage
  In¹¹¹	Indium oxyde	205	67,4	Forme galénique
  Tl²⁰¹	Thallium Chlorure	70	73,1	Forme galénique
  Tc⁹⁹ᴹ	Pertechnétate de sodium	140	6,0	Estomac → Forme galénique

• Contraintes : Réglementation stricte, radioéléments à courte demi-vie, nécessite un environnement hospitalier spécialisé.

Données Physiologiques du TGI

Les différentes parties du TGI (estomac, duodénum, jéjunum, iléon, côlon) ont des longueurs, durées de transit, pH, potentiels redox et populations bactériennes spécifiques qui influencent la performance des formes à libération modifiée.

Transit des Formes Pharmaceutiques

• Formes monolithiques non désagrégées (diamètre ) : Vidange gastrique uniquement à jeun (période interdigestive) durant la phase 3 de l'IMMC (Interdigestive Migrating Motor Complex), caractérisée par de puissantes contractions. La durée est variable et imprévisible (15 à 200 min à jeun, jusqu'à 10h après un repas).
• Liquides et particules ou formes multiparticulaires (microbilles, pellets) :
  • À jeun : vidange rapide en bolus. Dispersion faible dans l'intestin grêle, augmente après la valve iléo-cæcale.
  • Après un repas : vidange gastrique différée mais non bloquée. Dispersion plus élevée. Pas de stagnation au niveau de la valve iléo-cæcale.
• Conséquences :
  • Les caractéristiques de libération et la biodisponibilité peuvent varier selon l'administration (phase digestive ou interdigestive).
  • Augmentation possible de la biodisponibilité après un repas pour les formes monolithiques à libération prolongée.
  • Les formes multiparticulaires sont souvent préférables pour une meilleure maîtrise du transit.
  • Le transit dans l'intestin grêle est constant (environ ).
  • Les formes monolithiques non délitées peuvent stagner (4 à 12 heures) à la valve iléo-cæcale.
  • La durée du transit colique est longue (moyenne de 35 heures). Les meilleurs candidats sont les PA bien résorbés tout au long du TGI.
  • La durée totale du transit TGI est de 20 à 72 heures. La durée de programmation des formes orales à libération prolongée doit être .
  • Des systèmes bioadhésifs ou formes flottantes peuvent augmenter le temps de résidence gastrique, mais comportent des risques (ulcérations, obstructions pour les bioadhésifs).
• pH : Le pH varie considérablement le long du TGI (estomac à jeun = 1-2.5, après repas = 3-6 ; jéjunum = 6.63, iléon = 7.49, côlon = 6.37-7.04). Ces variations influencent la solubilité du PA et le fonctionnement des enrobages.

  Site	Nombre de sujets	pH ()
  Jéjunum	55	6,63 ± 0,53
  Mi-intestin grêle	52	7,41 ± 0,36
  Iléon	58	7,49 ± 0,46
  Entièreté de l’intestin grêle	51	7,30 ± 0,34
  Côlon droit	66	6,37 ± 0,58
  Mi-côlon	51	6,61 ± 0,83
  Côlon gauche	50	7,04 ± 0,67
  Entièreté du côlon	48	6,63 ± 0,67

  N.B. : Valeurs du pH de l'estomac : à jeun = 1 à 2,5 ; après un repas = 3 à 6.

• Flore intestinale : La concentration bactérienne augmente considérablement de l'estomac au côlon. Des enzymes spécifiques (β-saccharidases, azo-réductases) peuvent être exploitées pour déclencher la libération du PA.

  	Estomac	Jéjunum	Iléon	Fèces
  Total des bactéries	0 à	0 à	à	à
  Entérobactéries	0 à	0 à	à	à
  Streptocoques	0 à	0 à	à	à
  Staphylocoques	0 à	0 à	à	à
  Lactobacilles	0 à	0 à	à	à
  Bactéroïdes	Rare	0 à	à	à
  Bifidobactéries	Rare	0 à	à	à
  Coques à Gram (+)	Rare	0 à	à	à
  Clostridies	Rare	Rare	à	à
  Eubactéries	Rare	Rare	Rare	à
  Champignons	0 à	0 à	à	à

  Enzymes spécifiques : β-saccharidases, azo-réductases.

Essais de Dissolution des Formes à Libération Modifiée

Les conditions expérimentales doivent refléter les variables physiologiques du TGI (durée de transit, pH, tension de surface, force ionique, enzymes, microorganismes).

