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Chap 7

30 cards

Vue d'ensemble des types de préparations ophtalmiques, des facteurs influençant leur efficacité (physico‑chimie, viscosité, tonicité, stérilité) ainsi que des exigences de fabrication, conditionnement, stérilisation et contrôle de qualité.

30 cards

Review
Question
Expliquez pourquoi la cornée représente une **barrière majeure** à la pénétration des principes actifs ophtalmiques, en détaillant sa structure et ses implications biopharmaceutiques.
Answer
La cornée est une **barrière majeure** car sa structure alterne des couches de polarités différentes. L'épithélium et l'endothélium, de nature lipidique, s'opposent au stroma, hydrophile. Cette alternance lipidique-hydrophile impose aux principes actifs (PA) d'avoir un équilibre hydro-lipophile approprié pour traverser la cornée par diffusion passive. De plus, trois membranes séparent ces tissus, ajoutant des interfaces. Le film lacrymal recouvrant la cornée, avec sa couche lipidique, dilue également les PA.
Question
Comment la **viscosité** d'une solution ophtalmique, en particulier des larmes, influence-t-elle la rétention et l'efficacité d'un collyre instillé ? Quelles sont les limites de viscosité tolérées ?
Answer
Une **viscosité** accrue des larmes ou d'un collyre augmente la **rémanence** du produit à la surface de l'œil, ralentissant sa dilution et son élimination. La viscosité des larmes est de 1,3 à 5,0 mPa.s. Pour un collyre, la viscosité maximale tolérée est de **50 mPa.s**. Au-delà, le risque d'obstruction du cul-de-sac oculo-conjonctival augmente, et la préparation peut devenir inconfortable.
Question
Décrivez les différentes méthodes utilisées pour ajuster la **tonicité** d'un collyre, en insistant sur la méthode de l'abaissement cryoscopique et la loi de Raoult.
Answer
Pour ajuster la **tonicité** d'un collyre, plusieurs méthodes existent :
1. **Équivalent en NaCl (Loi de White et Vincent)** : Détermine la quantité de NaCl qui se comporte osmotiquement comme la substance active.
2. **Abaissement cryoscopique (Loi de Raoult)** : Mesure la diminution du point de congélation. Une solution iso-osmotique au sang ou aux larmes a un abaissement de -0.52°C. On calcule l'abaissement dû aux substances présentes (
Question
Comment le **pH** d'un collyre est-il choisi, et quels sont les critères à considérer pour optimiser à la fois la stabilité du PA, son activité et la tolérance oculaire ?
Answer
Le choix du **pH** d'un collyre vise un compromis entre la **stabilité du principe actif (PA)**, son **activité**, et la **tolérance oculaire**. Idéalement, le pH devrait être proche de celui des larmes (environ 7.4), mais une plage de 3.5 à 9 est acceptable. Un pH de 7.4 est optimal pour la tolérance, mais le pH de stabilité maximale du PA ou le pH d'activité optimale du PA (souvent sous forme non ionisée pour une meilleure pénétration) peuvent dicter un choix différent. La stabilité du PA est critique et varie selon sa nature ; par exemple, certains PA sont plus stables à pH acide, d'autres à pH neutre ou légèrement alcalin. L'efficacité du conservateur peut également dépendre du pH.
Question
Quelles sont les caractéristiques des **préparations ophtalmiques semi-solides** (onguents ophtalmiques) en termes de composition, de stérilité et de conditionnement ? Donnez un exemple de spécialité.
Answer
Les **préparations ophtalmiques semi-solides**, ou onguents ophtalmiques, sont des préparations homogènes, **stériles**, destinées à l'application conjonctivale. Leur composition repose généralement sur un **excipient gras anhydre**, comme la paraffine liquide ou la vaseline blanche. Ils peuvent contenir des agents antimicrobiens (ex: alcool benzylique) et des antioxydants. La stérilisation se fait par chaleur sèche. Le conditionnement se fait de manière aseptique dans des tubes flexibles stériles de 5 g maximum, souvent avec une canule, ou sous forme unidose. Exemple : **Terramycine® Onguent ophtalmique** (Oxytétracycline HCl, Polymyxine B).
Question
Justifiez l'importance de la **balance hydrophile-lipophile** d'un principe actif pour sa pénétration dans les structures oculaires, notamment au niveau de la cornée.
Answer
La cornée, principale barrière à la pénétration des principes actifs (PA) oculaires, possède des structures à polarités alternées : l'épithélium et l'endothélium sont lipidiques, tandis que le stroma est hydrophile. Une **balance hydrophile-lipophile appropriée** du PA est donc essentielle pour permettre sa diffusion passive à travers ces couches. Un PA trop hydrophile sera bloqué par les membranes lipidiques, et un PA trop lipophile ne pourra pas traverser le stroma hydrophile. L'objectif est d'atteindre une **hydrophilie/lipophilie intermédiaire** pour une pénétration optimale.
Question
Décrivez les exigences de **conditionnement et d'étiquetage** spécifiques aux collyres multidoses, en incluant les informations obligatoires à mentionner.
Answer
Les collyres multidoses doivent être conditionnés dans des flacons stériles (verre ou plastique) de maximum 10 ml, avec un compte-gouttes minimisant le contact atmosphérique. L'étiquetage doit mentionner la durée d'utilisation après ouverture (généralement limitée à 4 semaines) et le nom/concentration de tout conservateur ou substance ajoutée. L'absence de conservateur peut être justifiée par des systèmes spécifiques comme ABAK®.
Question
Donnez des exemples de **spécialités pharmaceutiques** ophtalmiques (collyres) en précisant leurs principes actifs et leurs indications, et comparez leurs formulations en termes de conservateurs ou d'absence de conservateurs.
Answer
Parmi les spécialités ophtalmiques, citons **Betoptic®** (bétaxolol chlorhydrate) pour le glaucome. La suspension (flacon Stilligoutte) contient du **chlorure de benzalkonium** comme conservateur. La version à usage unique, elle, est **sans conservateur**. Une autre spécialité est **Cromabak®** (cromoglycate de sodium) pour les allergies, qui est formulée **sans conservateur** dans un système ABAK® (filtration stérilisante à la sortie). **Artelac®** (hypromellose) pour les larmes artificielles contient du **cétrimide** en flacon multidose, mais existe aussi en unidoses **sans conservateur** (Artelac EDO). Les préparations multidoses sans conservateur incluent **Carteabak®** (chlorhydrate de cartéolol). Les préparations à usage unique ou via des systèmes de filtration stérilisante (type ABAK®) visent à éviter les conservateurs, souvent irritants pour l'œil, surtout en cas de pathologies oculaires ou post-chirurgie.
Question
Expliquez le rôle des **agents conservateurs antimicrobiens** dans les collyres multidoses, et quels sont les critères de leur sélection.
Answer
Les **agents conservateurs antimicrobiens** dans les collyres multidoses sont essentiels pour **garantir la stérilité** de la préparation lors d'utilisations répétées, empêchant ainsi la contamination microbienne. Leur sélection repose sur plusieurs critères : **compatibilité** avec le principe actif (PA) et les autres excipients, efficacité à un **pH donné** (souvent le pH du collyre), et un **spectre d'activité** adapté aux contaminants potentiels. Le **chlorure de benzalkonium** est un exemple courant, souvent utilisé en association.
Question
Expliquez l'impact de la **granulométrie** des particules de principe actif dans les collyres suspensions sur la tolérance et la biodisponibilité de la préparation, en citant les normes des pharmacopées.
Answer
La **granulométrie** influence la **tolérance** (irritabilité) et la **biodisponibilité** des collyres suspensions. Les pharmacopées fixent des normes strictes :

