Classification et mécanismes des antibiotiques

Classification et mécanismes d'action des antibiotiques

Définition et caractéristiques fondamentales

Un antibiotique est toute substance élaborée par un organisme vivant ou produite par synthèse, possédant trois propriétés essentielles : une activité antibactérienne en milieu organique, une bonne absorption et diffusion dans l'organisme, et une activité spécifique sur une étape fondamentale du métabolisme microbien.

Historique et découverte

La découverte des antibiotiques représente l'une des grandes réussites de la médecine du XXe siècle. En 1928, Fleming, médecin anglais, découvrit fortuitement la pénicilline produite par la moisissure Penicillium notatum. En 1939, Florey, médecin autrichien, la purifia et la produisit à l'échelle industrielle.

Les principales familles d'antibiotiques ont été découvertes selon ce calendrier :

• 1935 : Sulfamides
• 1940 : Béta-lactamines
• 1945 : Tétracyclines
• 1950 : Chloramphénicol
• 1955 : Aminoglycosides
• 1960 : Rifampicine, Macrolides, Glycopeptides, Streptogramines, Quinolones
• 1995 : Oxazolidinones
• 2005 : Glycylcyclines, Lipopeptides

Origine des antibiotiques

Les antibiotiques naturels proviennent de deux sources biologiques principales :

• Champignons : Penicillium, Cephalosporium
• Bactéries : Streptomyces, Bacillus

Spectre d'action

Le spectre d'action est la liste des espèces microbiennes sur lesquelles un antibiotique est actif. Il dépend de la sensibilité naturelle des souches sauvages, mais peut être modifié par l'émergence de résistances acquises.

Classification par spectre :

• Spectre large : Actif sur la plupart des bactéries à Gram positif et Gram négatif (tétracyclines, chloramphénicol, béta-lactamines)
• Spectre étroit : Actif sur certains groupes spécifiques — par exemple, l'acide nalidixique sur les Gram négatifs, la vancomycine sur les Gram positifs
• Spectre très étroit : Actif sur une seule espèce — par exemple, la céfsulodine sur le bacille pyocyanique

Mécanismes d'action des antibiotiques

Les antibiotiques agissent selon cinq mécanismes principaux, chacun ciblant une étape critique du métabolisme bactérien :

1. Inhibition de la synthèse de la paroi bactérienne

Cet mécanisme cible la paroi cellulaire bactérienne en empêchant sa formation ou son intégrité. Les familles concernées incluent les béta-lactamines (amoxicilline, céphélosporines), la fosfomycine, et les glycopeptides (vancomycine).

2. Disruption de la fonction de la membrane cellulaire

Les polymixines (colistine, polymixine B) augmentent la perméabilité de la membrane bactérienne, provoquant la fuite du contenu cellulaire et la mort bactérienne.

3. Inhibition de la synthèse protéique

Ces antibiotiques bloquent la traduction protéique au niveau du ribosome bactérien (70S) sans affecter le ribosome humain (80S). Ils incluent les tétracyclines, macrolides, lincosamides, streptogramines, aminoglycosides, et phénicolés.

4. Inhibition de la synthèse des acides nucléiques

Les quinolones inhibent la réplication de l'ADN, tandis que la rifampicine bloque la transcription. Les oxazolidinones et produits nitrés interfèrent aussi avec la synthèse des acides nucléiques.

5. Action comme antimétabolites

Les sulfamides et la triméthoprine inhibent les enzymes impliquées dans la synthèse des folates, essentiels à la réplication bactérienne.

Classification des antibiotiques

La classification repose sur plusieurs critères : l'origine, le mode d'action, le spectre d'action, et la structure chimique.

Principales familles d'antibiotiques

• Béta-lactamines
• Aminoglycosides
• Macrolides, azalides, lincosamides et synergistines
• Tétracyclines et glycylcyclines
• Quinolones et fluoroquinolones
• Polypeptides
• Phénicolés
• Glycopeptides
• Lipopeptides
• Rifamycines
• Sulfamides associés
• Produits nitrés
• Oxazolidinones
• Antibiotiques non classés

Béta-lactamines

Les béta-lactamines constituent la classe d'antibiotiques la plus importante cliniquement. Leur structure centrale contient un cycle béta-lactame, responsable de l'inhibition de la synthèse de la paroi bactérienne.

