Chap 5

91 cards

Ce dossier présente les principes de formulation des suspensions, incluant la floculation, l'usage de tensioactifs et de polymères lyophiles, les mécanismes d'instabilité, les propriétés rhéologiques, les méthodes de préparation et les critères de contrôle qualité pour assurer une stabilité physique et pharmaceutique optimale.

91 cards

Review

Question

Expliquez l'intérêt des Carbopols 941 et 981 pour la stabilisation des émulsions H/E de consistance liquide, en lien avec leur limite d'écoulement sans augmenter excessivement la viscosité.

Answer

Les Carbopols 941 et 981 sont des polymères de l'acide acrylique utilisés pour stabiliser les émulsions H/E liquides. Ils permettent d'obtenir une limite d'écoulement élevée à faibles concentrations (<0,05%), ce qui assure une bonne stabilité au repos et un prélèvement aisé de la préparation, sans augmenter excessivement la viscosité globale.

Question

Expliquez le mécanisme d'augmentation de la viscosité par les polymères lyophiles, en vous basant sur la formation d'une couche de solvatation autour des macromolécules.

Answer

Les polymères lyophiles augmentent la viscosité en formant une couche de solvatation autour des macromolécules. Cette couche limite le mouvement des molécules de solvant et augmente les frictions intermoléculaires, résultant en une viscosité accrue du milieu dispersant.

Question

Décrivez la *rhéoplexie* et la *thixotropie négative*, en les distinguant de la thixotropie classique.

Answer

La rhéoplexie est un raffermissement des fluides thixotropes sous l'effet d'une agitation légère et régulière. La thixotropie négative est une inversion des courbes rhéologiques, où le système se resserre sous contrainte élevée. La thixotropie classique, quant à elle, implique une déstructuration réversible de l'état gel en état sol sous agitation, suivie d'une reconstitution du gel au repos.

Question

Décrivez l'effet des polymères linéaires ou agents viscosifiants sur la floculation et la viscosité des suspensions, en incluant le concept de configuration «train-boucle» et de viscosité de structure.

Answer

Les polymères linéaires et agents viscosifiants, en s'adsorbant sur les particules, favorisent la floculation. Ils forment une configuration « train-boucle » où la macromolécule relie plusieurs particules. Cela crée des agrégats lâches qui augmentent la viscosité globale par un phénomène de « viscosité de structure », supérieur à la viscosité du milieu dispersant seul. Ces structures préviennent la sédimentation dure (caking) tout en facilitant la redispersibilité.

Question

Pourquoi est-il recommandé d'utiliser des polymères lyophiles bien définis et d'éviter certains produits d'origine naturelle en formulation pharmaceutique?

Answer

L'utilisation de **polymères lyophiles bien définis** garantit la **reproductibilité des propriétés** (viscosité, pouvoir épaississant) grâce à des caractéristiques contrôlées comme le degré de polymérisation (DP) et le degré de substitution (DS). En revanche, les **produits d'origine naturelle** non purifiés présentent des **caractéristiques variables** selon leur origine, rendant leur utilisation imprévisible et potentiellement problématique pour la formulation pharmaceutique.

Question

Expliquez le comportement d'écoulement *pseudoplastique* des fluides, en faisant le lien avec l'orientation des macromolécules et la diminution de la viscosité sous contrainte.

Answer

Le comportement pseudoplastique décrit les fluides dont la viscosité diminue lorsque la contrainte appliquée augmente. Ceci est dû à l'orientation des macromolécules dans le sens de l'écoulement et à la détente des enchevêtrements sous l'effet de la contrainte. Plus la contrainte est élevée, plus l'orientation et la détente sont importantes, entraînant une diminution significative de la viscosité.

Question

Discutez de la sensibilité du Veegum à l'action des électrolytes, ses incompatibilités et les stratégies pour le protéger (association avec polymères cellulosiques, agents peptisants).

Answer

Le Veegum, un silicate double d'aluminium et de magnésium, est un colloïde lyophile anionique très sensible aux électrolytes. Les cations présents, même en faible concentration, peuvent provoquer un resserrement de la structure particulaire menant à une floculation. Une forte concentration d'électrolytes entraîne une floculation totale. Il est donc incompatible avec les substances cationiques. Pour le protéger, on peut l'associer à des polymères cellulosiques (CMCNa, MC, HPMC) qui agissent comme colloïdes protecteurs, formant des liens interparticulaires et renforçant la structure thixotrope. L'ajout d'un anion plurivalent comme le citrate de sodium agit comme agent peptisant, particulièrement en présence de cations multivalents (Ca++, Zn++, Al+++), prévenant ainsi la floculation.

Question

Décrivez ce qui rend une suspension «pharmaceutiquement acceptable» et non seulement stable, en détaillant les critères de remise en suspension et d'homogénéité.

Answer

Une suspension pharmaceutiquement acceptable ne se limite pas à la stabilité physique, mais assure une remise en suspension homogène aisée par l'utilisateur et que cette homogénéité persiste le temps du prélèvement. Les critères incluent une sédimentation lente et réversible, formant un sédiment peu volumineux et facilement redispersable, contrairement au caking des suspensions défloculées. L'homogénéité doit être maintenue suffisamment longtemps pour permettre un dosage précis.

Question

Expliquez comment l'angle de contact (θ) est utilisé pour évaluer la mouillabilité d'un solide par un liquide, et quelle est la signification d'un θ critique de 90°.

Answer

L'angle de contact (

Question

Comparez les avantages et inconvénients des dispersions d'Avicel RC par rapport aux argiles thixotropes (Veegum), notamment en termes de conditions de préparation et de stabilité.

Answer

Les Avicels RC offrent une préparation à froid et une acquisition rapide des propriétés rhéologiques. Cependant, ils sont sensibles à la croissance microbienne et incompatibles avec la gomme arabique.
Les argiles thixotropes (Veegum) sont très stables et nécessitent une préparation à chaud avec une agitation vigoureuse. Elles sont incompatibles avec les cations et substances cationiques et leur pH est alcalin.

Question

Expliquez l'action stabilisatrice de la gomme xanthane dans les systèmes dispersés à faibles concentrations, en justifiant son comportement pseudoplastique marqué et son point de fluage.

Answer

La gomme xanthane stabilise les systèmes dispersés à faibles concentrations par son comportement pseudoplastique, où sa viscosité diminue rapidement sous contrainte, permettant une application aisée. Son point de fluage (30-50 dynes/cm² à 1%) empêche la sédimentation des particules au repos, formant une structure semi-solide qui se fluidifie lors de l'agitation. Cette double propriété assure la stabilité et la facilité d'utilisation.

Question

Quel est l'intérêt d'associer un polymère cellulosique lyophile (ex: CMCNa ou MC) à une argile thixotrope (ex: Veegum) dans une formulation de suspension aqueuse, même en l'absence de cations?

Answer

L'association d'un polymère cellulosique lyophile (comme le CMCNa ou MC) et d'une argile thixotrope (comme le Veegum) dans une suspension aqueuse permet de créer un gel structuré et de renforcer la stabilité thixotrope. Le polymère cellulosique agit comme un colloïde protecteur, s'adsorbant sur les particules d'argile. Il forme de nombreux liens interparticulaires, consolidant la structure originale de l'argile. Ceci permet de réduire les concentrations efficaces des deux agents et d'obtenir une meilleure stabilité, même en l'absence de cations qui stabiliseraient autrement l'argile par floculation.

Question

Comparez les méthodes de préparation A (mélange direct) et B (mélange préalable du TA avec la poudre et le liquide) pour les suspensions, en termes de floculation et de structuration du système.

Answer

La méthode A (mélange direct), où le polymère, le tensioactif (TA) et la poudre sont mélangés simultanément, peut entraîner une compétition pour l'occupation des surfaces, aboutissant à un système mieux structuré avec une viscosité plus élevée. La méthode B (mélange préalable), où le TA est d'abord mélangé à la poudre et au liquide avant l'ajout de polymère, évite cette compétition. Cela favorise une meilleure tendance à la floculation car les interfaces sont déjà occupées par le TA, résultant en une structure moins rigide.

Question

Comment les électrolytes peuvent-ils provoquer la floculation des dispersions aqueuses de colloïdes lyophiles, et quels sont les phénomènes impliqués (déploiement de chaînes, effet salting out)?

Answer

Les **électrolytes** provoquent la **floculation** des dispersions de colloïdes lyophiles par deux mécanismes principaux :
1. **Déploiement des chaînes** : Ils neutralisent les charges des polymères anioniques, réduisant la répulsion et favorisant le rapprochement des chaînes.
2. **Effet « salting out »** : Ils désolvatent les macromolécules en consommant l'eau liée, réduisant leur volume hydrodynamique et induisant la floculation, voire la séparation de phase à haute concentration.

Question

Dans la formulation d'un sirop à base d'antibiotique peu stable en milieu aqueux, justifiez l'utilisation de la gomme xanthane et l'absence de certains excipients par rapport aux autres types de polymères.

Answer

La gomme xanthane est utilisée pour augmenter la viscosité du sirop, ce qui ralentit la diffusion de l'eau et donc la dégradation de l'antibiotique. Elle forme également un écran protecteur autour des particules solides, réduisant leur croissance cristalline. Contrairement à certains autres polymères comme les Carbopols, la gomme xanthane est non ionique et compatible avec les tensioactifs, ce qui évite les réactions de précipitation ou de floculation souvent observées avec les polymères anioniques ou cationiques en présence d'électrolytes ou de substances chargées.

Question

Comment le *degré de substitution* (DS) d'une méthylcellulose ou hydroxypropylméthylcellulose influence-t-il sa solubilité et sa température de floculation?