Pharmacopée Européenne : > 25 µm (≤ 20 particules), > 50 µm (≤ 2 particules), > 90 µm (0 particule).
Pharmacopée Helvétique : < 20 µm (≥ 90 % des particules), 20-40 µm (≤ 10 %).
British Pharmaceutical Codex : < 10 µm (≥ 75 %), < 20 µm (≥ 99 %), > 20 µm (0 particule).

Des particules trop grosses entraînent une **irritation** et diminuent l'activité du principe actif.
Question
Donnez des exemples de **principes actifs** qui peuvent influencer la production des larmes et expliquez si cette influence est une stimulation ou une diminution.
Answer
Certains **principes actifs** peuvent influencer la production des larmes. Les **PA muscariniques** comme la **pilocarpine** ou la **néostigmine**, les **sympathomimétiques** tels que l'**épinéphrine** et l'**éphédrine**, ainsi que certains **antihypertenseurs** (ex: réserpine) et **antimétabolites** (ex: fluorouracil), **stimulent** la production lacrymale. À l'inverse, les **PA antimuscariniques** (ex: atropine, scopolamine), les **antihistaminiques**, les **bêta-bloquants**, et les **anesthésiques** (généraux et locaux) **diminuent** cette production.
Question
Expliquez le mécanisme de fonctionnement du système **Ocusert** pour la libération modifiée de principes actifs ophtalmiques et discutez de ses avantages et inconvénients.
Answer
Le système **Ocusert** utilise un principe de libération contrôlée pour les principes actifs ophtalmiques. Il se compose d'un **disque** contenant le principe actif, pris en sandwich entre deux membranes d'éthylène/acétate de vinyle (EVA). La libération du médicament se fait à une vitesse constante, régulée par la perméabilité de ces membranes, permettant une action prolongée (par exemple, 20 ou 40 µg/h pendant 7 jours pour la pilocarpine).