Pénicillines

Les pénicillines se divisent en plusieurs groupes selon leurs propriétés pharmacologiques et leur spectre d'action :

Groupe	Représentants	Résistance naturelle	Spectre d'activité
Pénicillines G	Benzylpénicilline	Gram négatif	Cocci Gram positif, Neisseria, spirochètes
Pénicillines M	Oxacilline, Méticilline	Gram négatif	Anti-staphylococciques résistants à la pénicilline G
Pénicillines A (Aminopénicillines)	Amoxicilline, Ampicilline	—	Spectre élargi incluant E. coli, Proteus mirabilis, Salmonelles
Pénicillines C (Carboxypénicillines)	Ticarcilline, Témocilline	—	Pseudomonas aeruginosa, entérobactéries
Pénicillines U (Uréidopénicillines)	Pipéracilline	—	BGN résistants, Pseudomonas, Bacteroides fragilis
Amidinopénicillines	Pivmécillinam (oral)	—	Infections urinaires basses

Pénicillines G et V

Formes parentérales : Benzylpénicilline (Péni G) avec dérivés retard (Bipénicilline 12 heures, Biclinocilline 4-5 jours, Extencilline 15 jours).

Formes orales : Phénoxymethylpénicilline (Péni V), protégée en milieu acide gastrique.

Spectre étroit : Cocci Gram positif (streptocoques A, C, G, B, pneumocoques sensibles), Neisseria, bacilles Gram positif (Corynebacterium diphtheriae, Listeria, anaérobies), spirochètes. Inactive sur les entérobactéries.

Indications : Angines aigues streptococciques, gangrène gazeuse, syphilis, leptospirose, prophylaxie du rhumatisme articulaire aigu.

Pénicillines du groupe M

Représentants : Oxacilline, isoxazolylpénicillines (cloxacilline, dicloxacilline, flucloxacilline).

Propriétés : Anti-staphylococciques majeurs. La méticiline classe les staphylocoques en Méti-S (sensibles) et Méti-R (SARM) (résistants à toutes les béta-lactamines sauf certaines céphalosporines récentes).

Pénicillines du groupe A (Aminopénicillines)

Représentants : Ampicilline, Amoxicilline (préférée pour meilleure résorption orale et élimination plus lente).

Spectre élargi : Actives sur E. coli, Proteus mirabilis, Salmonelles. Inactives sur Klebsiella, Enterobacter, Serratia, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter.

Indications : Infections respiratoires, méningites bactériennes, septicémies (en association avec aminoglycosides). Très bonne diffusion méningée.

Carboxypénicillines et Uréidopénicillines

Carboxypénicillines (Ticarcilline, Carbénicilline) : Actives sur Pseudomonas aeruginosa et entérobactéries productrices de céphalosporinases. Réservées au traitement des infections à Pseudomonas.

Uréidopénicillines (Pipéracilline, Azlocilline, Mezlocilline) : Actives sur Bacteroides fragilis, Acinetobacter, Pseudomonas. Utilisées pour les infections sévères multirésistantes.

Pénicillines associées aux inhibiteurs de béta-lactamases

Les inhibiteurs des béta-lactamases (acide clavulanique, sulbactam, tazobactam, avibactam) restaurent l'activité antibactérienne des pénicillines contre les bactéries productrices de béta-lactamases plasmidiques.

Associations cliniques :

• Amoxicilline + Acide clavulanique : entérobactéries productrices de béta-lactamase
• Ampicilline + Sulbactam : infections mixtes
• Ticarcilline + Acide clavulanique : germes multirésistants hospitaliers
• Pipéracilline + Tazobactam : infections sévères hospitalières

Carbapénèmes

Représentants : Imipenème, Doripénème, Méropénème, Ertapénème, ainsi que les nouvelles associations (Imipenème-Relebactam, Méropénème-Varbobactam).

Propriétés : Grande stabilité vis-à-vis des béta-lactamases (pénicillinases, céphalosporinases, béta-lactamases à spectre élargi). Usage strictement hospitalier.

Spectre très large : Cocci Gram positif, Gram négatif, entérobactéries, bacilles Gram positif. Inactifs sur SARM, Enterococcus faecium, Stenotrophomonas maltophilia, et pour l'ertapénème : Pseudomonas aeruginosa et Acinetobacter spp.

