Contrôle de la Réponse Immunitaire B et Lymphoproliférations

Introduction à l'Immunité

L'immunité protège l'organisme contre les agents pathogènes. Elle se divise en deux grandes catégories : l'immunité innée et l'immunité adaptative, chacune ayant des mécanismes et des fonctions distincts mais complémentaires.

Immunités Innée et Adaptative : Deux Systèmes Interconnectés

• Immunité Innée:

  • Réponse rapide (0-4 heures).

  • Non spécifique (reconnaît des motifs moléculaires conservés).

  • Récepteurs (PRR) sont conservés et peu variables.

  • Détecte les MAMP (Microbe-Associated Molecular Patterns) et DAMP (Damage-Associated Molecular Patterns).

• Immunité Adaptative:

  • Réponse lente (4-14 jours).

  • Hautement spécifique (récepteurs pour des antigènes spécifiques).

  • Récepteurs (BCR, TCR) génèrent une diversité de l'ordre de .

  • Implique la sélection clonale (Macfarlane Burnett) pour amplifier les lymphocytes spécifiques.

• Collaboration Essentielle: L'immunité adaptative est activée de manière optimale suite à un signal de danger détecté par l'immunité innée. Le Prix Nobel de Médecine 2011 a souligné l'interdépendance des deux systèmes et le rôle crucial des cellules dendritiques (CD) dans cette interdépendance.

Antigènes : Cibles de l'Immunité Adaptative

• Un antigène est un composé reconnu par les récepteurs (BCR et TCR) de l'immunité adaptative.

• BCR et anticorps (version sécrétée des BCR) interagissent directement avec l'antigène sous sa forme native (protéines, lipides, acides nucléiques).

• Le TCR des lymphocytes T reconnaît un antigène peptidique présenté par une molécule du CMH (Complexe Majeur d'Histocompatibilité).

Activation des Lymphocytes T

L'activation des lymphocytes T (LT) est un processus complexe nécessitant plusieurs signaux pour assurer une réponse immunitaire efficace et spécifique.

Processus d'Activation et de Différenciation

1. Signal 1 (Antigénique):

   • Le TCR du LT reconnaît un antigène présenté par le CMH d'une cellule présentatrice d'antigène (CPA), souvent une cellule dendritique.

   • Le complexe TCR α/β est associé aux co-récepteurs CD3, CD4 ou CD8 pour la transmission du signal.

   • Les chaînes CD3 (γ, δ, ε) et ζ contiennent des motifs ITAM (Immunoreceptor Tyrosine-based Activation Motif) phosphorylés par des kinases SRC (LCK, FYN).

   • La phosphorylation des ITAMs recrute ZAP70, qui phosphoryle LAT, formant le LAT signalosome.

   • Le LAT signalosome active trois voies de signalisation majeures :

     • La voie calcique via IP3, activant NFAT.

     • La voie PKC/Akt via DAG, activant NF-κB.

     • La voie des MAP kinases (MAPK), activant AP1.

2. Signal 2 (Co-stimulation):

   • Des molécules de co-stimulation (CD28, ICOS) sur le LT CD4+ interagissent avec des molécules (B7, ICOSL) sur la CPA.

   • Ce signal amplifie la production d'IL-2, essentielle à la prolifération des LT.

   • Les LT naïfs expriment des récepteurs IL-2 de moyenne affinité. L'activation induit CD25 (chaîne α), formant un récepteur IL-2 de haute affinité.

3. Signal 3 (Cytokines Polarisantes):

   • Les cytokines sécrétées par les CPA ou le micro-environnement orientent le profil de différenciation des LT auxiliaires (Tfh, Th1, Th2, Th17, Treg...).

   • Ces trois signaux mènent à la prolifération et différenciation clonale des LT CD4+.

Modulation de la Réponse des Lymphocytes T

• Contraction Clonale: Après élimination de l'antigène, le nombre de LT spécifiques diminue par apoptose (AICD ou mort induite par l'activation) due à l'absence du Signal 2 ou à l'expression de molécules inhibitrices (CTLA-4, PD-1, TIM-3).