Answer

Le degré de substitution (DS) influence la solubilité des méthylcelluloses et HPMC. La solubilité dans l'eau est maximale pour un DS d'environ 1,6 à 2,0. Un DS plus élevé, notamment avec des substitutions hydroxypropyle, augmente la solubilité dans les solvants organiques. Le DS modifie également la température de floculation, qui est la température à laquelle le polymère forme un gel (coagulation). Une augmentation de la température désolvate les macromolécules, provoquant cette floculation.

Question

Citez des exemples d'excipients utilisés pour la gélification des milieux non polaires (suspensions huileuses et émulsions E/H), et expliquez leur mécanisme d'action.

Answer

Pour gélifier les milieux non polaires, on utilise principalement des **silices colloïdales** (ex : Aerosil® 200) et des **argiles organophiles** (ex : Bentones®). Les silices colloïdales forment un réseau interparticulaire via des liaisons hydrogène entre le liquide et la surface de la silice, créant une structure thixotrope. Les Bentones®, des argiles modifiées par des sels d’ammonium quaternaires, s'organisent en un réseau qui nécessite un solvatant polaire pour la séparation et l'action gélifiante.

Question

Pourquoi la *mouillabilité* des particules solides est-elle cruciale pour la stabilité physique d'une suspension et comment peut-elle être optimisée en formulation?

Answer

La mouillabilité est cruciale car une mauvaise mouillabilité, où le liquide dispersant n’expulse pas l’air à la surface des particules solides ( $γ_{SL} > γ_{SA}$ ), entraîne la flottation des particules. Pour l'optimiser, on ajoute un tensioactif approprié : hydrophile pour les poudres hydrophobes dans un véhicule aqueux, et hydrophobe pour les poudres hydrophiles dans un véhicule huileux, afin de réduire

γ_{SL}

et favoriser le mouillage.

Question

Vous devez formuler une suspension huileuse injectable. Quels adjuvants thixotropes ou viscosifiants spécifiques aux milieux non polaires pourriez-vous utiliser et quelles précautions de préparation sont nécessaires pour chacun?

Answer

Pour une suspension huileuse injectable, envisagez :
1. **Silices colloïdales** (ex: Aerosil® 200) : Forme un réseau par liaisons H. Nécessite une agitation simple dans les véhicules huileux. Concentrations usuelles : 0,8-1,2%.
2. **Bentones®** : Argiles modifiées par des radicaux lipophiles. Nécessitent une agitation intense et des véhicules avec une certaine polarité, ou l'ajout d'un additif polaire (ex: éthanol) pour les huiles. Concentration : ±1%.
3. **Thixcin® R** (12-hydroxystéarine) : Confère des propriétés thixotropes. Dispersion par agitation violente, idéalement entre 35-40°C (max 50-55°C). Concentration : 0,6-0,8%.
4. **Savons d'aluminium** (mono-, di-, tristéarates) : Stabilisent suspensions injectables et ophtalmiques. L'huile doit être chauffée à leur point de fusion (150-160°C) pour incorporation.

Question

Décrivez les facteurs qui influencent le pouvoir épaississant d'un polymère lyophile, tels que le degré de polymérisation (DP), le degré de substitution (DS) et le degré de réticulation (DR).

Answer

Le pouvoir épaississant d'un polymère lyophile est influencé par plusieurs facteurs : le degré de polymérisation (DP), qui détermine la masse molaire moyenne et donc le nombre de macromolécules présentes ; le degré de substitution (DS), qui affecte la solubilité du polymère en fonction du solvant ; et le degré de réticulation (DR), s'il est présent, qui limite le gonflement des chaînes. Globalement, un DP plus élevé et une réticulation appropriée augmentent le pouvoir épaississant.

Question

Expliquez l'origine des propriétés thixotropes des silicates du groupe des Montmorillonites (ex: Veegum), en détaillant la formation de couches de solvatation et les associations «Edge-to-Face».

Answer

Les silicates de Montmorillonite (ex: Veegum) sont thixotropes en raison de leur structure lamellaire. Les faces de ces lamelles portent des charges négatives, tandis que les bords (arêtes) ont des charges positives. Au repos, ces particules s'associent par des liaisons « Edge-to-Face », formant un réseau tridimensionnel (gel). Lors d'une agitation, cette structure se détruit par orientation des lamelles et retrait des couches d'eau associées (solvatation), rendant le système plus fluide (sol). Le phénomène est réversible, la structure se reconstituant lentement à l'arrêt de l'agitation.

Question

Quels sont les facteurs affectant la stabilité des dispersions de Carbopols (lumière, température, électrolytes) et comment ces problèmes peuvent-ils être atténués?

Answer

La stabilité des dispersions de Carbopols est affectée par la lumière, entraînant une diminution de la viscosité par dégradation oxydative, souvent catalysée par des traces métalliques. Pour l'atténuer, ajouter de l'EDTA (0,05%) et éviter l'exposition à la lumière.

La température élevée prolongée peut causer un jaunissement et une baisse de viscosité, bien que les carbopols résistent à l'autoclavage. Ils sont stables à température ordinaire.

Les électrolytes, particulièrement les cations plurivalents (Ca++, Mg++, Al+++, Fe+++), désolvatent le polymère, provoquant un trouble avec chute de viscosité voire une précipitation. Il faut éviter de les associer avec des tensioactifs anioniques ou des substances cationiques. Si nécessaire, augmenter la concentration de Carbopol ou utiliser un agent peptisant comme le citrate de sodium.

Question

Pourquoi les parabens sont-ils ajoutés aux dispersions de Veegum, et quelle est leur double action sur la protection microbienne et l'élaboration de la structure gel?

Answer

Les parabens sont ajoutés aux dispersions de Veegum pour deux raisons principales : premièrement, pour la protection microbienne, car bien que le Veegum soit minéral, les formulations peuvent contenir d'autres agents favorisant la croissance bactérienne. Deuxièmement, ils influencent l'élaboration de la structure gel. En faible quantité, ils augmentent la viscosité (

Question

Un gel de Carbopol est utilisé sur une peau qui transpire. Pourquoi peut-il se produire une *fluidisation* du gel et quelles sont les implications pratiques pour le patient?

Answer

La fluidisation d'un gel de Carbopol sur peau transpirante survient à cause des électrolytes présents dans la sueur (comme NaCl et KCl). Ces électrolytes désolvatent le polymère, provoquant une perte de structure du gel. Pour le patient, cela se traduit par une diminution de la viscosité et une potentielle perte d'efficacité du produit, voire un inconfort.

Question

Quels sont les problèmes rencontrés lors d'une mouillabilité insuffisante des particules solides dans une suspension, et comment le rapport SL > SA peut-il y contribuer?

Answer

Une mouillabilité insuffisante des particules solides dans une suspension engendre des problèmes tels que la flottation des particules, car l'air n'est pas expulsé de leur surface. Cela survient lorsque le travail d'adhésion du liquide au solide (SL) est supérieur à l'énergie de surface du solide (SA) (SL > SA). Cette situation mène à la formation d'un système hautement floculé. Le rapport SL > SA contribue directement à ce mauvais mouillage, car il indique une faible interaction entre le solide et le liquide dispersant, empêchant une dispersion homogène et favorisant l'agglomération des particules.

Question

Justifiez l'utilisation d'un tensioactif dans une suspension pour remédier à la flottation des particules, et comment choisir un tensioactif approprié (hydrophile ou hydrophobe).

Answer

Un tensioactif est utilisé pour réduire l'énergie interfaciale γSL, combattant ainsi la flottation des particules due à une mauvaise mouillabilité (SL > SA). Il se place à l'interface solide-liquide, réduisant l'angle de contact θ.

Pour choisir un tensioactif :
- Hydrophobe : pour poudres hydrophiles dans véhicule hydrophobe (suspensions huileuses). Ex : monooléate de sorbitane.
- Hydrophile : pour poudres hydrophobes dans véhicule hydrophile (suspensions aqueuses). Ex : Polysorbate 80.

Question

Donnez des exemples d'adjuvants thixotropes couramment utilisés en galénique et décrivez leur structure cristalline particulière (particules lamellaires des Montmorillonites).

Answer

Les adjuvants thixotropes courants incluent les silicates de Montmorillonite (comme le Veegum HV, K, PRO, et les Laponites) et les celluloses microcristallines colloïdales (Avicels® RC 581, 591, CL611). Leur structure cristalline est lamellaire, composée de deux couches de tétraèdres siliciques encadrant une couche d'octaèdres (contenant Mg et Al). Les faces des lamelles ont une charge négative, tandis que les bords ont une charge positive, permettant une association en "château de cartes" à l'état de repos, qui se détruit sous contrainte.

Question

Décrivez les différentes méthodes de préparation des suspensions, en distinguant celles par simple agitation du mélange de poudres et celles par précipitation extemporanée du principe actif.

Answer

Les suspensions sont préparées selon deux méthodes principales :

1. **Mélange de poudres :** Les poudres du principe actif et des excipients sont mélangées à sec, puis dispersées dans le véhicule liquide.
2. **Précipitation extemporanée :** Le principe actif est dissous dans un solvant, puis précipité au moment de la préparation pour obtenir la granulométrie et le polymorphe désirés. Exemples :
* Changement de pH : Précipitation de sulfamides à partir de leur sel sodique.
* Modification de la température : Suspension de palmitate de chloramphénicol par ajout d'eau à une solution chaude dans le propylène glycol.
* Double décomposition.

Question

Expliquez les différentes origines possibles de la croissance des cristaux dans une suspension lors de sa conservation, et quels sont les mécanismes sous-jacents (ex: mûrissement d'Ostwald).