Monobactames

Représentant : Azthréonam.

Constitué uniquement du noyau béta-lactame, sans activité sur les bacilles Gram positif et anaérobies. Actif sur les Gram négatif producteurs de béta-lactamases. Indication : infections sévères à Gram négatif.

Céphalosporines (Céphalosporines)

Dérivés semi-synthétiques de la céphalosporine C, produit naturel du Cephalosporium acrémonium. Classées en générations selon leur activité antibactérienne :

Génération	Représentants	Spectre d'activité principal
1ère génération (C1G)	Céfalotine, Céfalexine	Staphylocoque Méti-S, Streptocoques, H. influenzae, certains Gram négatif (E. coli, Proteus mirabilis)
2ème génération (C2G)	Céfuroxime	Spectre élargi aux Gram négatif
Céphamycines	Céfoxitine, Céfotetan	Enterobacter, Serratia, Proteus indole+
3ème génération (C3G)	Céftazidime, Céfotaxime, Céftriaxone	Gram négatif, Pseudomonas (céftazidime)
3ème gen. orales	Céfixime, Céfpodoxime	Spectre comparable aux C3G parentérales
3ème gen. large spectre (C4G)	Céfépime, Céfpirome	Gram négatif producteurs de céphalosporinase haut niveau
Céphalosporines nouvelles	Céftaroline, Céfidérocol	SARM, BGN multirésistants, entérobactéries carbapénémases (céfidérocol)

Céphalosporines de dernière génération

Céftaroline : Large spectre sur Gram positif (dont pneumocoques partiellement résistants, SARM) et Gram négatif. Inactive sur BLSE, Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus résistants.

Associations avec inhibiteurs :

• Céftolozane-tazobactam : entérobactéries BLSE, Pseudomonas aeruginosa
• Céftazidime-avibactam : entérobactéries carbapénémases

Céfidérocol : Céphalosporine sidérophore active sur entérobactéries multirésistantes.

Oxacéphèmes

Représentant : Lamoxactam.

Structure proche des céphalosporines avec l'atome de soufre remplacé par un atome d'oxygène, conférant une grande stabilité aux béta-lactamases. Active sur Gram négatif multirésistants avec excellente diffusion méningée. Indication quasi exclusive : méningites iatrogéniques à germes multirésistants.

Effets indésirables des béta-lactamines

Hypersensibilité (+++) : Réactions cutanées, œdème de Quincke, choc anaphylactique. Risque croisé entre différentes béta-lactamines.

Déséquilibre de la flore : Antibiotiques à large spectre prédisposent aux mycoses.

Neurotoxicité : Pénicilline G à hautes doses.

Aminoglycosides

Les aminoglycosides sont des antibiotiques bactéricides, souvent utilisés en association avec les béta-lactamines pour un effet synergique. Administration par voie IM ou IV.

Antibiotique	Résistance naturelle
Gentamicine	Streptococcaceae
Tobramycine	Enterococcaceae
Amikacine	Anaérobies
Streptomycine	—
Kanamycine	—
Nétilmicine	—
Spectinomycine	—

Spectre d'action

Gentamicine, Tobramycine, Nétilmicine, Amikacine : Actives sur Staphylocoque Méti-S, Gram négatif et Gram positif aérobies. Pour les entérocoques, association obligatoire avec béta-lactamine (effet synergique).

Spectinomycine : Active sur Neisseria gonorrhoeae (gonococcie).

Streptomycine : Antituberculeux majeur (en association). Efficace sur Brucella (associée aux cyclines).

Kanamycine : Tuberculose (en association).

Effets indésirables des aminoglycosides

Atteinte de l'oreille interne : Irréversible et cumulative — perte d'audition, acouphènes, troubles vestibulaires.

Atteinte rénale : Néphropathie aigüe à diurèse conservée. Sujets à risque : sujet âgé, insuffisant rénal, médicaments néphrotoxiques.

Macrolides et apparentés

Les macrolides, lincosamides et streptogramines sont chimiquement distincts mais rassemblés dans un groupe en raison de modes d'action proches (inhibition de la synthèse protéique).

Classification des macrolides

Classés selon la taille du cycle lactone :

Spectre d'action des macrolides

Antibiotiques bactériostatiques à spectre large, très utilisés dans les infections communautaires.