• Anergie: Absence de Signal 2 (en l'absence de signal de danger) peut entraîner l'anergie des LT auto-réactifs, assurant la tolérance périphérique.

Cytokines : Les Messagers du Système Immunitaire

Les cytokines sont des molécules protéiques essentielles qui coordonnent les activités des différentes cellules immunitaires.

Propriétés Générales des Cytokines

• Faible poids moléculaire (en moyenne 25 kDa).

• Activent la signalisation intracellulaire à très faibles concentrations (picoM, femtoM) via des récepteurs membranaires.

• La plupart sont solubles, quelques-unes sont membranaires (Ex: TNFα).

• Demi-vie courte, assurant des effets transitoires.

• Impliquées dans des mécanismes physiologiques non immuns (développement embryonnaire, métabolisme).

Modes d'Action et Caractéristiques Biochmimiques

• Effets: Juxtacrines, autocrines, paracrines et parfois endocrines. (Ex: IL-2 agit via ces quatre modes).

• Biochimie:

  • Glycoprotéines (sites de N-glycosylation pour la stabilité).

  • Présence de ponts disulfures.

  • Synthèse de novo (augmentation ARNm puis protéine) par activation cellulaire.

  • Régulation transcriptionnelle par NFAT, NF-κB, AP1.

  • Formes actives: monomérique (IL-1, IL-2), dimérique (IFN-γ, IL-10), trimérique (TNFα).

Propriétés Fonctionnelles

• Pléiotropie: Une même cytokine a des effets différents.

• Redondance: Plusieurs cytokines ont le même effet.

• Synergie: L'effet combiné de cytokines est supérieur à la somme de leurs effets individuels.

• Antagonisme: Une cytokine inhibe l'effet d'une autre.

• Induction de Cascades: L'action d'une cytokine déclenche la sécrétion d'autres cytokines.

• Régulation: Les cytokines régulent l'intensité et la durée de la réponse immunitaire en activant la prolifération, la différenciation et les fonctions des cellules cibles.

Cellules Productrices de Cytokines

• Immunité Innée: Monocytes/macrophages, cellules dendritiques, granulocytes, mastocytes, NK, ILC.

• Immunité Spécifique: Lymphocytes T activés (Tc et Th), Lymphocytes B.

• Cellules Non Hématopoïétiques: Neurones, cellules épidermiques, fibroblastes, hépatocytes, adipocytes, cellules endothéliales, endocriniennes (produisent IL-1, IL-6, TNFα, etc.).

Classification des Cytokines (Familles Basées sur la Similitude Structurelle)

1. Famille de l'Interleukine 1 (IL-1):

   • IL-1α, IL-1β, IL-1Ra, IL-18, IL-33.

   • Pro-inflammatoire, augmente la perméabilité capillaire, recrute les leucocytes, effets systémiques.

2. Famille des Hématopoïétines (Classe I):

   • IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-12, IL-13, IL-15, IL-21, IL-23, GM-CSF, G-CSF.

   • Impliquée dans l'hématopoïèse, la prolifération et différenciation des lymphocytes.

   • Structure en quatre hélices α antiparallèles.

3. Famille des Interférons (IFN) (Classe II):

   • IFN-α, IFN-β, IFN-γ, IL-10, IL-19, IL-20, IL-22, IL-24.

   • Structure en hélice α (> 4).

   • Augmentent l'expression des CMH I et II.

   • IFN de type I (12 IFN-α et 1 IFN-β): Sécrétés après reconnaissance de motifs pathogènes (viraux notamment par macrophages et CD). Action anti-virale universelle.

   • IFN de type II (IFN-γ): Produit par NK et LT activés. Oriente vers une réponse cytotoxique (Th1, activation macrophages, LT CD8+). Actif sous forme dimérique.

   • IFN de type III (IFN-λ1, λ2, λ3): Produit par cellules épithéliales des muqueuses. Action lente mais durable anti-virale.

   • Famille IL-10 (IL-10, IL-19, IL-20, IL-22, IL-24): Produites par cellules des immunités innée et adaptative. IL-10/19/20 sont immunosuppressives, IL-22/24 pro-inflammatoires.