• Essais en gradient de pH : Pour évaluer les formes pH-dépendantes ou pH-indépendantes. Permettent une représentation topographique de la dissolution en fonction du temps et du pH.
• Essais à pH fixes : Simulent le pH gastrique et intestinal.
• Milieux de dissolution "standards" : Contiennent des tampons, tensioactifs (lécithine, sels biliaires), enzymes (lipases, pancréatine).
• Normes de dissolution : Évaluent la libération initiale, l'épuisement de la forme en PA et au moins 3 points intermédiaires.

Concepts de Libération pour les Formes Orales

Formes Commerciales Courantes

De nombreuses appellations existent (Chrono, CIR, Divitab, EXEL, FAS, LA, MR, OROS, Perlonguette, PR, Retard, SR, Uno, ZOK) et indiquent le type de libération ou la fréquence d'administration.

Remarque importante : En général, les formes à libération prolongée ne peuvent pas être broyées, au risque de provoquer une libération massive et instantanée du PA (dose dumping). Cependant, certaines gélules contenant des microbilles peuvent être vidées sans être écrasées, et certains comprimés sont sécables (Divitab, ZOK).

Formes Enrobées

Classées selon le type d'enrobage (entérique, barrière), le substrat (pellets, comprimés, gélules) et le type de libération (discontinue ou continue).

Formes Enrobées à Libération Discontinue

• Enrobages à temps de désagrégation croissants : Application d'enrobages d'épaisseur ou de composition variables sur des fractions pour libérer la Dm à intervalles "programmés".
  • Ex: Mini-comprimés enrobés (mélanges HPMC/EC) en gélules (Catapressan Perlonguettes, Effortil Perlonguettes).
  • Précautions : ne pas broyer, mâcher, éviter boissons chaudes.
• Polymères entérosolubles (pH-dépendants) :
  • Di = fraction non enrobée ; Dm = fraction enrobée avec polymère entérique (CAP, Eudragit L100-55, etc.).
  • Ex: Gélules avec micrograins (Ponderal Unicaps), comprimés multicouches (Polaramine Repetabs), comprimés "arlequin" (Bellergal retard), granulation avec polymère entérosoluble (Theolair LA).
  • Précautions : pas de boissons chaudes, alcalines ou lactées ; ne pas broyer, mâcher.
  • Inconvénient majeur : Réglage difficile de la prise de relais entre Di et Dm, fortement influencé par le transit gastrique. Peut entraîner une surcharge en PA (vidange rapide) ou des concentrations sous-thérapeutiques (transit prolongé). Ces formes sont en voie de disparition.

Formes Enrobées à Libération Continue (Enrobages "Barrière")

Ces enrobages sont insolubles dans les fluides du TGI. La libération du PA se fait par diffusion à travers le film, fonction de son épaisseur et de sa perméabilité.

• Formulation : Polymères insolubles (éthylcellulose, Eudragits RL, RS, NE30D, acétate de polyvinyle), parfois mélangés à des substances hydrosolubles pour créer des "pores" et augmenter la diffusion. Des plastifiants et substances hydrophiles sont souvent ajoutés.
• Méthodes d'application : Trempage, pulvérisation (turbines, lit d'air fluidisé), microencapsulation.
• Libération du principe actif :
  • Par diffusion à travers le film (Loi de Fick) : .
    • = Coefficient de diffusion du PA à travers l'enrobage.
    • = Surface de l'enrobage.
    • = Épaisseur de l'enrobage.
    • = Coefficient de partage Eau / Enrobage du PA.
    • = Gradient de concentration.
  • Cinétique d'ordre 0 jusqu'à épuisement du PA, puis ordre 1.
  • La vitesse de libération peut être augmentée en : diminuant , augmentant (plus de substances hydrophiles), ou augmentant (répartir la dose en microbilles).
  • Mécanismes potentiels : solubilisation/diffusion à travers une phase polymérique homogène, à travers des canaux de plastifiants, ou à travers les pores aqueux (souvent sous pression osmotique).
  • Ces systèmes sont réservés aux PA suffisamment solubles en milieu aqueux ().
  • Ex: Microbilles de théophylline (Theo-2, Xanthium, Théo-Dur, Selozok®), gros cristaux d'ASA enrobés (Rhonal).
  • Précautions : ne pas broyer, mâcher, éviter boissons chaudes.