Actifs sur :

• Cocci Gram positif : streptocoques, staphylocoque Méti-S
• Bacilles Gram positif : Corynebacterium diphtheriae, Listeria, Bacillus
• Cocci Gram négatif : Neisseria gonorrhoeae, Moraxella catarrhalis
• Bactéries intracellulaires : Chlamydia, Rickettsies, mycoplasmes, Legionella pneumophila, Helicobacter pylori, Campylobacter jejuni
• Protozoaires : Toxoplasma gondii, Cryptosporidium
• Mycobactéries atypiques

Inactifs sur : Acinetobacter spp, Pseudomonas spp, entérobactéries, Staphylocoque Méti-R, Bacteroides fragilis.

Principales indications des macrolides

• Angines aigues (seconde intention si intolérance pénicilline)
• Infections bronchiques et pulmonaires à germes intracellulaires
• Infections uro-génitales (seconde intention après cyclines pour Chlamydia trachomatis, Ureaplasma urealyticum)
• Infections à Mycobacterium avium (traitement VIH+)
• Éradication d'Helicobacter pylori (ulcère gastro-duodénal)
• Toxoplasmose de la femme enceinte

Administration : Voie orale.

Effets secondaires : Intolérance digestive.

Kétolides

Dérivés semi-synthétiques de l'érythromycine A avec noyau lactone à 14 carbones. Très bonne concentration pulmonaire.

Représentant : Télithromycine.

Indications : Infections respiratoires hautes et basses, pneumopathies atypiques (Legionella, Chlamydia, Mycoplasma).

Azalides

Représentant : Azithromycine (noyau à 15 atomes).

Pénétration tissulaire excellente sauf LCR. Demi-vie prolongée (12-24 heures).

Lincosamides

Antibiotiques bactériostatiques à spectre étroit.

Représentants : Lincomycine (excellente diffusion osseuse), Clindamycine.

Spectre : Cocci Gram positif (staphylocoque, streptocoque, pneumocoque), bacilles Gram positif (Corynebacterium diphtheriae). Inactifs sur entérocoques et Neisseria.

Administration : Voie orale et parentérale.

Streptogramines (Synergistines)

Mélange de deux composés : streptogramines A et B.

Représentants :

• Pristinamycine, Virginiamycine (voie orale)
• Dalfapristine-Quinupristine (parentérale, usage hospitalier)

Propriétés : Antibiotiques bactéricides anti-staphylococciques majeurs. Utilisées en cas de multirésistance des staphylocoques (SARM).

Tétracyclines et Glycylcyclines

Tétracyclines

Antibiotiques bactériostatiques constitués de 4 cycles (A, B, C, D).

Composés naturels : Oxytétracycline, Chlortétracycline (voie IM).

Composés de synthèse : Doxycycline (VO/IV), Minocycline (VO).

Spectre : Large spectre incluant Rickettsies, Chlamydia, bactéries Gram positif et négatif. Taux de résistance important (pneumocoque, streptocoques, staphylocoques, entérobactéries), moins élevé avec doxycycline et minocycline.

Propriétés : Caractère lipophile important conférant excellente pénétration tissulaire, cellulaire, et activité intracellulaire.

Indications des tétracyclines

• Rickettsia : rickettsioses (fièvre boutonneuse, typhus)
• Chlamydia : infections génitales et respiratoires
• Mycoplasma : infections génitales et respiratoires
• Spirochetaceae : tréponèmes, Borrelia, leptospires
• Brucella (associée à rifampicine ou aminoside)
• Yersinia : peste et entérocolite

Glycylcyclines

Représentant : Tigecycline (disponible en Algérie).

Antibiotique semi-synthétique commercialisé en 2005 (Tygacil®), usage hospitalier, forme parentérale.

Spectre large : Gram positif (staphylocoque Méti-R), entérobactéries multirésistantes, Acinetobacter, anaérobies.

Quinolones et Fluoroquinolones

Première génération

Représentants : Acide nalidixique, acide pipémidique, acide oxolinique, fluméquine.

Spectre étroit : Gram négatif avec taux de résistance élevé.

Usage : Antibiotiques urinaires.

Contre-indications : Enfants de moins de 15 ans (toxicité cartilagineuse et articulaire).

Fluoroquinolones (2ème génération)

Quinolones classiques avec atome de fluor en position 6 de la molécule.