4. Famille des TNF (Tumor Necrosis Factor):

   • TNF-α, TNF-β, CD40L, Fas (CD95), BAFF, APRIL, LTβ.

   • Souvent membranaires ou sécrétées. Forme des trimères.

   • Action pro-inflammatoire, peuvent induire mort cellulaire (TNF-α) ou prolifération cellulaire.

5. Famille de l'Interleukine 17:

   • IL-17 (IL17-A), IL17B, C, D, F.

   • Pro-inflammatoire, à l'interface des immunités innée et adaptative.

   • Th17 (et Tγδ) sécrètent IL-17 (et IL-22), recrutent des neutrophiles, éliminent pathogènes extracellulaires des muqueuses (fongiques, bactériens).

6. Famille des Chimiokines:

   • IL-8, CCL19, CCL21, RANTES, CCL2 (MCP-1), CCL3 (MIP-1α).

   • Attraction/migration des cellules immunitaires selon un gradient de concentration.

   • 45 chimiokines (5-12 kDa) avec structure commune (trois feuillets β, une hélice α).

   • Classées en CC (résidus cystéine adjacents) et CXC (résidus séparés par un AA).

Récepteurs des Cytokines et Signalisation

La puissance de l'action des cytokines dépend de leurs récepteurs spécifiques et des voies de signalisation activées.

Régulation et Types de Récepteurs

• La sensibilité cellulaire est régulée par la concentration en cytokine et l'expression/affinité des récepteurs.

• Récepteurs de Type I:

  • Hétérodimériques ou trimériques, partagent des chaînes communes (β CD131, γ CD132, gp130).

  • Liaison ligand/récepteur active la voie JAK/STAT. Les kinases JAK phosphorylent les STAT qui dimérisent et agissent comme facteurs de transcription.

• Récepteurs de Type II:

  • Absence de chaîne commune. Comprend une chaîne de faible affinité s'associant à une chaîne de plus forte affinité.

  • Signalent via les mêmes chaînes (IFNAR1/2 pour IFN-I).

• Récepteurs de la Famille IL-1:

  • Nécessite la dimérisation de deux chaînes différentes (Ex: IL-1R1 et IL-1R3).

  • Fixation de l'adaptateur MyD88 (via TIR) qui active les kinases IRAK, initiant NF-κB et MAPK.

  • Activité pro-inflammatoire. Régulée par des antagonistes (IL-1RA) et récepteurs "leurres".

• Récepteurs de la Famille TNF:

  • La liaison des ligands trimériques induit leur oligomérisation et transduction du signal.

  • Peuvent avoir un domaine de mort (DD) (Ex: TNF-R1) ou non.

  • Sans DD, activent NF-κB et MAPK (pro-inflammation).

  • Avec DD, recrutent TRADD et activent la caspase 8, initiant l'apoptose.

• Récepteurs des Chimiokines:

  • Sept domaines transmembranaires (RCPG).

  • L'activation des protéines G trimériques permet la transduction du signal.

  • Impliquées dans le recrutement et l'activation cellulaire, ainsi que le maintien des cellules mémoires.

• Récepteurs TGF-β:

  • Rôle inhibiteur majeur du système immunitaire.

  • Se lient à deux types de récepteurs (I et II), dotés d'une activité sérine-thréonine kinase.

Arrêt de la Signalisation des Cytokines

• Internalisation du récepteur.

• Phosphatases (PTP) déphosphorylent JAK, récepteurs et STAT.

• Protéines SOCS (Suppressor Of Cytokine Signaling) inhibent par dégradation.

Dérégulations du Système Immunitaire et Pathologies

Les dysfonctionnements immunitaires peuvent entraîner une activation insuffisante ou excessive, conduisant à diverses maladies.

Activation Insuffisante (Immunodéficiences)

• Déficits Immunitaires Primitifs (DIP):

  • Congénitaux, génétiques, rares (environ 400 nouveaux cas/an en France).

  • Ex : Agammaglobulinémie (déficit en anticorps), Immunodéficiences Combinées Sévères (SCID).