Pompes Osmostiques

Formes monolithiques entourées d'une membrane semi-perméable, libérant le PA de manière continue (ordre 0) via un orifice, sous l'impulsion d'une pression osmotique générée à l'intérieur. Utiles même pour les PA peu solubles.

• Composition :
  • Intérieur : Compartiment PA et compartiment agent osmotique (KCl, NaCl). Peut être unifié (OROS) ou séparé par une membrane flexible (OROS push-pull).
  • Membrane semi-perméable externe (acétate de cellulose) : Contrôle la vitesse de pénétration de l'eau.
  • Orifice : Créé par laser, permet la libération du PA.
• Libération du principe actif :
  • Moteur : Différence de pression osmotique entre l'intérieur () et l'extérieur ().
  • Cinétique d'ordre 0 si le gradient est élevé, ordre 1 si faible.
  • Équation de libération (simplifiée) : (ordre 0), où dépend de la perméabilité de la membrane (), sa surface (), son épaisseur (), la solubilité du PA () et la différence de pression osmotique ().
  • Ex: Nifédipine (Adalat® OROS), Métoprolol (Lopresor OROS), Palipéridone (Invega), Méthylphénidate (Concerta).
• Exemple de Concerta : Noyau à trois couches (deux pour le PA, une pour l'agent osmotique), membrane semi-perméable, couche extérieure à libération immédiate (22% de la dose). L'eau pénètre, l'agent osmotique gonfle, expulsant le PA par l'orifice. La libération est contrôlée sur 12 heures.
• Problèmes d'utilisation : Formes rigides et monolithiques, non adaptées aux patients avec problèmes de vidange gastrique (pylore étroit, gastroplastie).

Formes Matricielles

Formes monolithiques (souvent comprimés ou gélules) où le PA est dispersé dans une matrice homogène d'excipients. La libération se fait en 2 phases :

• Phase initiale ("burst effect") : Libération du PA en surface.
• Phase principale : Libération par diffusion à travers le réseau de pores aqueux ou par érosion de la matrice. La quantité libérée est souvent proportionnelle à .
• Les formes matricielles peuvent être sécables, contrairement aux formes à enrobage.
• Classification : Matrices hydrophiles, hydrophobes, inertes.

Matrices Hydrophiles

Mélange homogène PA-polymère(s) hydrophile(s) + adjuvants, compressé en comprimés.

• Polymères utilisés (20-50%) : Dérivés cellulosiques (HPMC, MC, HEC, HPC, CMC Na), polyacrylates (Carbopols), pectines, alginates, gomme guar, xanthane, carraghénanes.
• Préparation : Compression directe ou granulation humide.
• Libération :
  • Initiale : Influencée par solubilité du PA, nature du polymère, force de compression, porosité.
  • Après formation d'une couche hydratée (mucilagineuse) : La diffusion du PA à travers cette couche est le facteur limitant (diffusion Fickienne), si le PA est soluble.
  • Si la solubilité du PA est limitante (ex: Théophylline), (ordre 0).
• Discussion : Effet de la sécabilité (augmente la surface), cas des PA peu solubles (nécessité de micro-pH via tampon interne).

Matrices Hydrophobes (Lipidiques)

Mélange homogène PA-excipient(s) gras + adjuvants.

• Excipients lipidiques (10-40%) : Glycérides (Compritol®, Precirol®), huiles hydrogénées, acides gras, alcools gras, esters d'acides gras, cires. Un additif hydrophile (lactose) peut faciliter la pénétration des liquides.
• Préparation : Granulation conventionnelle, "spray congealing", incorporation en fusion suivie de granulation.
• Libération :
  • Di en surface, si trop lente, manteau hydrophile avec Di.
  • Proportionnelle à ou cinétique d'ordre 1 (érosion, attaque enzymatique).
  • Influencée par nature des excipients, solubilité/granulométrie du PA, force de compression, surface de contact.
• Inconvénients : Composition complexe/variable des excipients gras, polymorphisme, libération plus rapide en milieu intestinal (érosion enzymatique, sels biliaires) et variable selon l'individu. Faible libération initiale. Réservées aux PA facilement solubles en aqueux (formes divisées).
• Spécialités : Fenistil Retard, Novotril TR, Parlodel SRO (matrices mixtes), MS Contin, Codicontin, Voltaren retard, Dolzam® Uno/Retard.
• Précautions : ne pas broyer, administrer à jeun.