Représentants : Norfloxacine, Ciprofloxacine, Péfloxacine, Ofloxacine, Lévofloxacine, Moxifloxacine, Enrofloxacine, Sparfloxacine.

Propriétés : Antibiotiques bactéricides à large spectre (Gram positif et négatif, aérobies et anaérobies). Bactériostatiques à faibles doses, bactéricides à fortes doses.

Spectre : Actives sur bactéries intracellulaires (Chlamydia, Mycoplasma, Legionella, Brucella).

Principales indications des fluoroquinolones

• Infections urinaires avec ou sans pyélonéphrite
• Infections génitales (gonococcie, Chlamydia — traitement monodose)
• Infections gastro-intestinales (fièvre typhoïde, diarrhées bactériennes)
• Infections ORL : sinusites chroniques, otites chroniques documentées
• Pneumonies à germe documenté (nosocomial, surinfection)
• Infections ostéo-articulaires documentées
• Mucoviscidose
• Légionellose

Polypeptides (Polymixines)

Cinq classes chimiques (A, B, C, D, E) constituent cette famille. Seuls deux dérivés sont thérapeutiquement utilisables :

• Polymixine B (isolée de Bacillus polymixa)
• Polymixine E ou Colistine (isolée de Bacillus polymixa var colistinus)

Propriétés et spectre

Spectre étroit : Bactéries Gram négatif uniquement.

Mode d'action : Augmentation de la perméabilité de la membrane bactérienne.

Absorption : Très peu absorbées par le tube digestif. Mauvaise diffusion tissulaire.

Formes pharmaceutiques et administration

Polymixine B : Préparations auriculaires, oculaires, cutanées et ovules gynécologiques.

Colistine : Voie orale, parentérale, inhalation (aérosols), intrathécale et ventriculaire.

Toxicité et utilisation actuelle

Néphrotoxicité (++++) : Surtout en association avec aminoglycosides.

Regain d'intérêt récent : Activité sur bactéries multirésistantes (entérobactéries, Pseudomonas, Acinetobacter). Utilisées en dernier recours.

Phénicolés

Deux représentants utilisés cliniquement :

• Chloramphénicol (voie locale, orale)
• Thiamphénicol (IM, IV)

Propriétés

Spectre large : Bactéries Gram positif et négatif, aérobies et anaérobies, Rickettsies, tréponèmes.

Mode d'action : Bactériostatiques.

Indications cliniques

Chloramphénicol : En Algérie, réservé au traitement de la fièvre typhoïde. Très bonne résorption lymphatique et concentration élevée aux ganglions mésentériques (site de multiplication de Salmonella typhi).

Thiamphénicol : Infections uro-génitales. Élimination rénale active à 80% (absence de glucuro-conjugaison).

Effets secondaires

Toxicité hématopoïétique : Risque de cytopénie (érythroblastopénie, diminution réticulocytes, baisse hémoglobine, augmentation fer sérique) et aplasie médullaire (rare).

Contre-indications

• Femme enceinte
• Enfant de moins de 6 mois
• Insuffisance rénale

Glycopeptides

Antibiotiques bactéricides qui perturbent la synthèse de la paroi cellulaire.

Spectre et propriétés

Spectre : Actifs uniquement sur Gram positif — Staphylococcus, Streptococcus, Enterococcus, Streptococcus pneumoniae.

Usage : Dernier recours pour infections Gram positif multirésistantes.

Utilisation : Usage hospitalier stricte.

Résistance émergente

Les premières souches résistantes isolées aux États-Unis, Japon, puis Europe. Récemment identifiées en Algérie également.

Représentants : Activité sur Gram positif résistants à vancomycine et teicoplanine (staphylocoques, streptocoques, entérocoques).

Rifamycines

Représentants

• Rifampicine (VO ou IV)
• Rifamycine SV

Propriétés

Mode d'action : Bactériostatiques — inhibition de la transcription.

Caractère lipophile : Excellente diffusion dans os, poumons, foie, LCR, et pénétration cellulaire.

Résistance : Par mutation chromosomique avec taux de mutation important.

Utilisation clinique

Rifamycine SV : Anti-staphylococcique majeur actif sur souches Méti-S et Méti-R.

Rifampicine : Antituberculeux majeur.

Propriété essentielle : Toujours associée pour éviter l'émergence de résistance.