  • X-SCID (mutation sur chromosome X) : absence de LT et NK, LB non fonctionnels. Traitement par greffe de CSH ou thérapie génique (CRISPR-Cas9).

• Immunodéficiences acquises ou secondaires:

  • Non transmissibles.

  • Ex : Infection par le VIH (déficit LT CD4+ évoluant vers le SIDA), traitements immunosuppresseurs (Ex : Ciclosporine A inhibant les LT).

Activation Excessive ou Inappropriée

• Allergie: Réaction inappropriée à des antigènes environnementaux (allergènes).

• Maladies Auto-Immunes (MAI):

  • Réponse dirigée contre les auto-antigènes, perte de tolérance immunitaire.

  • Plus de 80 maladies connues (Lupus, Diabète de Type I, Sclérose en Plaques, Polyarthrite Rhumatoïde).

  • Peuvent être spécifiques d'organes (Diabète de Type I) ou systémiques (Lupus).

  • Déclenchées chez des sujets génétiquement prédisposés et sous influence environnementale.

• Maladies Auto-Inflammatoires:

  • Suractivation de l'immunité innée. L'immunité adaptative peut amplifier.

  • Ex : CAPS (mutations NLRP3, sécrétion aberrante d'IL-1β), Maladie de Crohn (hyperactivité à la flore intestinale).

• Cancers: Inflammation chronique et échappement à la réponse immune font partie des propriétés des tumeurs.

Immunothérapie : Utilisation des Cytokines en Thérapeutique

• Inhibiteurs de Cytokines:

  • Anti-TNF-α (Etanecept, Adalimumab, Infliximab) pour polyarthrite rhumatoïde, psoriasis, Crohn.

  • Inhibiteurs IL-1 (Anakinra) pour polyarthrite, CAPS.

  • Inhibiteurs IL-6 (Tocilizumab) pour polyarthrite.

  • Inhibiteurs IL-12/IL-23 (Ustekinumab) pour Crohn, psoriasis.

  • Inhibiteurs IL-17 (Secukinumab) pour psoriasis.

  • Inhibiteur BAFF (Belimumab) pour lupus.

  • Inhibiteurs IL-4/IL-13 (Dupilumab) pour dermatite atopique.

• Activation des Lymphocytes T:

  • IL-2 recombinante humaine (rIL-2) pour certains cancers (mais toxicité).

  • Immunocytokines (fusion Ac-IL2) pour cibler les cytokines.

  • Cellules CAR-T (modifications génétiques des LT) pour activation spécifique.

Polarisation des Réponses T Auxiliaires (Th)

La réponse immune adaptative est finement régulée par la polarisation des lymphocytes T auxiliaires (Th) en différentes sous-populations, chacune adaptée à des types spécifiques de pathogènes.

Facteurs Influant la Polarisation

• Les LT helper naïfs circulent vers les Organes Lymphoïdes Secondaires (OLS).

• L'activation des CD et la présentation d'Ag aux LT dans les OLS, avec signaux cytokiniques, mènent à la polarisation.

• La polarisation dépend de:

  • La localisation de l'infection.

  • Le mode d'action de l'agent pathogène (intra/extracellulaire).

  • La taille/complexité du pathogène (uni/multicellulaire).

Les Différents Types de Réponses Th et Leurs Cibles

1. Réponse de Type 1 (Th1):

   • Déclenchée par pathogènes intracellulaires (virus, bactéries, certains champignons).

   • Induit une immunité cytotoxique (macrophages, NK, LTc, LB IgG).

   • Cytokines polarisantes (IL-12 par CD, IFN-γ par NK).

   • Facteur de transcription clé : T-bet.

   • Secretent IFN-γ (active macrophages, augmente CMH I et II, présentation Ag), IL-2 (prolifération LT).

   • Soutient la différenciation des LT CD8+ en CTL et l'activation des macrophages M1.

   • Un mauvais contrôle peut causer des MAI.

   • Exemple : Infection à Listeria monocytogenes.

2. Réponse de Type 2 (Th2):

   • Déclenchée par organismes multicellulaires extracellulaires (helminthes).