Avantages :
  • Évite les chutes de pression intraoculaire pouvant altérer la vision.
  • Moins d'irritation liée au pH du PA.
  • Libération prolongée et constante.
Inconvénients :
  • Peu utilisé car potentiellement irritant.
  • Difficile à positionner, surtout chez les personnes âgées.
  • Coûteux.
Question
Comparez les méthodes de **stérilisation par chaleur humide** (autoclave) et par **filtration stérilisante** pour les collyres, en détaillant leurs avantages et inconvénients respectifs, ainsi que les types de PA auxquels elles s'appliquent.
Answer
La **chaleur humide** (autoclave) est une méthode de référence pour les substances **thermostables**. Elle élimine tous les microorganismes et stérilise contenant et contenu (121°C, 20 min). Ses inconvénients sont la dégradation des PA thermolabiles (ex: Pilocarpine, Atropine) et une éventuelle modification du pH avant stérilisation.
La **filtration stérilisante** utilise des filtres de 0.2-0.22 µm, est idéale pour les PA **therolabiles** et clarifie simultanément. Ses limites incluent l'absence d'élimination des virus, le risque d'adsorption du PA sur le filtre, et l'impossibilité pour les suspensions ou préparations très visqueuses. Elle requiert un conditionnement aseptique.
Question
Comparez les **bains oculaires**, les **solutions nettoyantes pour lentilles** et les **solutions désinfectantes pour lentilles** en termes de composition, de propriétés physico-chimiques (tonicité, pH, viscosité) et d'exigences de stérilité.
Answer
Comparons les bains oculaires, les solutions nettoyantes pour lentilles, et les solutions désinfectantes pour lentilles : Bains oculaires :
- Composition : Solutions aqueuses stériles, contiennent un antiseptique.
- Propriétés physico-chimiques : Isotoniques, non viscosifiées, pH environ 7.4.
- Stérilité : Stériles.
- Volume : Max 200 ml.
Solutions nettoyantes pour lentilles :
- Composition : Solutions stériles contenant des antiseptiques (ex. chlorhexidine, thiomersal), EDTA, détergents, enzymes.
- Propriétés physico-chimiques : Visqueuses, iso-osmotiques, pH neutre.
- Stérilité : Stériles.
Solutions désinfectantes/conservation pour lentilles :
- Composition : Solutions stériles contenant des antiseptiques (ex. chlorhexidine, chlorure de benzalkonium), EDTA.
- Propriétés physico-chimiques : Iso-osmotiques, pH environ 7.
- Stérilité : Stériles.
En résumé, les bains oculaires sont de larges volumes aqueux stériles pour lavage, non viscosifiés. Les solutions pour lentilles, qu'elles soient nettoyantes ou désinfectantes, sont conçues pour des volumes plus petits, sont généralement iso-osmotiques, contiennent des agents antiseptiques et peuvent être viscosifiées (nettoyantes).
Question
Analysez l'impact du **pH et de la température** sur la stabilité de principes actifs comme la pilocarpine ou l'atropine, en vous basant sur les données de décomposition présentées.
Answer
La **pilocarpine** et l' **atropine**, bien que d'usage similaire, présentent des sensibilités distinctes au **pH et à la température**, impactant leur stabilité. L'atropine se dégrade plus rapidement à 120°C qu'à 25°C, surtout à pH 6.8 (1h vs 2 ans). La pilocarpine montre une dégradation plus rapide à haute température (34 min à 120°C, pH 6.8) qu'à température ambiante (66 jours à pH 6.8). À pH 5.0, l'atropine est plus stable (60h à 120°C vs >24h pour la pilocarpine à 120°C).
Question
Décrivez les principaux facteurs physiologiques qui influencent la **rétention des médicaments** à la surface de l'œil après instillation.
Answer
Plusieurs facteurs physiologiques influencent la rétention des médicaments oculaires. Le volume des larmes, leur turnover rapide (environ 16%/min) et l'élimination par le canal lacrymo-nasal diluent et évacuent le principe actif. La sécrétion réflexe, accrue par l'irritation, accélère cette élimination. Les mouvements des paupières, fréquents et réflexes, contribuent également à l'évacuation. L'intégrité de la cornée est cruciale : une altération (désépithélialisation) augmente la pénétration. Enfin, la liaison aux protéines lacrymales peut diminuer l'activité du médicament.
Question
Justifiez le choix d'un agent **viscosifiant** dans un collyre, en expliquant ses intérêts et les propriétés requises pour cet agent.
Answer
L'ajout d'un **agent viscosifiant** dans un collyre vise à augmenter la rémanence de la préparation à la surface de l'œil et à ralentir la dilution par les larmes. Les propriétés requises incluent la thermostabilité pour une stérilisation éventuelle à l'autoclave, une floculation réversible, et la capacité à ajuster la viscosité à une limite maximale tolérée de 50 mPa.s. Des exemples d'agents sont les carbomères, l'alcool polyvinylique et l'HPMC.
Question
Décrivez les avantages des **lentilles cornéennes imprégnées** et des **implants thérapeutiques solubles (ITS)** comme formes ophtalmiques à libération modifiée par rapport aux collyres traditionnels.
Answer
Les **lentilles cornéennes imprégnées** et les **implants thérapeutiques solubles (ITS)** offrent une libération prolongée du principe actif (PA) par rapport aux collyres traditionnels. Contrairement aux collyres qui nécessitent des instilations fréquentes et dont le PA est rapidement éliminé par le flux lacrymal, ces formes maintiennent une concentration thérapeutique stable dans le temps. Les lentilles imprégnées, souvent en poly-hydroxyéthyl méthacrylate, retiennent le PA et le libèrent progressivement. Les ITS, comme les disques de polyacrylamide, se dissolvent et prolongent la libération sur 24 à 48 heures. Cela permet une meilleure observance, réduit le risque de variations de pression intraoculaire et minimise l'irritation potentielle liée aux conservateurs ou aux variations de pH des collyres multidoses.
Question
En quoi l'**humeur aqueuse** est-elle essentielle à la physiologie oculaire, et comment son écoulement est-il lié à des pathologies comme le glaucome ? Quel est le rôle des myotiques ?
Answer
L'humeur aqueuse est essentielle car elle nourrit les structures non vascularisées de l'œil (cornée, cristallin) et régule la pression intraoculaire. Son écoulement, via le canal de Schlemm, est crucial ; un ralentissement entraîne une ↑ de la tension intraoculaire, cause du glaucome. Les myotiques, comme la pilocarpine, sont utilisés pour stimuler la dilatation du canal de Schlemm et ainsi favoriser l'écoulement.
Question
Décrivez les critères de choix d'un **système tampon** pour ajuster le pH d'un collyre, en mentionnant des exemples et l'importance de la stabilité du PA.
Answer
Le choix d'un **système tampon** pour un collyre dépend de plusieurs critères : le **pH de stabilité** du principe actif (PA), son **activité** (forme NI), et la **tolérance oculaire** (idéalement pH 7.4, acceptable entre 4 et 8). Il faut également considérer l'**efficacité du conservateur** et privilégier des tampons **iso-osmotiques**. Exemples de tampons : **borates, phosphates, citrates**. Une mauvaise gestion du pH peut altérer la stabilité du PA, comme illustré avec la procaïne ou l'atropine qui se décomposent plus rapidement à pH élevé et température accrue.
Question
Pourquoi certains collyres multidoses, comme ceux utilisant le système ABAK®, peuvent-ils se passer de conservateurs antimicrobiens, et quelles sont les implications pour leur durée de conservation après ouverture ?
Answer
Le système ABAK® intègre une filtration stérilisante à chaque goutte, empêchant l’entrée de micro‑organismes; la formulation elle‑même reste aseptique, donc aucun conservateur n’est requis. Ainsi le collyre conserve sa stérilité jusqu’à 8 semaines après ouverture, contre 4 semaines habituelles.
Question
Expliquez comment la **nature des membranes cellulaires** de la cornée (épithélium, stroma, endothélium) conditionne le passage des substances et la nécessité d'une balance hydrophile-lipophile appropriée pour un PA.
Answer
La cornée possède des structures à polarités alternées : l'épithélium et l'endothélium sont lipidiques, tandis que le stroma est hydrophile. Cette alternance constitue une barrière à la pénétration des substances. Seuls les principes actifs (PA) possédant une balance hydrophile-lipophile appropriée peuvent traverser ces différentes couches par diffusion passive. Une formulation doit donc optimiser cette balance pour assurer une pénétration efficace dans l'œil.
Question
Décrivez les différentes étapes de la **préparation d'un collyre** en officine, en insistant sur la qualité de l'eau et les contrôles essentiels avant et après stérilisation.
Answer
La préparation d'un collyre en officine commence par la sélection d'une eau de la plus haute qualité possible, idéalement de l'eau pour préparations injectables, pour assurer la stérilité initiale. Les étapes suivantes incluent la dissolution des principes actifs et excipients, en ajustant le pH pour la stabilité et la tolérance oculaire (idéalement entre 4 et 8), et l'isotonie pour le confort de l'œil (limite 0.7-1.6% NaCl).