Answer

La croissance des cristaux dans une suspension peut résulter de plusieurs facteurs : le polymorphisme, les différences énergétiques entre les faces d'une même particule, le mûrissement d'Ostwald, et les variations cycliques de température. Le mûrissement d'Ostwald est un phénomène où les particules plus petites se dissolvent et recristallisent sur les particules plus grandes, afin de minimiser l'énergie de surface. Les variations de température affectent la solubilité de la substance active, favorisant la dissolution à chaud et la recristallisation à froid, ce qui peut conduire à une croissance cristalline.

Question

Décrivez le phénomène de *dilatance* et les conditions dans lesquelles il peut apparaître, notamment pour les dispersions à haute teneur en particules.

Answer

La dilatance est un phénomène rhéologique où la viscosité augmente avec la contrainte appliquée. Il survient dans des dispersions concentrées en particules solides. Sous l'effet d'une contrainte, les particules se rapprochent, créant des canaux pour le liquide, ce qui entraîne une augmentation de la résistance à l'écoulement. Ce comportement est typique des dispersions défloculées à haute teneur en particules.

Question

Expliquez la différence entre colloïdes *lyophiles*, *lyophobes* et par *association*, et citez des exemples d'agents viscosifiants couramment utilisés en galénique.

Answer

Les colloïdes lyophiles, tels que les polymères, ont une forte affinité pour le solvant (ex: dérivés cellulosiques). Les colloïdes lyophobes ont une faible affinité pour le solvant (ex: argiles). Les colloïdes par association forment des micelles (ex: tensioactifs à concentration suffisante). Les agents viscosifiants courants incluent les carbopols, les celluloses microcristallines colloïdales (Avicel RC), les silicates (Veegum, Laponite), et les gommes comme la gomme xanthane.

Question

Donnez un exemple de spécialité pharmaceutique formulée avec de l'Avicel RC, en précisant sa composition et son rôle stabilisateur.

Answer

Une spécialité pharmaceutique formulée avec de l'Avicel RC est le sirop Eusaprim (ou Bactrim). Sa composition inclut du Triméthoprim (40 mg) et du Sulfaméthoxazol (200 mg) par 5 ml, avec divers excipients dont la cellulose dispersible (Avicel RC). Son rôle est d'assurer la stabilisation de la suspension grâce à ses propriétés rhéologiques, notamment sa capacité à augmenter la viscosité et à conférer un comportement pseudoplastique à la préparation.

Question

Un étudiant en pharmacie prépare une suspension de ZnO dans l'huile de paraffine. Il observe que la suspension a une faible viscosité et sédimente rapidement. Quelle pourrait être la cause, et quelle solution proposez-vous en utilisant un excipient approprié pour les milieux non polaires?

Answer

La faible viscosité et la sédimentation rapide de la suspension de ZnO dans l'huile de paraffine sont probablement dues à une mauvaise mouillabilité des particules de ZnO par l'huile, un milieu non polaire. L'angle de contact est supérieur à 90°, le ZnO étant hydrophile et l'huile de paraffine lipophile. Pour améliorer la suspension, il faut utiliser un tensioactif hydrophobe qui facilitera le mouillage. Un exemple approprié est le monooléate de sorbitane, utilisé à une concentration de 1-2% par rapport à la poudre de ZnO. Cela permettra de réduire l'angle de contact et de former une suspension plus stable, potentiellement floculée, avec une viscosité accrue et une sédimentation ralentie.

Question

Comparez les caractéristiques d'une suspension *floculée* et d'une suspension *défloculée*, notamment en termes de sédimentation, de volume de sédiment et de phénomène de caking.

Answer

Les suspensions floculées présentent des particules agglomérées en amas lâches, formant un sédiment volumineux et facile à redisperser. Le surnageant est généralement limpide. En revanche, les suspensions défloculées ont des particules individuelles, formant un sédiment plus compact, dur et difficile à redisperser, phénomène appelé caking. Le surnageant peut rester trouble.

Question

Expliquez l'importance de l'ordre d'addition des composants (polymère, tensioactif, poudre) lors de la préparation d'une suspension pour maîtriser la compétition à l'interface solide/liquide.

Answer

L'ordre d'addition est crucial pour maîtriser la compétition à l'interface solide/liquide. Un mélange préalable du tensioactif avec la poudre, suivi de l'ajout de la dispersion de polymère (Méthode B), évite la compétition pour l'occupation des surfaces. À l'inverse, le mélange direct du polymère, du TA et de la poudre (Méthode A) entraîne une compétition, formant un système moins structuré et potentiellement moins stable.

Question

Quels sont les remèdes de formulation pour limiter la croissance cristalline dans une suspension, en agissant sur la solubilité, la viscosité du milieu ou la formation d'un écran?

Answer

Pour limiter la croissance cristalline dans une suspension, plusieurs stratégies sont employées :
1. **Diminuer la solubilité** du principe actif en ajoutant des substances hydrosolubles en forte concentration qui entrent en compétition pour le solvant (ex: sirop de sorbitol).
2. **Augmenter la viscosité** du milieu à l'aide d'agents viscosifiants comme les sirops ou les polymères hydrophiles (ex: HPMC, MC).
3. **Former un écran protecteur** par adsorption de tensioactifs ou de polymères à la surface des particules solides.

Question

Justifiez pourquoi l'augmentation de la viscosité du véhicule dispersant est un principe fondamental pour la formulation des suspensions, particulièrement pour les PA de taille 15-50 µm.

Answer

L'augmentation de la viscosité du véhicule est essentielle pour ralentir la sédimentation des particules (taille 15-50 µm) selon la loi de Stokes (

Question

Décrivez la méthode de préparation des dispersions mères d'argiles thixotropes (ex: Veegum HV), en insistant sur l'importance de l'agitation et l'addition d'agents conservateurs.

Answer

La préparation des dispersions mères d'argiles thixotropes, comme le Veegum HV, implique de porter de l'eau à ébullition, puis d'y ajouter le Veegum HV sous agitation violente (Ultra-Turrax®) pendant 3-4 minutes. Après un temps de débullage, on ajoute les agents conservateurs (parabens) sous agitation lente. L'agitation est cruciale pour l'hydratation des lamelles argileuses et la formation de la structure gel en "château de cartes". Les conservateurs sont ajoutés pour prévenir la contamination microbienne et pour améliorer la structuration du gel, accélérant l'acquisition des propriétés rhéologiques maximales.

Question

Décrivez les méthodes de préparation de gels de MC et HPMC sans grumeaux, en utilisant la dispersion à chaud ou dans un non-solvant.

Answer

Pour préparer des gels de **MC** et **HPMC** sans grumeaux, deux méthodes sont préconisées.

La première consiste en une **dispersion à chaud** : le polymère est agité dans environ un tiers du volume d'eau, maintenue entre 80 et 90°C. Ensuite, le reste d'eau glacée est ajouté, suivi d'une hydratation au repos pendant environ une heure.

La seconde méthode utilise un **non-solvant**. Le polymère est dispersé dans 5 à 8 fois son poids de non-solvant jusqu'à disparition des agrégats. Puis, le reste d'eau est ajouté lentement sous agitation, et le mélange est laissé à hydrater. Cette dernière méthode est particulièrement adaptée aux dispersions hydroalcooliques ou contenant des glycols.

Question

Décrivez ce qu'est un *rhéogramme* et distinguez les fluides *Newtoniens* des fluides *non-Newtoniens* en fonction de leurs courbes d'écoulement.

Answer

Un rhéogramme est la représentation graphique de la relation entre la contrainte (τ) et la vitesse de cisaillement (D) d'un fluide. Pour les fluides Newtoniens, cette relation est linéaire, signifiant que la viscosité (η = τ/D) est constante, quelle que soit la contrainte appliquée (ex: eau, glycérine). Pour les fluides non-Newtoniens, le rhéogramme est non linéaire ; la viscosité varie avec la contrainte (ex: pseudoplastique, dilatant, plastique).

Question

Décrivez la gomme Xanthane (KELTROL®) comme biopolysaccharide, en expliquant comment sa structure particulière lui confère une excellente stabilité de la viscosité face aux variations de température, de pH et à l'action des électrolytes.

Answer

La gomme Xanthane (KELTROL®) est un biopolysaccharide produit par fermentation, caractérisé par une structure unique : une chaîne principale cellulosique avec des chaînes latérales de mannose et d'acide glucuronique, parfois acétylées ou pyruvylées. Cette structure offre une protection stérique à la chaîne principale, ce qui lui confère une excellente stabilité de la viscosité. Elle résiste bien à l'hydrolyse enzymatique et solvolytique, à l'action des électrolytes ("salting out"), ainsi qu'aux variations de pH et de température, maintenant ainsi une viscosité quasi constante.

Question

Décrivez le concept de floculation optimale dans une suspension, en vous basant sur l'étude dynamique du rapport Hu/Ho et la concentration en tensioactif.

Answer

La floculation optimale d’une suspension survient lorsque la concentration en tensioactif permet d’atteindre un état où les particules forment des agrégats lâches mais facilement remettables en suspension. Dynamiquement, cela se caractérise par un rapport Hu/Ho (ou Vu/Vo) le plus élevé possible, idéalement proche de 1, indiquant une sédimentation minimale et une bonne stabilité. Ce rapport atteint son optimum lorsque la concentration en tensioactif est adéquate pour favoriser l’interaction entre les particules sans induire une défloculation et un "caking" excessif.

Question

Expliquez la *thixotropie* d'un fluide en détaillant le mécanisme de passage de l'état gel à l'état sol et la signification de la *boucle d'hystérèse* dans un rhéogramme.