   • Induit des réponses soutenant le développement de l'immunité humorale (éosinophiles, LB IgE).

   • Cytokines polarisantes (IL-4 par mastocytes, basophiles, éosinophiles).

   • Facteur de transcription clé : GATA-3.

   • Secrètent IL-4, IL-5 (active éosinophiles), IL-13.

   • Favorise la commutation isotypique vers IgE.

   • Impliquée dans la dégranulation des mastocytes/éosinophiles (libération histamine, médiateurs inflammatoires).

   • Exemple : Réponses aux parasitoses, allergies.

3. Réponse de Type 3 (Th17):

   • Déclenchée par microorganismes extracellulaires (bactéries, champignons) aux muqueuses.

   • Induit le recrutement des neutrophiles (LB IgA).

   • Cytokines polarisantes (TGF-β, IL-23, IL-6, IL-1β par CD et cellules environnementales).

   • Facteur de transcription clé : ROR-γT.

   • Secrètent IL-17 (recrute neutrophiles, élimine pathogènes extracellulaires) et IL-22 (maintien intégrité épithéliale).

   • Induisent la production de substances antimicrobiennes et antifongiques (défensines).

   • Exemple : Infections fongiques et bactériennes muqueuses, inflammation chronique.

Autres Populations Th et Leurs Rôles

• Lymphocytes T Folliculaires Helper (Tfh):

  • Expriment CXCR5, migrent vers les centres germinatifs des OLS.

  • Aident à la différenciation terminale des LB en plasmocytes et cellules mémoires par contact direct et sécrétion d'IL-21.

  • Facteur de transcription clé : BCL6.

• Lymphocytes T Régulateurs (Treg):

  • Produits surtout après élimination de pathogènes ou dans tissus sains (pTreg).

  • Limitent les réponses adaptatives par inhibition des LT effecteurs et CPA.

  • Secrètent IL-10 et TGF-β (cytokines immunosuppressives).

• Th9:

  • En réponse à parasites et tumeurs.

  • Polarisés par IL-4 et TGF-β. Produisent IL-9 et IL-21.

Interactions et Balance Th1/Th2/Th17

• Chaque type de réponse Th inhibe mutuellement les autres tout en s'auto-amplifiant.

• La balance Th1/Th2 est cruciale (Ex: infection aux leishmanies chez la souris).

  • MyD88 (adaptateur de TLR) est décisif pour la polarisation Th1. Déficience en MyD88 entraîne un biais Th2.

• Les protéines SOCS (SOCS1, SOCS3, SOCS5) régulent la différenciation Th.

Mécanismes Effecteurs des Réponses Immunitaires

Les lymphocytes B et T activés, en coordination avec l'immunité innée, déploient une panoplie de fonctions pour éliminer les menaces.

Immunités Cellulaire et Humorale

• Immunité Cellulaire Cytotoxique:

  • Les LT CD8+ (CTL) détruisent directement les cellules infectées par un virus ou des cellules tumorales.

  • Activation requiert la reconnaissance d'Ag présenté par CMH I et co-stimulation.

• Immunité Humorale (Lymphocytes B et Anticorps):

  • Les LB, aidés par les Tfh, se différencient en plasmocytes (produisent les anticorps) et cellules mémoires.

  • Les hypermutations somatiques et la commutation de classe du BCR dans les centres germinatifs génèrent la diversité et la spécificité.

  • Isotypes d'Anticorps et Leurs Fonctions:

    • IgG (Réponse Th1): Neutralisation, immunité fœtale, opsonisation, activation du complément, ADCC.

    • IgA (Réponse Th17): Forma monomérique (plasma) ou dimérique (sécrétions muqueuses). Neutralisation, immunité des muqueuses.

    • IgM: Pentamérique. Premières Ig sériques, agglutination des antigènes, activation rapide du complément.

    • IgE (Réponse Th2): Ancrées sur mastocytes/basophiles, dégranulation (histamine) en cas d'allergies/parasitoses.

    • IgD: Sur LB naïfs, fonction peu connue.

  • Mécanismes des Anticorps : Neutralisation, opsonisation, activation du complément (CDC), ADCC (Cytotoxicité Cellulaire Dépendante des Anticorps), dégranulation.