Pour les préparations multidoses, l'ajout d'un conservateur antimicrobien est essentiel. La filtration clarifiante (0.45 µm) peut être nécessaire pour éliminer les particules.

La stérilisation se fait par chaleur humide (autoclave à 121°C pendant 20 min) pour les substances thermostables, ou par filtration stérilisante (0.2-0.22 µm) pour les thermolabiles, suivie d'un remplissage aseptique.

Les contrôles essentiels avant stérilisation concernent la pureté microbiologique des ingrédients et le respect des spécifications de formulation (pH, tonicité, limpidité, granulométrie pour les suspensions).

Après stérilisation, les contrôles critiques incluent la stérilité (tests de culture), le dosage des actifs, la vérification des conservateurs, le contrôle du pH, de la limpidité, de la taille des particules (suspensions), et de la viscosité.
Question
Justifiez l'utilisation de la **vaseline blanche** et de la **paraffine liquide** comme excipients dans les onguents ophtalmiques, et expliquez le mode de stérilisation de ces préparations.
Answer
La vaseline blanche et la paraffine liquide sont utilisées dans les onguents ophtalmiques car elles forment une base grasse anhydre, qui assure la stabilité et l'homogénéité de la préparation. Elles sont stérilisées par chaleur sèche, typiquement à 160-170 °C pendant 2-3 heures. Il est crucial de noter que les principes actifs et les antiseptiques ne résistent généralement pas à cette méthode.
Question
Décrivez les différents **contrôles qualité** auxquels sont soumis les collyres, en détaillant les méthodes utilisées pour chaque contrôle (stérilité, pH, tonicité, limpidité, taille des particules).
Answer
Les collyres subissent plusieurs contrôles qualité pour assurer leur sécurité et efficacité.
  • Stérilité : Testée par incubation directe ou filtration stérilisante sur membranes (<0.45 µm), suivi d'incubation pour détecter la croissance microbienne. L'objectif est une probabilité de contamination < 10⁻⁶.
  • pH : Vérifié à l'aide d'un pH-mètre. Il doit être dans une fourchette de tolérance (idéalement 7.4, acceptable entre 3.5 et 9), en tenant compte de la stabilité du PA et du confort oculaire.
  • Tonicité : Mesurée par abaissement cryoscopique (cryoscope) ou osmomètre. La solution doit être proche de l'isotonie (limites de tolérance 0.7-1.6% NaCl) pour éviter l'irritation oculaire. Les méthodes de calcul incluent la loi de Raoult ou la méthode de l'équivalent en NaCl.
  • Limpidité : Inspection visuelle pour l'absence de fibres ou de filaments. Les solutions doivent être limpides.
  • Taille des particules : Pour les suspensions, évaluée au microscope. Des normes strictes existent (ex: Pharmacopée Européenne) limitant le nombre et la taille des particules pour éviter l'irritation.
Question
Expliquez le concept d'**abaissement cryoscopique** et comment il est utilisé pour déterminer et ajuster l'isotonie d'une solution ophtalmique. Donnez un exemple de calcul simple.
Answer
L' **abaissement cryoscopique** est la diminution du point de congélation d'une solution par rapport à celui du solvant pur. Il est directement proportionnel au nombre de particules dissoutes. Pour l'isotonie des solutions ophtalmiques, on vise un abaissement cryoscopique de **– 0.52 °C**, équivalent à celui du sang ou des larmes. Si la solution est hypotonique (Δt < – 0.52 °C), on ajoute un isotonisant comme le **NaCl** pour atteindre cet objectif. **Exemple simple** : Un collyre présente un Δt de – 0.20 °C. Il est hypotonique. On doit ajouter du NaCl pour compenser – 0.32 °C ( – 0.52 – (– 0.20) = – 0.32 °C). En utilisant le tableau de Δ₂ pour le NaCl (0.585), la quantité de NaCl à ajouter pour 100 ml est X % = (0.32 / 0.585) * 1 = 0.547 g pour 100 ml.
Question
Décrivez le phénomène de **clearance des larmes** et son impact sur la concentration d'un principe actif instillé. Comment ce phénomène peut-il être modulé ?
Answer
La **clearance des larmes** est le renouvellement constant du film lacrymal, estimé à 16% par minute. Ce phénomène entraîne une dilution rapide du principe actif (PA) instillé, réduisant sa concentration et son efficacité. Après 8 minutes, la dilution peut atteindre 1000 fois.