Answer

La thixotropie est la propriété d'un fluide de passer d'un état gel au repos à un état sol après agitation. Le mécanisme implique la déstructuration réversible d'un réseau tridimensionnel sous l'effet de contraintes mécaniques. Lors d'une agitation initiale, la structure en réseau se brise, les particules s'orientent et le fluide s'éclaircit (état sol). À l'arrêt de l'agitation, le réseau se reforme progressivement (retour à l'état gel). La boucle d'hystérèse sur un rhéogramme représente la différence entre la courbe d'écoulement obtenue lors de l'application croissante des contraintes (courbe ascendante) et celle obtenue lors de la diminution de ces contraintes (courbe descendante). La surface de cette boucle quantifie le temps nécessaire à la restructuration du fluide, indiquant ainsi le degré de thixotropie.

Question

Expliquez pourquoi le pH des dispersions mères d'Avicel RC est plus proche de la neutralité que celui du Veegum, et ses implications en formulation.

Answer

Le pH proche de la neutralité de l'Avicel RC (environ 6,5) est dû à sa nature de cellulose modifiée, comportant une carboxyméthylcellulose sodique non ionique qui n'influence pas significativement le pH. Contrairement, le Veegum, un silicate d'aluminium et de magnésium, est un colloïde anionique dont la dispersion mère est alcaline (pH ± 9,6) en raison de la présence d'oxydes de cations. Cette différence de pH a des implications importantes : l'Avicel est plus compatible avec des principes actifs sensibles aux variations de pH et permet une formulation plus aisée avec d'autres excipients sans risque de précipitation ou d'instabilité liée au pH.

Question

Citez des exemples d'utilisations potentielles des Carbopols en formulation pharmaceutique, au-delà de leur rôle d'agent gélifiant.

Answer

Au-delà de leur rôle gélifiant, les **Carbopols** servent d’**agents émulsifs** (0,1-0,5%) pour stabiliser les émulsions H/E, d’**agents bioadhésifs**, et sont essentiels pour la **libération contrôlée de PA** (5-30%) et comme **liants pour compression** (1-3%) dans les formes solides.

Question

Décrivez les conditions de pH et la tolérance aux solvants des CMCNa, et expliquez le phénomène de gélification rapide en présence de cations.

Answer

La carboxyméthylcellulose sodique (CMCNa) présente une viscosité et une stabilité maximales entre pH 6 et 9. Elle précipite en milieu acide (pH < 3) et tolère environ 50% d'alcool et de glycols. La gélification rapide en présence de cations (ou substances cationiques) est due à la désolvatation des chaînes de CMCNa par ces ions. Cette interaction provoque un rapprochement des chaînes, menant à la floculation ou précipitation. Pour y remédier, l'ajout de citrate de sodium peut servir d'agent peptisant.

Question

Citez les nombreuses utilisations des HPMC en technologie pharmaceutique, illustrant leur polyvalence (agent mouillant, gélifiant, enrobage, libération contrôlée).

Answer

Les HPMC (Hypromellose) sont polyvalents en galénique : utilisés comme agent mouillant pour améliorer la dissolution des poudres, comme agent gélifiant et suspensif pour stabiliser les préparations, et comme agent d'enrobage (gastrosoluble, LP) ou pour la fabrication d'enveloppes de gélules. Ils servent également d'agent matriciel pour la libération contrôlée de principes actifs et de liant pour la compression.

Question

Imaginez une suspension pharmaceutique dans laquelle le phénomène de *flottation* est observé. Justifiez les étapes de formulation que vous entreprendriez pour y remédier.

Answer

Face à une observation de flottation dans une suspension, les étapes de formulation visent à améliorer la mouillabilité des particules solides par le véhicule. Premièrement, j'introduirais un tensioactif approprié. Si la poudre est hydrophobe et le véhicule hydrophile (suspension aqueuse), j'utiliserais un tensioactif hydrophile comme le Polysorbate 80. Inversement, pour une poudre hydrophile dans un véhicule hydrophobe, un tensioactif hydrophobe tel que le monooléate de sorbitane serait ajouté. La concentration doit être ajustée expérimentalement. Deuxièmement, si nécessaire, j'augmenterais la viscosité du véhicule dispersant en ajoutant des agents viscosifiants comme des polymères (Veegum, Carbopol, gomme xanthane) pour ralentir la sédimentation et maintenir les particules en suspension. Il est crucial de considérer l'ordre d'addition : préférer l'ajout du tensioactif à la poudre avant le polymère pour éviter la compétition pour l'interface solide/liquide.

Question

Comment l'équation de Young-Dupré est-elle utilisée pour comprendre l'étalement d'un liquide sur une surface solide, et quelle est son importance pour la mouillabilité des suspensions?

Answer

L'équation de Young-Dupré relie le travail d'adhésion (

Question

Expliquez les principales différences entre une suspension et une émulsion en galénique, en vous focalisant sur la nature de la phase interne et les phénomènes d'instabilité.

Answer

En galénique, une suspension est un système hétérogène où la phase interne est un solide divisé en fines particules (>,1 µm) dispersé dans une phase liquide externe. À l'inverse, une émulsion possède une phase interne liquide dispersée dans une autre phase liquide externe.

Les principales instabilités des suspensions incluent la sédimentation (qui peut mener au "caking" si elle est difficilement réversible) et la croissance cristalline (par mûrissement d'Ostwald). Les émulsions, quant à elles, sont sujettes à la coalescence (fusion des gouttelettes) et au crémage (séparation des phases).

Question

Quel est le phénomène de *caking* dans les suspensions défloculées, et pourquoi est-il important de l'éviter en formulation pharmaceutique?

Answer

Le "caking" est le phénomène de formation d'un sédiment dur et difficile à redisperser dans les suspensions défloculées. Contrairement aux suspensions floculées où le sédiment est volumineux et facilement remué, le caking résulte d'un resserrement des particules individuelles. Il est crucial de l'éviter car il compromet l'homogénéité de la dose de principe actif délivrée et rend le médicament difficile, voire impossible, à utiliser correctement.

Question

Expliquez les propriétés idéales de viscosité qu'une suspension devrait posséder au repos et après agitation pour faciliter le prélèvement et l'application d'une dose.

Answer

Au repos, la suspension doit présenter une viscosité élevée, voire un point de fluage, pour éviter la sédimentation des particules. Après agitation, la viscosité doit diminuer significativement, permettant une agitation facile et une application aisée de la dose sans préjudice pour l'homogénéité.

Question

Pourquoi les carboxyméthylcelluloses Na (CMCNa) sont-elles considérées comme des viscosifiants de deuxième choix du point de vue rhéologique, mais utiles en association avec les thixotropes?

Answer

Les Carboxyméthylcelluloses Na (CMCNa) sont considérées comme des viscosifiants de deuxième choix car, bien qu'elles augmentent la viscosité, leur comportement rhéologique est principalement pseudoplastique, sans point de fluage suffisant pour un prélèvement aisé. Cependant, elles sont utiles en association avec des agents thixotropes, agissant comme colloïdes protecteurs. Elles renforcent la structure thixotrope grâce à l'adsorption de leurs chaînes sur les particules, permettant de diminuer les concentrations efficaces des agents thixotropes.

Question

Dans un cas de dilution magistrale d'une lotion stabilisée par un Carbopol (ex: Betnelan®) avec des principes actifs incompatibles, décrivez une solution de formulation alternative avec du Klucel HF, et son mode opératoire.

Answer

En cas d'incompatibilité avec le Carbopol de la lotion stabilisée (ex: Betnelan®), une alternative est d'utiliser du Klucel HF. Le mode opératoire consiste à disperser le Klucel HF dans le glycérol au mortier jusqu'à obtenir un mélange homogène, puis à ajouter la lotion Betnelan® et le propylèneglycol en mélangeant doucement pour permettre la solvatation. Enfin, incorporer les principes actifs (acide salicylique, chloroamidure mercurique) au liquide épaissi.

Question

Expliquez l'importance du pH dans la formulation des suspensions contenant des Carbopols, et les conséquences d'un pH inapproprié sur la viscosité et la transparence de la dispersion.

Answer

Le Carbopol est un polymère d'acide acrylique qui gélifie les milieux aqueux. Sa solvatation, et donc la viscosité, est maximale à partir de pH 5,5. En dessous de ce seuil, le polymère est moins hydraté, ce qui entraîne une chute de viscosité. Un pH trop bas peut aussi causer une perte de transparence, voire une précipitation du polymère. Un pH trop élevé (au-delà de 11) peut aussi diminuer la viscosité. Un pH inapproprié affecte donc directement la capacité du Carbopol à former un gel stable et transparent.

Question

Décrivez les

Answer

Une suspension est un système hétérogène où une phase solide divisée (< 0,1 µm) est dispersée dans une phase liquide. Sa stabilité dépend de facteurs similaires aux émulsions. Contrairement aux émulsions, la phase interne est solide et la stabilité physique est compromise par la sédimentation. Elle est pharmaceutiquement acceptable si la remise en suspension est aisée et la dose uniforme.

Question

Expliquez comment l'addition d'électrolytes peut provoquer la floculation d'une suspension, en détaillant le mécanisme à l'échelle des particules.

Answer

L'ajout d'électrolytes à une suspension modifie le potentiel de surface des particules. Ils neutralisent les charges superficielles, réduisant la répulsion électrostatique entre les particules. Ce phénomène diminue la couche de solvatation et favorise le rapprochement des particules, conduisant à la formation d'agglomérats lâches, c'est-à-dire la **floculation**. Les particules floculées sédimentent plus rapidement mais forment un dépôt meuble et facilement redispersable, évitant le **caking**.

Question

Qu'est-ce qu'un écoulement *plastique*? Définissez la *limite d'écoulement statique* ou *point de fluage* et son importance pour les suspensions pharmaceutiques.