Matrices Inertes

Mélange homogène PA-polymère insoluble + adjuvants. Formes rigides qui gardent leur forme initiale et sont retrouvées intactes dans les selles.

• Polymères utilisés (25-50%) : Polymethylméthacrylate (Gradumet Abbott), acétate de polyvinyle (Durettes Astra), polyéthylène, éthylcellulose, Eudragits RL, RS, NE30D.
• Un "channeling agent" (polymère hydrophile, lactose) peut être ajouté pour créer des canaux.
• Libération : Pénétration des liquides, dissolution et sortie du PA. Quantité libérée proportionnelle à .
• Vitesse de libération dépend de : pourcentage de matière inerte, de "channeling agent", granulométrie du polymère, solubilité/granulométrie du PA, force de compression, surface totale.
• Di en surface, si insuffisante, enrobage par un film hydrophile avec Di.
• Précautions : ne pas broyer.

Principes Actifs Cationiques Fixés sur Résines Échangeuses Anioniques

Le PA (cationique) est fixé sur des résines (copolymères de styrène sulfonates réticulés) et est déplacé par les cations (H⁺) des liquides du TGI.

• Préparation : Percolation ou agitation de la résine avec la solution du PA.
• Présentation : "Vrac" (préparations magistrales), gélules (Ionamin), comprimés à délitage rapide (Tussionex comp.), suspensions (Tussionex sirop).
• Vitesse de libération : Influencée par les caractéristiques de la résine (granulométrie, degré de réticulation) et du milieu (concentration en cations échangeables).
• Précautions : Attention aux cations dans la formulation ou les boissons (jus de fruits). Administrer au moins 1 heure avant les repas.
• Inconvénients : Pouvoir de fixation limité (réservé aux faibles doses), forte influence de la composition cationique du TGI. Formes non recommandées et obsolètes.

Principes Actifs Présents sous Forme de Complexes Peu Solubles

Complexe PA basique + substance acide, peu soluble.

• Ex: Complexes phényléphrine/amphétamine/atropine avec acide tannique (abandonnés), polygalacturonate de quinidine (Cardioquin), arabogalactane sulfate de quinidine (Longacor).
• La libération est marquée en milieu acide, influencée par le temps de séjour gastrique et la nature des repas.
• Formes peu sûres, avec de grandes variations inter- et intra-sujets. Obsolètes.

Dispersions Solides à Libération Prolongée

Le PA est dispersé (à l'état moléculaire) dans un véhicule solide hydrophile (PEG, PVP), améliorant la dissolution des PA peu solubles.

• Application à la libération prolongée : Utilisation de polymères insolubles (Eudragits RS et RL) et/ou entérosolubles (Eudragits L-100-55, L et S).
• Formes multiparticulaires (gélules, comprimés) où chaque particule agit comme un réservoir.
• La cinétique de libération dépend de la taille particulaire, de la nature et de la concentration des polymères.
• Ex: Coévaporés clonidine-Eudragit NE30D, indométacine-Eudragits RL/RS.

Formes Orales à Libération Localisée

Formes à Rétention Gastrique

Formes conçues pour rester plus longtemps dans l'estomac afin d'y libérer leur PA.

• Intérêt pour :
  • PA avec fenêtre de résorption proximale (Riboflavine, L-Dopa).
  • PA à action locale (antibiotiques contre Helicobacter pylori).
  • PA basiques (protection en milieu intestinal).
  • Augmenter la durée totale du transit TGI.
• Ne conviennent pas aux :
  • PA insolubles/instables en milieu acide (Ibuprofène, Indométacine, Oméprazole).
  • PA irritants pour la muqueuse gastrique (AINS).
• Moyens pour augmenter le temps de résidence gastrique (GRT) :
  • Méthodes pharmacologiques (anticholinergiques) : Non recommandées.
  • Excipients gras (dérivés de l'acide myristique) : À éviter (perturbations digestives).
  • Formes bioadhésives : Polymères interagissant avec les mucines. Risques d'ulcération, perforation, obstruction. Efficacité limitée au niveau gastrique.
  • Formes monolithiques de grande taille, non délitables : Administrées après un repas copieux. Risque de rétention permanente, fragmentation par péristaltisme entraînant un "dose dumping".
  • Pellets de densité élevée (lourds) : Incorporation de BaSO₄ pour une densité de 2.6-2.8. Stagnation dans l'estomac.
  • Formes flottantes (densité ) : Flottent à la surface du contenu stomacal sans affecter la vidange gastrique.
    • Ex: Prolopa HBS (Hypromellose, huile végétale hydrogénée). La flottabilité est assurée par une porosité élevée et le gonflement d'HPMC, ainsi que des substances hydrophobes.
    • La libération est prolongée (), contrôlée par la gélification.
    • Vidange gastrique à jeun ou en position couchée. Administrer après un repas léger.
    • Améliore la biodisponibilité (ex: Riboflavine) et le confort du patient (ex: Diazépam CR).
    • Critiques : Vidange gastrique aléatoire en position couchée, GRT = temps de digestion du repas, difficulté à dissocier flottabilité et vitesse de libération, pas de formes flottantes à unités multiples disponibles.