Pour moduler cette clearance et augmenter la rétention du PA, plusieurs stratégies existent :
- Augmenter la viscosité du collyre (jusqu'à 50 mPa.s) avec des agents comme l'HPMC, ralentissant ainsi la dilution.
- Utiliser des promoteurs d'absorption, tels que les tensioactifs (ex: chlorure de benzalkonium).
- Optimiser le volume instillé (ne pas dépasser 50 µl).
- Diminuer la fréquence des clignements (potentiellement par des formes à libération prolongée).
- La sécrétion réflexe des larmes, stimulée par l'irritation, accélère également l'élimination et peut être influencée par le pH et l'osmolalité de la solution.
Question
Discutez de l'importance du **temps de réduction décimal (D)** et de la valeur **Z** dans la stérilisation par la chaleur, et leur relation avec la contamination initiale.
Answer
Le **temps de réduction décimal (D)** représente le temps nécessaire à une température donnée pour réduire la population microbienne d'un facteur 10. La **valeur Z** indique l'augmentation de température requise pour diminuer D d'un facteur 10. Ces paramètres, essentiels pour la **stérilisation par chaleur**, sont directement influencés par la **contamination initiale**. Une contamination plus élevée nécessite plus de temps (D plus long) ou une température plus élevée pour atteindre le même niveau de réduction, soulignant l'importance d'une faible charge microbienne initiale pour une stérilisation efficace.
Question
Expliquez pourquoi le **volume maximal d'une instillation** de collyre est limité à 50 µl et quelles pourraient être les conséquences d'un volume excessif.
Answer
Le volume maximal d'une instillation de collyre est limité à **50 µl** car le cul-de-sac conjonctival ne peut contenir qu'environ 7-10 µl, et le reste est rapidement évacué par les **canaux lacrymaux** et par **drainage** vers le rhinopharynx. Un volume excessif, en particulier s'il est irritant, peut déclencher une **sécrétion réflexe de larmes**, augmentant le volume total et donc l'élimination du principe actif, réduisant ainsi son **efficacité thérapeutique**. De plus, un volume trop important peut causer une **dilution excessive** du principe actif et une **perte de concentration** dans le film lacrymal.
Question
Pourquoi l'**isotonie** est-elle considérée comme un cas idéal pour les collyres, bien que non strictement obligatoire pour de faibles volumes d'instillation, et pour quelles préparations ophtalmiques est-elle indispensable ?
Answer
L'**isotonie** est idéale pour les collyres car elle minimise l'irritation et les modifications du film lacrymal, prévenant ainsi les sensations de brûlure ou de picotement. Bien que non strictement obligatoire pour de **faibles volumes d'instillation** (tolérance de 0.7 à 1.6% NaCl), elle est recommandée. L'isotonie est **indispensable** pour les **bains oculaires** et les **solutions de nettoyage pour lentilles**, qui impliquent un contact prolongé et un volume plus important avec l'œil.

Préparations Ophtalmiques : Une Approche Détaillée

Les préparations ophtalmiques sont des formes pharmaceutiques spécialisées, conçues pour une application sur l'œil et les conjonctives ou pour être introduites dans le sac conjonctival. Elles se distinguent par leur caractère stérile et se présentent sous diverses formes : liquides, semi-solides ou solides. Leur but est d'agir localement à la surface de l'œil (antibiotiques, antiseptiques) ou de pénétrer les structures internes (comme la pilocarpine pour le glaucome).

Catégories de Préparations Ophtalmiques

  • Collyres : Solutions ou suspensions stériles, principalement aqueuses, destinées à l'instillation.
  • Solutions pour lavage ophtalmique : Liquides stériles utilisés pour rincer l'œil.
  • Poudres pour collyres ou solutions pour lavage ophtalmique : Formes solides à reconstituer avant usage.
  • Préparations ophtalmiques semi-solides (onguents ophtalmiques) : Crèmes, pommades ou gels stériles.
  • Inserts ophtalmiques : Dispositifs solides libérant progressivement un principe actif.
Ces préparations sont exclusivement destinées à un usage externe, comme doit le préciser l'étiquette.

Aspects Biopharmaceutiques et Physiologie de l'Œil

La pénétration des principes actifs (PA) dans l'œil est un processus complexe, principalement par diffusion passive via la cornée. La structure unique de la cornée agit comme une barrière sélective.