Answer

Un écoulement plastique se caractérise par un début d'écoulement qui nécessite l'application d'une force de cisaillement minimale, appelée limite d'écoulement statique ou point de fluage. Avant d'atteindre cette limite, le matériau résiste à l'écoulement en raison des forces de liaison. Au-delà, il se comporte comme un fluide Newtonien une fois toutes les molécules orientées. Pour les suspensions pharmaceutiques, le point de fluage est crucial : il doit être suffisamment élevé pour empêcher la sédimentation des particules au repos, mais suffisamment bas pour permettre une agitation facile et une administration aisée de la dose.

Question

Décrivez l'Avicel RC et expliquez l'origine de ses propriétés thixotropes, notamment le rôle de la carboxyméthylcellulose Na (CMCNa) comme colloïde protecteur.

Answer

L'Avicel RC est une cellulose microcristalline colloïdale, un polymère dérivé de la cellulose. Ses propriétés thixotropes proviennent de sa structure et de l'incorporation de Carboxyméthylcellulose sodique (CMCNa).

Le CMCNa agit comme un colloïde protecteur en s'adsorbant sur les particules d'Avicel. Cela favorise la formation d'une structure interparticulaire par solvatation des chaînes de CMCNa, créant un état gel au repos. Sous contrainte, cette structure se détruit (sol), permettant l'écoulement, et se reforme à nouveau après cessation de la contrainte (réversible).

Question

Justifiez l'utilisation des HPC pour stabiliser les préparations hydroalcooliques à haute teneur en éthanol, particulièrement en cas d'incompatibilité avec d'autres gélifiants.

Answer

Les HPC (Hydroxypropylcelluloses) sont utilisés pour stabiliser les préparations hydroalcooliques à haute teneur en éthanol car ils présentent une bonne solubilité dans des mélanges eau-alcool et résistent à la séparation de phase induite par l'éthanol, contrairement aux carbomères qui précipitent. Ils sont donc un choix de substitution lorsque les carbomères sont incompatibles.

Question

Décrivez l'utilisation du Thixcin® R et des savons d'aluminium (Alugels) pour la stabilisation des suspensions huileuses injectables, en précisant les conditions de température requises pour leur incorporation et leur action.

Answer

Le Thixcin® R (12-hydroxystéarine) est utilisé à 0,6-0,8% pour conférer des propriétés thixotropes aux véhicules huileux par agitation violente, idéalement entre 35-40°C, sans dépasser 50-55°C. Les savons d'aluminium (Alugels), utilisés à 1,0-1,5%, nécessitent une température de 150-160°C pour leur incorporation et action viscosifiante, ce qui est adapté à la stérilisation par chaleur sèche.

Question

Définissez les concepts de *rhéologie*, *fluidité* et *viscosité*, et expliquez comment la viscosité est mesurée et ses unités en galénique.

Answer

La rhéologie est l'étude de l'écoulement et de la déformation des matériaux sous contrainte. La fluidité est la tendance à s'écouler. La viscosité (η) est la résistance à l'écoulement, mesurée par le rapport entre la contrainte de cisaillement (τ) et la vitesse de cisaillement (D) :

\eta = \frac{\tau}{D}

. Les unités de viscosité sont le Pascal-seconde (Pa·s) ou le Poise (P) ; 1 Pa·s = 10 P.

Question

Décrivez le calcul du point de fluage théorique (τY) nécessaire pour contrebalancer la force de sédimentation des particules, et son application pratique en formulation.

Answer

Le point de fluage théorique (τY) est calculé pour contrer la force de sédimentation des particules. La formule est τY = V · Δρ · g / A, où V est le volume de la particule, Δρ la différence de densité, g l'accélération de la pesanteur, et A l'aire de la section droite de la particule. En pratique, ce point de fluage doit être supérieur aux contraintes de sédimentation pour éviter le dépôt, mais inférieur aux contraintes d'utilisation pour permettre l'application aisée de la formulation.

Question

Donnez des exemples de spécialités pharmaceutiques formulées à l'aide de Veegum ou de Bentonite, en identifiant leur composition et leur indication.

Answer

Exemples de spécialités incluant des silicates comme agents viscosifiants : - Vibramycine sirop : contient du Simaldratum (silicate de magnésium et d'aluminium), indiqué pour la **doxycycline HCl**. - Erythrocine granulés : utilise du Simaldratum (identifié comme Veegum), pour l'**érythromycine éthylsuccinate**. - Kaopectate suspension : incorpore de la Bentonite, pour le **Kaolinum** et la **Pectine**, utilisé comme antidiarrhéique.

Question

Expliquez pourquoi les Carbopols sont incompatibles avec les substances cationiques et les cations plurivalents, et quelles en sont les implications pour la formulation de certaines spécialités.

Answer

Les Carbopols, polymères de l'acide acrylique, sont anioniques. Ils sont donc sensibles aux cations et aux cations plurivalents (Ca++, Mg++, Zn++, Al+++, Fe+++) qui provoquent leur désolvatation, une précipitation et une chute de viscosité. Cette incompatibilité rend leur utilisation impossible pour stabiliser des formulations contenant des substances actives cationiques (ex. certains antihistaminiques, antibiotiques) ou des cations plurivalents. Pour des formulations nécessitant une viscosité accrue en présence de telles incompatibilités, d'autres polymères comme les gommes xanthanes ou des dérivés de cellulose non ioniques sont préférés.

Question

Expliquez le phénomène de *coagulation* réversible des méthylcelluloses (MC) et Hydroxypropylméthylcelluloses (HPMC) par la chaleur, et pourquoi ces polymères sont privilégiés pour les préparations à stériliser.

Answer

La coagulation des méthylcelluloses (MC) et HPMC par la chaleur est un phénomène réversible. L'augmentation de la température provoque la désolvatation des macromolécules, entraînant la formation d'un gel ou coagulum. Ces polymères sont privilégiés pour les préparations à stériliser car leur structure et viscosité sont rétablies après refroidissement, assurant la stabilité de la formulation après passage en étuve ou autoclave.

Question

Expliquez le fonctionnement des Bentones® comme argiles thixotropes pour les milieux non polaires, en détaillant le rôle des radicaux lipophiles et des additifs polaires pour leur solvatation.

Answer

Les Bentones® sont des argiles thixotropes (montmorillonites modifiées). Leur structure lamellaire possède des charges négatives sur les faces et positives sur les bords. Les cations Na+ sont échangés avec des sels d'ammonium quaternaire, introduisant des radicaux lipophiles. Pour gélifier un milieu non polaire, ces radicaux s'orientent, augmentant le volume interparticulaire. Un additif polaire (ex: éthanol) est souvent nécessaire pour faciliter la pénétration du solvant entre les lamelles et leur séparation, permettant la formation d'un réseau en "château de cartes" à l'état de repos, qui se détruit sous contrainte.

Question

Expliquez l'incompatibilité entre l'Avicel RC et la gomme arabique, et proposez une alternative de paire d'émulsifs pour la préparation d'émulsions H/E dans ce contexte.

Answer

L'Avicel RC, une cellulose microcristalline colloïdale, forme une structure thixotrope par adsorption de sa carboxyméthylcellulose sodique (CMCNa) sur les particules. La gomme arabique, de nature anionique, interagit négativement avec la CMCNa, entraînant une floculation et une perte de viscosité, rendant la formulation instable.

Pour une émulsion H/E, une alternative de paire d'émulsifiants serait le monostéarate de sorbitane associé au Polysorbate 60.

Question

Décrivez le phénomène de *désolvatation* des macromolécules et son rôle dans l'instabilité des dispersions de polymères lyophiles sous l'effet de fortes concentrations en électrolytes.

Answer

La désolvatation des macromolécules survient lorsque les électrolytes, en forte concentration, captent l'eau liée aux polymères (effet salting out). Ce phénomène réduit leur volume hydrodynamique. Pour les polymères lyophiles, cela entraîne une perte d'affinité pour le solvant, un rapprochement des chaînes, et ultimement, la floculation, menant à l'instabilité de la dispersion.

Question

Décrivez l'impact de l'élévation de la température sur la viscosité des dispersions de polymères lyophiles et expliquez le concept de *température de floculation*.

Answer

L'élévation de la température **diminue la viscosité** des dispersions de polymères lyophiles, conformément à l'équation d'Arrhenius (η = A · exp(Ea / RT)). La température de floculation est la température à laquelle les macromolécules polymériques subissent une désolvatation accrue, entraînant un rapprochement des chaînes et potentiellement la formation d'un coagulum ou d'un gel. Ce phénomène est réversible pour certains polymères, permettant par exemple une stérilisation thermique.

Question

Pourquoi la gomme xanthane est-elle compatible avec les surfactifs anioniques et non ioniques, et quelle propriété lui manque par rapport à certains autres agents viscosifiants?

Answer

La gomme xanthane est compatible avec les surfactifs anioniques et non ioniques car elle ne possède pas de propriétés tensioactives propres et est de nature **anionique**, ne réagissant pas chimiquement avec eux. Elle manque cependant de la capacité à former des liens hydrogène interparticulaires, contrairement aux silices colloïdales (comme l'Aerosil) ou aux bentones, qui permettent une gélification plus marquée des milieux non polaires par structuration d'un réseau.

Question

Décrivez les Carbopols (Carbomers) comme polymères de l'acide acrylique, en expliquant leur mécanisme de gélification par neutralisation et l'importance du pH.