Formes Entériques

Libèrent sélectivement leur contenu dans l'intestin grêle.

• Intérêt pour :
  • Protéger la muqueuse gastrique (sels de Fe²⁺, AINS).
  • Protéger les PA instables en milieu acide (polypeptides, oméprazole, érythromycine).
  • Empêcher la dilution gastrique des PA agissant localement (Sulfasalazine, Mésalazine).
  • Prolonger l'activité des PA.
• Enrobages :
  • Gomme laque (Shellac) : Résine polymérique sensible aux estérases et au pH intestinal.
  • Polymères sensibles au pH intestinal :
    • Dérivés cellulosiques (Acétophtalate de cellulose (CAP, pH 6.0), Phtalate d'HPMC (HP50 pH 5.0, HP55 pH 5.5), CAT (pH 5.5)).
    • Dérivés acryliques (Eudragit L100-55/L30D-55 (pH 5.5), Eudragit L (pH 6.0), Eudragit S (pH 7.0), Eudragit FS30D (pH 7.5)).
    • Dérivés vinyliques (Acétophtalate de polyvinyle (PVAP, pH 5.0)).
• Essais :
  • Gastrorésistance : HCl 0.1 N à pendant 2h. Pas de désagrégation/craquelures, diffusion (idéalement ).
  • Désagrégation intestinale : Tampon phosphate pH 6.8 (ou 6.5) dans les 30 min.
  • Essais de dissolution séquentiels (milieu acide puis pH 6.8).

Formes Coliques

Visent à libérer le PA spécifiquement dans le cæcum et le côlon ascendant.

• Buts :
  • Traitement local des maladies du côlon (maladie de Crohn, colite ulcéreuse) avec des PA comme la Sulfasalazine, Mésalazine.
  • Administration orale de polypeptides et macromolécules (Calcitonine, Insuline, Héparine).
  • Retarder l'absorption (asthme nocturne).
  • Prolonger l'activité des PA.
• Approches :
  • Exploitation des changements de pH : Enrobages entériques (Eudragits L, S, FS30D) ciblant un pH de dissolution proche de 7. Succès mitigés à cause de la variabilité inter/intra-sujets du pH du TGI et du manque de spécificité (temps et site).
  • Exploitation des temps de transit (intestin grêle) : Systèmes à libération après un temps de latence préprogrammé (3-4 heures), précédé d'un enrobage entérique pour la protection gastrique.
    • Enrobages avec polymères hydrophiles (HPC, HPMC) ou polymères thermosensibles.
    • Système Pulsincap : Gélule insoluble avec tête soluble, bouchon polymérique gonflant et enrobage entérosoluble. Libération en milieu intestinal par gonflement et expulsion du bouchon. Limitations : stagnation à la jonction iléo-cæcale, variabilité individuelle.
  • Exploitation de l'activité enzymatique de la flore intestinale : La libération est déclenchée par l'activité métabolique de la flore, démarrant à l'entrée du côlon.
    • Pro-drugs azoïques (Sulfasalazine, Balsalazide, Olsalazide) : Réduction par les bactéries coliques libérant le 5-ASA.
    • Pro-drugs glycosidiques (Dexaméthasone-β-glucoside).
    • Matrices ou systèmes enrobés avec des polymères dégradables par la flore (ponts disulfures, polymères azoïques, polysaccharides comme l'amylose, gomme guar, dextrans, inuline, chitosans, pectines). Ces polymères sont biodégradables et biocompatibles.