Anatomie et Physiologie de la Cornée

La cornée est composée de trois tissus principaux de polarités différentes et de trois membranes.
  • Épithélium et Endothélium : De nature lipidique, riches en phospholipides.
  • Stroma : Hydrophile.
  • Membranes : Basale, de Bowman et de Descemet, séparant ces tissus.
Cette alternance de polarités lipidiques et hydrophiles rend la pénétration difficile. Seules les substances ayant une balance hydrophile-lipophile appropriée peuvent traverser efficacement. La cornée est également recouverte par le film lacrymal, une couche aqueuse avec une couche lipidique superficielle, qui influence la dilution et la lubrification.

Humeur Aqueuse et Pression Intraoculaire

L'humeur aqueuse est un liquide qui nourrit les structures non vascularisées de l'œil (cornée, cristallin). Elle est formée continuellement, circule dans la chambre antérieure et s'écoule via le canal de Schlemm dans le sang veineux. Ce flux régule la pression intraoculaire (PIO). Le glaucome est caractérisé par une augmentation de la PIO, souvent due à une résistance accrue à l'écoulement de l'humeur aqueuse. Les myotiques (ex. chlorhydrate de pilocarpine) sont utilisés pour dilater le canal de Schlemm et réduire cette pression. L'efficacité de ces médicaments est directement liée à leur pénétration cornéenne.

Facteurs Influencant la Rétention et la Pénétration

Facteurs Physiologiques

  • Larmes : Le turnover lacrymal est rapide (16 %/min chez l'homme), diluant les PA et accélérant leur élimination via le canal lacrymo-nasal. L'irritation peut augmenter la sécrétion lacrymale de 3 à 400 µl/min, réduisant encore la rétention du PA.
  • Mouvement des Paupières : Les battements fréquents (15/min en moyenne) contribuent à l'élimination des PA. L'irritation peut augmenter cette fréquence.
  • État de la Cornée : Une cornée altérée (désépithélisation, inflammation) peut augmenter significativement la pénétration, surtout pour les substances hydrophiles (ex. indométacine, dexaméthasone).
  • Liaison aux Protéines : La formation de complexes avec les protéines lacrymales peut diminuer l'activité du PA (ex. pilocarpine). L'ajout de chlorure de cétylpyridinium à 0.02% peut être utilisé pour contrer cet effet.

Propriétés des Préparations

  • Volume Instillé : Ne doit pas dépasser 50 µl pour éviter le débordement et l'élimination rapide.
  • Propriétés Physico-chimiques :
    • Balance Hydrophile-Lipophile (coefficient de partage Cp) : Cruciale pour la traversée de la cornée.
    • pKa et Concentration du PA (forme non ionisée) : La forme non ionisée pénètre mieux les membranes lipidiques.
    • Tensioactifs (ex. chlorure de benzalkonium) : Peuvent agir comme promoteurs d'absorption.
  • Osmolalité : Idéalement iso-osmotique (similaire aux larmes), mais l'œil tolère une fourchette de 0.7% à 1.6% d'équivalent NaCl.
  • pH : Idéalement , mais la tolérance s'étend de 3.5 à 9. Le pH optimal est un compromis entre la stabilité du PA, sa solubilité, son activité et la tolérance oculaire.
  • Viscosité : Les larmes ont une viscosité de 1.3 à 5.0 mPa.s. Une viscosité accrue du collyre (jusqu'à 50 mPa.s) augmente la rémanence à la surface oculaire, ralentissant la dilution.
  • Activité Pharmacologique des PA : Certains PA stimulent (muscariniques, sympathomimétiques) ou diminuent (antimuscariniques, bêta-bloquants) la production de larmes, impactant l'élimination.
  • Granulométrie du PA (pour les suspensions) : Influe sur la tolérance (irritation) et la biodisponibilité (Loi de Noyes-Whitney). Des particules trop grosses réduisent l'activité et augmentent l'irritation.
  • Mode d'administration : L'hygiène est primordiale pour éviter la contamination.

Les Collyres : Définition et Exigences

Les collyres sont des solutions ou suspensions stériles, aqueuses (rarement huileuses), contenant un ou plusieurs PA pour instillation oculaire.

Adjuvants Possibles

Les collyres peuvent contenir des adjuvants pour:
  • Ajuster la tonicité (iso-osmose).
  • Ajuster la viscosité (max. 50 mPa.s).
  • Ajuster ou stabiliser le pH (iso-pHisation, pH de stabilité maximale).
  • Augmenter la solubilité du PA.
  • Stabiliser la préparation (ex. antioxydants).

Conservation et Conditionnement

Les préparations aqueuses multidoses contiennent généralement un conservateur antimicrobien (sauf si la préparation a des propriétés antimicrobiennes ou utilise des systèmes de filtration stérilisante à la sortie du flacon, comme le système ABAK®). En l'absence de conservateur, les collyres doivent être délivrés en récipients unidoses. Les collyres solutions doivent être limpides et sans particules. Les suspensions peuvent présenter un sédiment, mais celui-ci doit être facilement dispersible par agitation. Le volume maximal pour les conditionnements multidoses est généralement de 10 ml. L'étiquetage doit mentionner le nom du conservateur et la durée limite d'utilisation après ouverture (souvent 4 semaines, jusqu'à 8 semaines pour le système ABAK®).

Préparation des Collyres

Qualité de l'Eau

L'eau utilisée doit être de la plus haute pureté microbiologique, idéalement de l'Eau pour Injection, pour garantir la stérilité. Le seuil de stérilité est fixé à germes, c'est-à-dire une probabilité de moins d'une préparation contaminée sur un million. La contamination initiale influence grandement l'efficacité de la stérilisation (temps de réduction décimal D, et Z pour la variation de D avec la température).

pH des Collyres

Le pH est ajusté à l'aide de tampons (borates, phosphates, citrates, carbonates), idéalement iso-osmotiques. Le choix du pH doit concilier la stabilité du PA, son activité (forme non ionisée), la tolérance oculaire (, tolérable entre 4 et 8) et l'efficacité du conservateur.