Answer

Les Carbopols (ou Carbomers) sont des polymères synthétiques de l'acide acrylique, réticulés, utilisés comme agents gélifiants. Leur gélification s'opère par neutralisation : en présence d'une base (alcali ou amine), les groupements carboxyles (-COOH) se ionisent, provoquant une forte solvatation des chaînes polymériques et la formation d'un gel transparent. Ce phénomène est optimal à un pH supérieur à 5,5. Le pH est donc crucial car il détermine le degré d'ionisation et, par conséquent, le pouvoir gélifiant et la viscosité du gel obtenu.

Question

Expliquez pourquoi les suspensions sèches sont obtenues par mélangeage d'ingrédients sous forme de poudres ou par élimination du solvant (lyophilisation, atomisation).

Answer

Les suspensions sèches sont préparées soit par le mélangeage des poudres constituant la formulation, soit par l'élimination du solvant d'une solution préformée, notamment par lyophilisation ou atomisation. Ces méthodes visent à obtenir un produit final stable qui sera reconstitué extemporanément.

Question

Vous formulez une suspension et constatez une *croissance significative des cristaux* de principe actif après quelques semaines. Quelles actions correctives pourriez-vous mettre en œuvre?

Answer

Pour contrer la *croissance des cristaux* dans une suspension, plusieurs actions sont possibles : réduire la *solubilité* du PA en ajoutant des substances hydrosolubles compétitives (comme le sirop de sorbitol), augmenter la *viscosité* du milieu avec des agents viscosifiants (polymères, sirops), ou former un *écran protecteur* par adsorption de tensioactifs ou de polymères à la surface des particules. Des variations de température peuvent aussi être évitées.

Question

Vous devez préparer une émulsion H/E avec de l'Avicel RC. Décrivez le schéma de préparation en insistant sur l'ordre d'addition des phases et le rôle du colloïde protecteur.

Answer

Pour préparer une émulsion H/E avec de l'Avicel RC, la phase huileuse (contenant le PA et les émulsifiants) est chauffée à 60°C. La phase aqueuse, également chauffée, est ajoutée progressivement à la phase huileuse dans un mortier. L'Avicel RC, déjà dispersé, est ensuite incorporé. Ce polymère agit comme colloïde protecteur et agent viscosifiant, formant un réseau interparticulaire qui stabilise l'émulsion. Sa nature anionique nécessite parfois un agent peptisant comme le citrate de sodium en présence de cations. L'ordre d'addition est crucial pour éviter la floculation du colloïde protecteur.

Question

Décrivez les méthodes de préparation des dispersions de gomme xanthane et expliquez pourquoi elle est un bon candidat pour les suspensions sèches à reconstituer extemporanément.

Answer

La gomme xanthane peut être préparée en la saupoudrant dans le vortex d'agitation du liquide ou en la dispersant dans un non-solvant avant d'ajouter l'eau. Son hydratation rapide et sa capacité à former des dispersions fluides avant neutralisation en font un bon candidat pour les suspensions sèches à reconstituer, car elle permet un prélèvement aisé après agitation vigoureuse.

Question

Expliquez pourquoi les Hydroxypropylcelluloses (HPC) sont qualifiées de polymères «thermosensibles» et comment l'addition de solvants miscibles peut modifier leur température de coagulation.

Answer

Les Hydroxypropylcelluloses (HPC) sont qualifiées de polymères thermosensibles car leur température de coagulation dans l'eau est d'environ 45°C. Au-delà de cette température, il y a séparation de phase et formation d'un précipité réversible. L'addition de solvants miscibles comme l'éthanol peut modifier cette température de coagulation ; par exemple, une concentration de 40% d'éthanol empêche la coagulation.

Question

Quels sont les principaux contrôles de qualité effectués sur les suspensions pharmaceutiques, au-delà de l'identification et de la teneur en principes actifs?

Answer

Outre l'identification et la teneur en PA, les contrôles incluent : la facilité de **remise en suspension**, les **propriétés rhéologiques** (viscosité, thixotropie), la **granulométrie des particules** avec des essais de **stabilité physique** (absence de caking, croissance cristalline), la **masse ou le volume délivrable**, ainsi que la **qualité microbienne**.

Question

Comment évalueriez-vous expérimentalement la floculation d'un système de suspension, et quel critère utiliseriez-vous pour déterminer l'état floculé optimal?

Answer

Pour évaluer expérimentalement la floculation, on utilise des tests de sédimentation et des études rhéologiques. Le critère optimal pour l'état floculé est un rapport Hu/Ho (ou Vu/Vo) proche de 1, indiquant une faible sédimentation. On peut aussi déterminer le coefficient de floculation β, qui quantifie la floculation, en le comparant à un système défloculé (F∞). Une valeur de β élevée indique une meilleure floculation.

Question

Quel est l'impact de la présence de *cations plurivalents* sur la stabilité d'une dispersion de Veegum, et comment peut-on prévenir une floculation totale?

Answer

La présence de **cations plurivalents** dans une dispersion de Veegum peut provoquer une **floculation totale** en raison de la neutralisation des charges négatives des lamelles d'argile, entraînant une agrégation par association "face-à-face". Pour prévenir cela, on peut ajouter un **agent peptisant** tel qu'un **anion plurivalent** comme le citrate. L'association avec des polymères lyophiles comme la CMCNa peut aussi renforcer la structure thixotrope et stabiliser la dispersion.

Question

Quelle est l'importance de la *stérilisation par la chaleur* dans le choix des polymères pour les suspensions, et quels types de polymères sont les plus adaptés à cette contrainte?

Answer

La stérilisation par la chaleur impose le choix de polymères résistant à des températures élevées sans dégradation significative. Les méthylcelluloses (MC) et hydroxypropylméthylcelluloses (HPMC) sont particulièrement adaptées car leur phénomène de coagulation thermique est réversible. Les hydroxypropylcelluloses (HPC) sont également utilisées, bien qu'elles présentent une séparation de phase réversible au-delà de 45°C dans l'eau.

Question

Donnez des exemples de formes spécialisées (sirops) utilisant la gomme xanthane, en précisant leur composition et leur intérêt pour des PA peu stables en milieu aqueux.

Answer

Des exemples de sirops spécialisés utilisant la **gomme xanthane** sont Clamoxyl® et Biclar®. Ces formulations sont particulièrement adaptées aux principes actifs peu stables en milieu aqueux car la gomme xanthane, grâce à sa structure de polysaccharide exocellulaire, confère une protection stérique et une bonne stabilité de viscosité. Elle permet aussi d'obtenir un comportement pseudoplastique, facilitant le prélèvement de la dose tout en assurant une bonne suspension du PA.

Question

Décrivez les propriétés rhéologiques des fluides pseudoplastiques avec limite d'écoulement et expliquez comment ils contribuent à la stabilité physique des suspensions tout en facilitant leur administration.

Answer

Les fluides pseudoplastiques avec limite d'écoulement (ou plastiques) voient leur viscosité diminuer avec l'augmentation de la contrainte de cisaillement, mais seulement après avoir atteint une contrainte seuil (*point de fluage*). Cette structure leur confère une haute viscosité au repos, empêchant la sédimentation des particules solides de la suspension, donc assurant la stabilité physique. Lors de l'application d'une contrainte (agitation, pression), leur viscosité diminue, facilitant leur administration (application, prélèvement de dose).

Question

Décrivez comment les variations cycliques de température peuvent affecter la granulométrie des particules d'une suspension et conduire à leur croissance cristalline.

Answer

Les variations cycliques de température peuvent induire la croissance cristalline des particules dans une suspension. Ce phénomène, souvent appelé mûrissement d'Ostwald, est exacerbé par les cycles de température. Une particule plus soluble peut se dissoudre et reprécipiter sur une particule moins soluble, conduisant à une augmentation de la taille des cristaux. Cela altère la granulométrie initiale, pouvant mener à des problèmes de sédimentation ou de formation d'un sédiment compact difficile à redisperser.

Question

Décrivez le mécanisme par lequel les silices colloïdales (ex: Aerosil® 200) augmentent la viscosité et confèrent des propriétés thixotropes aux milieux huileux, en lien avec les liaisons hydrogène.

Answer

Les **silices colloïdales** comme l'Aerosil® 200 augmentent la viscosité des milieux huileux en formant un **réseau interparticulaire**. Ces particules, très petites, possèdent une grande surface spécifique. En milieu huileux, elles forment des **liaisons hydrogène** entre elles et avec le solvant (si celui-ci peut en former, même faiblement). Ces liaisons créent une structure tridimensionnelle qui piège le solvant. Au repos, ce réseau confère une **viscosité élevée** (état gel). Sous agitation (contrainte), le réseau se déstructure partiellement, permettant l'écoulement (état sol), ce qui induit la **thixotropie**. Ce phénomène est réversible.

Question

Pourquoi certains polymères lyophiles ne sont-ils pas utilisables pour la stabilisation des préparations à usage *parentéral*?

Answer

Certains polymères lyophiles ne sont pas utilisables pour les préparations parentérales car, n'étant pas métabolisés, ils risquent une accumulation rénale. Ils sont classés GRAS pour usage oral ou externe, mais non parentéral.

Question

Un préparateur réalise une suspension mais observe un *sédiment dur et difficile à redisperser*. Quel est ce phénomène et quelles erreurs de formulation pourraient en être la cause?

Answer

Le phénomène observé est le caking. Il survient lorsque les particules d'un principe actif forment un sédiment dur et difficilement redispersable. Les erreurs de formulation possibles incluent une suspension défloculée (manque d'agents floculants ou excès de tensioactifs), une mauvaise mouillabilité des particules par le véhicule, une granulométrie inadéquate, ou des variations de température entraînant une croissance cristalline.

Question

Justifiez le choix d'un polymère non ionique plutôt qu'anionique ou cationique comme agent viscosifiant dans une suspension pharmaceutique, en termes d'incompatibilités.