Principales associations

1. Rifampicine + aminoglycosides : infections sévères à SAMS et SAMR
2. Rifampicine + cyclines (ou cotrimoxazole enfants) : brucellose
3. Rifampicine + macrolides : légionellose
4. Rifampicine + isoniazide : tuberculose

Sulfamides associés

Deux associations principales utilisées cliniquement :

• Cotrimoxazole = Sulfaméthoxazole + Triméthoprine
• Sulfamide + Pyriméthamine

Indications du Cotrimoxazole

• Infections urinaires
• Infections digestives
• Infections génitales à entérobactéries
• Coccidioses des sidéens
• Pneumonies à Pneumocystis carinii

Indications du Sulfamide + Pyriméthamine

• Accès palustre si Nivaquine résistante
• Toxoplasmose neuro-méningée

Effets indésirables

• Rashes cutanés (fréquents)
• Anémie hémolytique

Produits nitrés (Imidazolés)

Représentants

• Métronidazole
• Tinidazole
• Ornidazole

Spectre d'activité

Actifs sur anaérobies Gram négatif : Bacteroides fragilis, Fusobacterium.

Actifs sur anaérobies Gram positif : Clostridium perfringens, Clostridium difficile.

Actifs aussi sur : Helicobacter pylori (ulcère gastro-duodénal), protozoaires flagellés intestinaux et génitaux.

Toxicité des imidazolés

• Troubles gastro-intestinaux : épigastralgies, goût métallique, diarrhées
• Troubles neurologiques : céphalées, vertiges, polynévrites
• Troubles cutanés : éruption, urticaire
• Troubles hépatiques
• Coloration rouge-brun des urines (métronidazole+++)
• Élimination essentiellement hépatique

Antibiotiques non classés

Fosfomycine

Spectre large : Cocci Gram positif et négatif, bacilles Gram positif et négatif. Anti-staphylococcique (Méti-R et Méti-S).

Propriété importante : Toujours utilisée en association (sauf monodose) pour éviter mutants résistants.

Utilisation : Fosfocine (H) — voie orale, traitement monodose cystite aigüe femme jeune. Molécule à préserver.

Acide fusidique

Mode d'action : Bactériostatique, bactéricide à fortes doses.

Structure : Antibiotique naturel du micromycète Fusidium coccineum, structure stéroïde.

Spectre étroit : Anti-staphylococcique majeur actif sur Méti-S et Méti-R.

Propriété essentielle : Toujours associée à d'autres antibiotiques (béta-lactamines, aminoglycosides, glycopeptides, fosfomycine, fluoroquinolones, rifampicine).

Indications : Infections sévères staphylococciques — brûlures, ostéomyélites, prothèses infectées.

Oxazolidinones

Produit de synthèse. Représentant : Linézolide (3-(fluorophényle)-2-oxazolidinone).

Spectre : Bactéries Gram positif et mycobactéries multirésistantes. Inactif sur Gram négatif.

Mode d'action : Bactériostatique.

Tedizolide

Molécule oxazolidinone récemment commercialisée (USA, Europe) pour infections tissus mous adulte. Actif sur SARM y compris résistants au linézolide, et entérocoques résistants vancomycine.

Indications des oxazolidinones

• Infections à Enterococcus faecium résistant vancomycine
• Bactériémies à Enterococcus faecium
• Pneumonies nosocomiales
• Infections peau et tissus mous compliquées (blessures)

Résumé et points clés

La classification des antibiotiques repose sur plusieurs critères — origin, mécanisme d'action, spectre et structure chimique. Les cinq mécanismes d'action majeurs ciblent la paroi cellulaire, la membrane, la synthèse protéique, les acides nucléiques ou agissent comme antimetabolites.

Les béta-lactamines restent les antibiotiques les plus largement utilisés, avec des générations successives offrant une couverture progressivement étendue. Les macrolides et dérivés excellent dans les infections communautaires, tandis que les fluoroquinolones et aminoglycosides adressent les infections sévères.

La gestion judicieuse des ressources antibiotiques — notamment réservation des molécules nouvelles (carbapenèmes, oxazolidinones) pour infections multirésistantes — reste essentielle face à l'émergence croissante de bactéries résistantes. Les associations therapeutiques, où pertinentes, préviennent l'émergence de mutants et optimisent l'efficacité clinique.