Exemple de tampon borate pour solution iso-osmotique :

pH Acide borique (%) Borate Na. (%)
4.8 1.9 —
5.8 1.9 0.014
6.3 1.85 0.073
6.8 1.805 1.32

Agents Conservateurs Antimicrobiens

Ajoutés aux collyres multidoses pour maintenir la stérilité après l'ouverture. Leur choix dépend de leur compatibilité avec le PA et les autres ingrédients, le pH du collyre et leur spectre d'activité.

Tonicité de la Préparation

La tonicité est la pression osmotique d'une solution. Une solution est isotonique si elle a la même pression osmotique que le sang ou les larmes (équivalent à NaCl 0.9% ou glucose 5%).
  • Idéalement : Les collyres doivent être isotoniques, bien que ce ne soit pas strictement obligatoire pour de faibles volumes.
  • Obligatoire : Pour les bains oculaires et solutions pour lentilles.
  • Hypertonique : Toléré, les larmes diluent la solution.
  • Hypotonique : Doit être ajusté pour être isotonique.
Les limites de tolérance pour les collyres sont de 0.7% à 1.6% d'équivalent NaCl.
Méthode de l'Abaissement Cryoscopique (Loi de Raoult)
L'abaissement cryoscopique () d'une solution iso-osmotique est de . Une solution avec un égal à celui des larmes est isotonique.
  • Si : Solution hypertonique (dilution par les larmes).
  • Si : Solution hypotonique (ajustement avec NaCl, glucose, etc. nécessaire).
, où est une constante (1860 pour l'eau).
Formule de Lumière et Chevrotier
Permet de calculer le poids (%) d'isotonisant à ajouter pour obtenir 100 ml de solution isotonique. où est l'abaissement cryoscopique du soluté(s) et celui d'une solution à 1% m/m de l'isotonisant.

Quelques valeurs de :

Substance () Substance ()
Chlorure de sodium 0.585 Salicylate de sodium 0.280
Sulfate de sodium 0.202 Nitrate de sodium 0.4
Sulfate de magnésium 0.16 Lactose 0.04
Bicarbonate de sodium 0.4 Saccharose 0.054
Phosphate de sodium 0.22 Glucose 0.1027
Benzoate de sodium 0.310 Acide borique 0.28
Hypophosphite de sodium 0.469 Borate de sodium 0.24
Méthode de White et Vincent (Équivalent en NaCl)
, où est le volume d'eau donnant une solution isotonique, ml (volume d'eau isotonique avec 1g de NaCl), le poids de la substance et l'équivalent en NaCl de la substance. Si n'est pas disponible, on peut le déterminer par , où est l'abaissement molaire du point de congélation et la masse moléculaire.

Limpidité des Collyres Solution

Absence de fibres et filaments. Nécessite une filtration clarifiante (0.45 µm) avant stérilisation ou une filtration stérilisante.

Augmentation de la Viscosité

L'ajout d'agents viscosifiants (Carbopols, Alcool polyvinylique, HPMC) augmente la rémanence, ralentit la dilution par les larmes et stabilise les suspensions. Le choix se porte sur un agent thermostable avec floculation réversible, permettant une viscosité maximale de 50 mPa.s.

Granulométrie des Particules (Collyres Suspension)

La finesse des particules est cruciale pour la tolérance et l'activité du PA. Des normes strictes sont appliquées :
  • Pharmacopée Européenne :
    • Taille µm : max. 20 particules.
    • Taille µm : max. 2 particules.
    • Taille µm : aucune particule.
  • Pharmacopée Helvétique :
    • Taille µm : au moins 90 % des particules.
    • : au plus 10 % des particules.
  • British Pharmaceutical Codex :
    • Taille µm : au moins 75 % des particules.
    • Taille µm : au moins 99 % des particules.
    • Taille µm : aucune particule.
Des particules trop grosses entraînent irritation et diminution de l'activité.

Méthodes de Stérilisation des Collyres

Le choix de la méthode dépend de la thermostabilité du PA.

Chaleur Humide

  • Autoclave : min à et atmosphère. Méthode de référence pour les substances thermostables, élimine tous les micro-organismes (bactéries et virus).
  • Vapeur fluente (Deussen) : pendant h (officine).
Il est essentiel de vérifier le pH avant stérilisation, car la chaleur peut dégrader certains PA en fonction du pH.

Exemple de stabilité de PA en fonction du pH et de la température (temps pour 50% de décomposition):

Principes actifs pH 5.0 / pH 5.0 / pH 6.8 / pH 6.8 /
Procaïne et Tétracaïne 19 ans 36 h — 10 min
Atropine 130 ans 60 h 2 ans 1 h
Pilocarpine Plusieurs années h 66 jours 34 min
Physostigmine Plusieurs années 1 h 6 mois min
Phényléphrine Plusieurs années h — —
Homatropine 14 ans 10 h 5 mois min

Filtration Stérilisante

Utilisée pour les PA thermolabiles, sans étape de chauffage. Le remplissage doit se faire en conditions aseptiques (sous flux laminaire).
  • Avantages : Clarification simultanée, applicable aux PA thermolabiles.
  • Inconvénients : Risque de contamination pendant la préparation, n'élimine pas les virus, risque d'adsorption du PA sur le filtre, non applicable aux suspensions ou solutions très visqueuses.
Utilisation de filtres membrane (esters de cellulose) avec une porosité maximale de 0.2 à 0.22 µm. Pour la filtration clarifiante, on utilise des filtres de 0.45 µm. Le débit de filtration est décrit par l'équation de Poisel : .