Answer

Les polymères non ioniques sont préférés comme agents viscosifiants dans les suspensions car ils présentent moins d'incompatibilités. Contrairement aux polymères anioniques ou cationiques, ils ne sont pas sensibles aux variations de pH, aux électrolytes ou aux principes actifs chargés positivement ou négativement. Cela évite des réactions de précipitation, de floculation ou de diminution de viscosité, assurant ainsi une meilleure stabilité de la suspension.

Question

Un formulaire contient une solution alcoolique d'acide salicylique. Quel type de polymère cellulosique choisiriez-vous pour épaissir cette solution et stabiliser une suspension de soufre précipité, en justifiant votre choix par les propriétés de solubilité et de compatibilité?

Answer

Pour épaissir une solution alcoolique d'acide salicylique et stabiliser une suspension de soufre précipité, le choix se porterait sur une hydroxypropylcellulose (HPC), telle que le Klucel® HF.

Justification : L'HPC est soluble dans les mélanges hydroalcooliques et présente une bonne compatibilité avec des teneurs en éthanol allant jusqu'à 50% (voire plus avec des co-solvants). Contrairement à d'autres polymères cellulosiques, elle tolère mieux les milieux alcooliques et est spécifiquement mentionnée pour la stabilisation de suspensions dans de telles formulations. Sa structure lui confère également des propriétés tensioactives propres, aidant à la stabilisation.

Les autres polymères cellulosiques comme la CMCNa ou l'HPMC sont moins adaptés car leur solubilité ou leur stabilité peut être compromise dans des milieux à haute teneur en alcool. Les Carbopols sont incompatibles avec les acides comme l'acide salicylique.

Question

Expliquez les différentes allures de rhéogrammes plus complexes (allure pansue, éperon) et ce qu'elles révèlent sur le comportement rhéologique des fluides.

Answer

Un rhéogramme **pansu** indique une viscosité qui diminue puis augmente à nouveau avec la contrainte, suggérant une structure complexe qui se réorganise. Un **éperon** initial révèle une forte résistance au démarrage (limite d'écoulement), suivie d'une fluidification progressive, typique de systèmes structurés ou floculés avant de s'orienter.

Question

Expliquez pourquoi l'utilisation d'une méthode de préparation à chaud est parfois préférable pour les dispersions aqueuses d'argiles thixotropes ou de MC/HPMC, en lien avec le processus d'hydratation et de séparation des plaquettes cristallines.

Answer

L'utilisation de méthodes de préparation à chaud pour les dispersions d'argiles thixotropes ou de MC/HPMC accélère l'hydratation des plaquettes cristallines. Une température plus élevée favorise la pénétration de l'eau entre les plaquettes, facilitant leur séparation. Cela permet d'atteindre plus rapidement la viscosité maximale et la structure de gel désirée, par opposition à une préparation à froid où l'hydratation peut se prolonger.

LES SUSPENSIONS : Généralités, Instabilités et Formulation

Les suspensions sont des systèmes dispersés hétérogènes constitués de deux phases. La phase interne, ou phase dispersée, est un solide divisé en fines particules (diamètre > ). La phase externe, ou phase dispersante, est un liquide, qui peut être aqueux ou huileux. Bien qu'elles partagent des similitudes avec les émulsions, notamment en termes de dépendance de la stabilité physique aux mêmes facteurs, elles présentent des différences fondamentales. La phase interne des suspensions est un solide dont l'état de division est généralement acquis avant la préparation, et il n'y a pas de phénomène de coalescence ou de fusion des particules. En revanche, un défi majeur est de maintenir l'homogénéité de ces systèmes au cours de la conservation, en raison de la sédimentation. Une suspension est considérée comme **stable** si elle reste homogène pendant toute sa durée de conservation (par exemple, crèmes, gels, onguents). Dans un contexte pharmaceutique, une suspension est **pharmaceutiquement acceptable** si sa remise en suspension homogène est aisée (par agitation manuelle et modérée par l'utilisateur) et que l'homogénéité obtenue persiste pendant le temps nécessaire au prélèvement et à l'application d'une dose déterminée de principe actif.

I. Formes d'Instabilité (Hétérogénéité) des Suspensions

Les suspensions peuvent présenter diverses formes d'instabilité menant à l'hétérogénéité, compromettant leur efficacité et leur acceptabilité.

A. Mouillabilité, Floculation et Défloculation

Le contact entre les particules solides et le liquide peut être problématique si la mouillabilité est insuffisante.

1. Problèmes de Mouillabilité

* **Origine**: (Tension interfaciale solide-liquide supérieure à la tension de surface solide-air). * **Conséquence ultime**: **Flottation des particules solides** si la densité apparente du solide est inférieure à celle du liquide (). L'air n'est pas expulsé de la surface des particules. * **Rappel**: . La formation d'un système hautement floculé est une caractéristique intéressante des suspensions où le mouillage est défectueux. * **Exemples de mouillage difficile**: * Poudres hydrophobes (Soufre précipité, chloramphénicol palmitate, sulfamides) dans l'eau. * Poudres hydrophiles (ZnO ou ) dans l'huile. * **Cas particulier**: Pas de flottation lorsque des substances solides sont mises en suspension dans un liquide de "même polarité". Exemples dans l'eau : sous-nitrate ou sous-carbonate de Bismuth, Oxyde, hydroxyde, carbonate ou trisilicate de Magnésium, Carbonate calcique, Oxyde ou hydroxyde d'Aluminium, Oxyde de Zinc, Calamine. * La **Calamine** est une poudre rosâtre (mélange d'oxyde de Zn et de Fer), utilisée pour traiter les coups de soleil, l'eczéma et les piqûres d'insectes, avec un effet réfrigérant et adoucissant.

2. Angle de Contact ()

L'angle de contact est l'angle que forme le liquide avec la surface du solide. * **Valeur critique**: . * Si : Interactions Sol - Liq (bon mouillage). * Si : Peu ou pas d'interactions (mauvais mouillage). * **Détermination du coefficient d'étalement ()**: * Équation de Young: * Travail d'adhésion () (Équation de Dupré): * Équation de Young-Dupré: * Condition d'étalement parfait: doit être positif, ce qui implique , et donc ( ou négatif). * L'étalement se produit d'autant mieux que est proche de .

3. Floculation et Défloculation

Le remède contre la flottation est de **diminuer ** par l'addition contrôlée d'un tensioactif approprié (). * **Tensioactif (TA) hydrophile**: pour poudre hydrophobe dans véhicule hydrophile (suspensions aqueuses). Ex: Polysorbate 80 (0,5 – 1 %). * **Tensioactif (TA) hydrophobe**: pour poudre hydrophile dans véhicule hydrophobe (suspensions huileuses). Ex: Monooléate de sorbitane (1 – 2 %). * **Dosage du TA**: Doit être déterminé expérimentalement en fonction de la quantité de solide, la granulométrie, et la présence d'adjuvants compétiteurs. Une quantité excessive de tensioactif peut entraîner un système défloculé et le phénomène de caking. Deux types de suspensions sont distingués: **floculées** et **défloculées**. Types de mouillage

Caractéristique	Suspension Floculée	Suspension Défloculée
Particules	Agglomérats lâches (entourés de solvant)	Particules individuelles
Sédimentation	Rapide, sédiment volumineux, facilement redispersable	Plus lente, sédiment dur (peu volumineux), difficile à disperser (= Caking)
Surnageant	Limpide	Peut être trouble (petites particules)
Viscosité	Plus élevée (viscosité de structure)	Moins élevée
Stabilité	État colloïdal instable, mais évite le caking	Problème de caking

L'état floculé est souvent recherché pour la majorité des suspensions pharmaceutiques liquides car il permet d'éviter le caking, même s'il correspond à un état colloïdal instable. Cependant, il n'est pas toujours possible de formuler les suspensions à l'état floculé (ex: préparations parentérales), nécessitant alors d'autres solutions pour éviter le caking. L'étude dynamique du rapport (hauteur du sédiment après conservation / hauteur originale) ou (volume) permet de suivre l'évolution de la sédimentation. Pour une suspension floculée, est proche de 1 (pas de sédimentation) ou < 1 (valeurs usuelles). La concentration optimale en tensioactif est celle qui maximise ce rapport. Le degré ou coefficient de floculation est défini par , où est le rapport pour la suspension floculée et pour la défloculée. Plus est élevé, plus la suspension est floculée.

B. Croissance des Cristaux

L'intégrité de la granulométrie des particules est critique pendant la conservation. * **Origines possibles**: * **Polymorphisme**: Différentes formes cristallines du même composé, avec des solubilités variées. * **Différences énergétiques**: entre les faces d'une même particule (ex: après broyage intensif). * **Mûrissement d'Ostwald**: Les petites particules se dissolvent et se redéposent sur les plus grandes, entraînant une augmentation de la taille moyenne des cristaux. Ce phénomène est décrit par , où est la solubilité d'une particule de rayon , la solubilité d'une particule infiniment grande, la masse molaire, la tension interfaciale, la constante des gaz parfaits, et la température. * **Variations cycliques de température**: entraînent des variations de la solubilité de saturation (), favorisant la dissolution et la recristallisation. La constante de vitesse de croissance des cristaux est donnée par . * **Remèdes**: * **Diminuer la solubilité ()**: en ajoutant une substance hydrosoluble inactive qui entre en compétition pour le solvant (ex: sirop de sorbitol). * **Augmenter la viscosité du milieu**: (ex: sirop de sorbitol, polymères hydrophiles), ce qui ralentit la diffusion des solutés. * **Former un écran protecteur**: par adsorption d'un tensioactif et/ou de polymères sur les particules solides.