Réponses Effectrices contre des Pathogènes Spécifiques

1. Réponse Anti-Virale (par IFN-I et réponses de type 1):

   • Détection virale: PRR (TLR, RLR, CDS) reconnaissent glycoprotéines ou acides nucléiques viraux.

   • IFN de type I (α et β): Sécrétés par cellules infectées/immunitaires. Agissent en paracrine et autocrine.

   • Effets intrinsèques: Inhibition transcription/traduction virale, dégradation ARN viraux (par ISG : OAS1, PKR, Mx).

   • Effets sur cellules immunitaires: Activation NK (cytotoxicité directe, IFN-γ), maturation CD (polarisation Th1).

   • IFN-γ: Augmente CMH, IL-2, chimiokines, NO, cytotoxicité NK, phagocytose macrophages, maturation LB.

   • Le virus peut bloquer l'induction d'IFN, intercepter récepteurs IFN ou perturber signalisation IFN.

   • Utilisation thérapeutique : IFN-α (hépatites, cancers), IFN-γ (granulomatose, leishmaniose).

2. Réponse Anti-Bactérienne Extracellulaire (par réponses de type 3):

   • Muqueuses: Particulièrement vulnérables, système immunitaire muqueux spécifique (MALT).

   • Cellules M (intestin grêle) capturent Ag intacts. IgA prédominent.

   • Bactéries extracellulaires libèrent des toxines (exotoxines) ou superantigènes (activent massivement les LT).

   • Détection: PRR membranaires (TLR, CLR), cytosoliques (NOD-like).

   • Réponse de Type 3 avec Th17 (IL-17, IL-22) recrutant des neutrophiles.

   • Neutrophiles: Phagocytose, dégranulation, NETs (Neutrophil Extracellular Traps).

   • Macrophages: Sécrètent TNF-α, NO.

   • Complément: Opsonisation, lyse bactérienne (CDC).

   • Anticorps (IgM, IgG, IgA): Agglutination, opsonisation, ADCC, neutralisation.

3. Réponse Anti-Fongique (par réponses de type 3, parfois type 1):

   • Infections opportunistes chez immunodéprimés.

   • Détection: CLR (Dectine-1/2, DC-SIGN), TLR, NLR reconnaissent sucres des micromycètes.

   • Opsonisation par complément, CRP, MBL, anticorps favorise phagocytose.

   • Réponse de Type 3 (Th17) locale : IL-17 induit peptides antimicrobiens, IL-8 recrute neutrophiles.

   • Réponse de Type 1 systémique : NK et IFN-γ en cas d'invasion tissulaire.

   • NETose et stress oxydatif sont efficaces.

Points Clés sur les Réponses Anti-Infectieuses

• Bactéries Extracellulaires: Virulence par toxines, détectées par PRR membranaires. Réponse de type 3.

• Bactéries Intracellulaires: Stratégies d'échappement phagocytaire, détectées par PRR endosomaux et cytosoliques. Autophagie anti-microbienne et réponse de type 1.

• Virus: Détectés par PRR endosomaux et cytosoliques (acides nucléiques). IFN-I, réponse de type 1, et réponses cytotoxiques.

• Micromycètes: Colonisent surfaces (peau, muqueuses), réponse de type 3. En cas d'invasion systémique, réponse Th1. NETose et stress oxydatif efficaces.

Hypersensibilités et Stress

• Phénomène d'Hypersensibilité: Réponse immunitaire disproportionnée :

  • Type I (immédiate, allergique): IgE, mastocytes (ex: anaphylaxie).

  • Type II (cytotoxique): IgG/IgM contre Ag de surface (ex: anémie hémolytique).

  • Type III (complexes immuns): Dépôts Ag-Ac (ex: lupus, polyarthrite rhumatoïde).

  • Type IV (retardée, cellulaire): LT (ex: dermatite de contact, rejet de greffe).

• Stress: peut entraîner un biais Th2 (via neuromédiateurs, cortisol), augmentant la sensibilité aux infections, allergies et MAI (autoanticorps IgE).