Conditionnement et Étiquetage

Les collyres multidoses sont conditionnés dans des flacons en verre ou plastique stériles (max. 10 ml), avec un compte-gouttes limitant le contact avec l'air. L'étiquetage doit inclure la durée d'utilisation après ouverture (généralement semaines) et le nom/concentration de l'antiseptique. Les unidoses (ex. Minims®, Ophtadoses®) sont souvent conditionnées en plaquettes.

Contrôle des Collyres

Le contrôle qualité inclut :
  • Vérification de l'étiquetage.
  • Identification et dosage du ou des PA.
  • Recherche et dosage des conservateurs.
  • Contrôle de stérilité (incubation directe ou après filtration).
  • Contrôle du pH et du pouvoir tampon.
  • Contrôle de la tonicité (abaissement cryoscopique ou pression osmotique, méthodes hémolytiques).
  • Mesure de la limpidité.
  • Mesure de la taille des particules (pour suspensions et onguents).
  • Mesure de la viscosité (si pertinent).

Préparations Ophtalmiques Semi-Solides

Ces préparations (onguents, crèmes, gels) sont homogènes et stériles, destinées aux conjonctives. Elles contiennent un PA dissous ou dispersé dans un excipient (souvent gras anhydre, ex. vaseline, paraffine liquide). La stérilisation se fait par chaleur sèche ( h à ). Elles peuvent contenir un agent antimicrobien (ex. alcool benzylique) et des antioxydants. Conditionnées en petits tubes flexibles (max. 5 g) avec canule, souvent sous forme unidose. Le conditionnement se fait aseptiquement.

Exemples de véhicules pour onguents ophtalmiques :

Excipients BP 80 (1) PB V (3) Ph Helv VI (4) Ph Helv VI (5)
Paraffine liquide 10 % 30 % 35 % 35 %
Vaseline blanche — 60 % 65 % 65 %
Vaseline jaune 80 % — — —
Lanoline 10 % 7 % — 10 %
Alcool cétylique — 3 % — —

Préparations Ophtalmiques Diverses

Bains Oculaires

Solutions aqueuses stériles pour lavage. Ils sont isotoniques, non viscosifiés, contiennent un antiseptique, ont un . Volume max. 200 ml.

Solutions pour Lentilles de Contact

Ces solutions sont essentielles pour l'entretien des lentilles et doivent être stériles.
  • Nettoyantes (Cleaning) : Visqueuses, iso-osmotiques, pH neutre. Contiennent antiseptiques (chlorhexidine, mercurothiolate Na), EDTA, tampons, détergents, enzymes protéolytiques.
  • Désinfectantes ou de Conservation (Soaking) : Iso-osmotiques, . Contiennent antiseptiques (chlorhexidine, chlorure de benzalkonium), EDTA.
  • Rinçantes : Eau distillée ou NaCl 0.9% stérile, souvent en unidoses.
  • Mouillantes : Utilisées avec les lentilles dures. Stériles, visqueuses, iso-osmotiques, . Contiennent antiseptiques (chlorure de benzalkonium, nitrate de phénylmercure), EDTA.

Formes Ophtalmiques à Libération Modifiée

Visent à prolonger l'action du PA et améliorer l'observance.

Le Système Ocusert

Disque d'alginate (ou autre matériau) contenant le PA, placé entre deux membranes d'éthylène/acétate de vinyle (EVA). Libère le PA à vitesse constante sur plusieurs jours ( ou µg/h pendant 7 jours pour la pilocarpine).
  • Avantages : Libération constante, moins d'irritation liée au pH, moins de troubles de la vision.
  • Inconvénients : Peut être irritant, difficile à positionner (surtout chez les personnes âgées), coûteux.

Lentilles Cornéennes Imprégnées

Généralement des lentilles souples hydrophiles (Poly-hydroxyéthyl méthacrylates) imprégnées de PA. Elles augmentent significativement la durée et l'action de médicaments comme la pilocarpine ou l'iodure d'écothiopate.

Implants Thérapeutiques Solubles (ITS) / Soluble Ophthalmic Drug Insert (SODI)

Disques ovales (ex. polyacrylamide méthacrylate-vinylpyrrolidone) à placer dans le sac conjonctival. Se dissolvent et prolongent la libération du PA pendant 24 à 48 heures. Exemple : SRAT® (Slow Release Artificial Tears), des cylindres à base de HPC qui se dissolvent sur 12-14 heures pour augmenter la viscosité et la stabilité du film lacrymal.

Languettes de Papier Imprégné

Exemple : Fluorets Fluorescéine, pour le diagnostic.

Points Clés et Réflexions

  • La stérilité est la caractéristique la plus fondamentale de toutes les préparations ophtalmiques.
  • La physiologie complexe de l'œil, notamment la cornée et le film lacrymal, rend la pénétration des PA difficile et influençable.
  • La formulation des collyres est un équilibre délicat entre la stabilité du PA, la tolérance oculaire (pH, tonicité), l'efficacité et la facilité d'administration.
  • Les méthodes de stérilisation doivent être choisies en fonction de la thermostabilité des PA et des matériaux d'emballage.
  • Les formes à libération modifiée offrent des avantages en termes de durée d'action et d'observance, mais peuvent présenter des défis de tolérance et d'utilisation.

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