II. Principes de Formulation des Suspensions

La formulation vise à stabiliser les suspensions et à assurer leur efficacité.

A. Moyens Utilisés pour Obtenir l'État Floculé

* **Tensioactif adéquat**: Essentiel si la mouillabilité est mauvaise. L'addition doit être contrôlée pour éviter la défloculation excessive. * **Électrolytes**: Peuvent provoquer une floculation au minimum secondaire. * **Liquides**: Rarement utilisés, sauf pour les suspensions huileuses où l'humidité résiduelle des poudres peut induire une floculation par ponts liquides. * **Polymères linéaires ou agents viscosifiants**: * Exemples: Veegums, Avicels RC, Carbopols, Gomme xanthane, HPMC, MC, HPC. * Certains polymères peuvent s'adsorber sur les particules solides, formant des liens interparticulaires et des agrégats (configuration "train-boucle"). * L'augmentation de la viscosité provient de la gélification du milieu et de l'établissement de liens interparticulaires (viscosité de structure). * **Importance de l'ordre d'addition des composants**: * **Méthode A (Mélange direct)**: Polymère, TA, poudre mélangés simultanément. Cela entraîne une compétition pour l'occupation des surfaces. * **Méthode B (TA-poudre-liquide puis polymère)**: Le TA est mélangé avec la poudre et le liquide avant l'ajout de la dispersion de polymère. Moins de compétition car les interfaces sont déjà occupées par le TA. La méthode B conduit à une moindre floculation.

B. Rappels Concernant la Rhéologie des Systèmes Dispersés

La rhéologie est l'étude de l'écoulement des fluides et de la déformation des corps. La viscosité () est la résistance à l'écoulement, définie par le rapport entre la contrainte de cisaillement () et la vitesse de cisaillement (): . * **Unités**: 1 Pa.s = 10 Poise (P) ; 1 mPa.s = 1 cPoise (cP). * **Rhéogramme**: Représentation graphique de en fonction de .

1. Types d'Écoulements

* **Fluides Newtoniens**: (Loi de Newton). La viscosité est constante. Ex: eau, glycérine, sirop simple. * **Fluides Non Newtoniens**: Viscosité variable en fonction de la contrainte. * **Écoulement pseudoplastique**: La viscosité diminue lorsque la contrainte augmente (amincissement au cisaillement). Ex: mucilages de gommes naturelles, dispersions de dérivés cellulosiques. Avantage: haute viscosité au repos (stabilité améliorée). Inconvénient: difficile à faire couler si trop d'agent viscosifiant. * **Phénomène de dilatance**: La viscosité augmente lorsque la contrainte s'accroît (épaississement au cisaillement). Cas de dispersions à forte concentration de particules. * **Écoulement plastique (Corps de Bingham)**: Nécessite une contrainte minimale (limite d'écoulement statique ou point de fluage) pour commencer à s'écouler. Au-delà, la viscosité diminue. Ex: Carbopols, gomme xanthane. * **Thixotropie**: Diminution réversible de la viscosité sous l'effet du cisaillement, suivie d'une reconstruction de la structure au repos (dépend du temps). Les rhéogrammes présentent une boucle d'hystérèse entre les courbes ascendante et descendante. * **Systèmes "Shear thinning" (non thixotropes)**: La structure est détruite de manière irréversible sous contraintes. * **Thixotropie négative (rhéoplexie)**: Inverse des thixotropes, un raffermissement des fluides sous agitation légère et régulière.

C. Formulation Basée sur l'Augmentation de la Viscosité du Véhicule

Lorsque les particules de principe actif ont une dimension de l'ordre de 15-50 , les sédiments formés ont un faible volume en raison de la prédominance de la pesanteur, qui empêche l'arrangement des particules en flocons lacunaires. L'objectif est d'augmenter la viscosité de la phase dispersante. * **Loi de Stokes**: . Pour ralentir la sédimentation (), il faut augmenter . * **Viscosité idéale**: * Suffisamment élevée () au repos (stockage). * Suffisamment faible et durable après agitation pour permettre un prélèvement aisé. * **Utilisation idéale**: Fluides thixotropes ou pseudoplastiques avec un point de fluage. * Le point de fluage () doit être supérieur aux contraintes exercées par les plus grosses particules sous l'effet de la pesanteur: . * doit être inférieur aux contraintes exercées par les utilisateurs.

D. Nature et Propriétés des Colloïdes Stabilisants

Les agents viscosifiants sont majoritairement des colloïdes lyophiles, généralement hydrophiles.

1. Généralités sur les Polymères Lyophiles

* **Macromolécules**: naturelles, semi-synthétiques ou synthétiques. * **Caractéristiques**: * **Degré de polymérisation (DP)**: détermine le poids moléculaire moyen et le pouvoir épaississant. * **Degré de substitution (DS)**: nombre moyen de groupements substituants par unité monomère (influence la solubilité). * **Degré de réticulation (DR)**. * **Choix du polymère**: doit être bien défini (structure, DP, DS, DR) pour assurer la reproductibilité. Éviter les produits naturels mal caractérisés. * **Incompatibilités**: Les polymères non ioniques sont préférables. Les polymères de PM élevé sont plus fragiles et difficiles à manipuler. * **Préparation**: Éviter la formation de grumeaux. * **Viscosité**: Augmente avec la concentration en polymère (relation semi-logarithmique). L'augmentation de viscosité est due aux frictions intermoléculaires et à la formation d'une couche de solvatation.

2. Floculation des Dispersions Aqueuses de Colloïdes Lyophiles

* **Action des électrolytes**: * Affectent le déploiement des chaînes des polymères anioniques (ex: CMCNa). * Provoquent une désolvatation des macromolécules ("salting out"), réduisant le volume hydrodynamique et entraînant la floculation. * **Addition de solvants miscibles à l'eau**: (éthanol, glycols) non solvants du polymère. * **Élévation de la température**: désolvatation des macromolécules, formation d'un coagulum au-delà de la température de floculation. Ce phénomène peut être réversible, permettant la stérilisation par la chaleur. * **Relation température – viscosité (Arrhenius)**: . La viscosité diminue généralement avec l'augmentation de la température.

3. Propriétés des Principaux Polymères Lyophiles et Méthodes d'Utilisation

a) Adjuvants Thixotropes

* **Silicates du groupe des Montmorillonites**: * **Bentonites**: Silicate d'aluminium hydraté, peu utilisées à fortes concentrations. * **Silicates doubles Al et Mg purifié (Veegum HV, K, PRO)**: Utilisés à plus faibles concentrations (0,6 – 1,5 %). Colloïde lyophile anionique. * **Laponites**: Silicates synthétiques de magnésium. * **Structure**: Particules lamellaires (en plaquettes) avec des charges négatives sur les faces et positives sur les bords. * **Origine de la thixotropie**: Formation de couches de solvatation, adsorption de cations, et associations particulaires "Edge-to-Face" (château de cartes) au repos. Sous contrainte, la structure se détruit et se ré-établit au repos. * **Préparation des dispersions mères de Veegum**: Nécessite de l'eau bouillante et une agitation violente (Ultra-Turrax®) pour favoriser l'hydratation, suivie de l'ajout de conservateurs (parabens). La maturation de la viscosité peut être accélérée par la chaleur et le cisaillement. * **Incompatibilités**: Très sensible aux électrolytes (cations), conduisant à la floculation totale. L'ajout d'anions plurivalents (citrate) peut protéger en présence de cations plurivalents. Compatible avec 50% d'éthanol à 94°. * **Préparation pratique**: Dispersion des PA, citrate de Na, agent mouillant dans l'eau/sirop, puis addition du mélange Veegum-polymère cellulosique. * **Celluloses microcristallines colloïdales (Avicels® RC 581 et 591, CL611)**: * Contiennent 11-15% de carboxyméthylcellulose Na (CMCNa), essentielle pour la dispersion et les propriétés thixotropes. * **Origine de la thixotropie**: Le CMCNa agit comme colloïde protecteur et agent de structuration interparticulaire. * **Sensibilité**: Très sensible aux électrolytes, solvants miscibles à l'eau, et température élevée (car le colloïde protecteur est anionique). * **Avantages**: Préparation à froid, agitation lente (RC 591) ou violente (RC 581), acquisition rapide des propriétés rhéologiques (1-2h). pH des dispersions mères ~ 6,5. Compatible avec 50% d'éthanol à 94°. * **Inconvénients**: Sensible à la croissance microbienne, incompatible avec la gomme arabique.

b) Adjuvants Pseudoplastiques avec Limite d'Écoulement

* **Les Carbopols (Carbomers)**: * Polymères de l'acide acrylique réticulés, capables de gélifier des milieux aqueux et hydroalcooliques. * Poudres acides, peu visqueuses avant neutralisation. Par neutralisation (alcali ou amine), ils forment un gel transparent et visqueux. Solvatation maximale entre pH 5,5 et 11. * Faibles concentrations (0,05%) donnent des viscosités et limites d'écoulement élevées, idéales pour stabiliser les systèmes dispersés sans rendre le prélèvement difficile. * **Types**: 941 et 981 pour émulsions H/E liquides ; 934, 940, 980 pour gels transparents. * **Préparation**: Saupoudrer le Carbopol dans un vortex agité, puis ajouter le neutralisant lentement. * **Stabilité**: Insensibles aux microorganismes. Sensibles à la lumière (dégradation oxydative, éviter l'exposition ou ajouter EDTA). Stables à température ordinaire, mais jaunissement et perte de viscosité à haute température prolongée. * **Incompatibilités**: Très sensibles aux électrolytes (désolvatation, précipitation), surtout les cations plurivalents et les substances cationiques. Incompatibles avec les tensioactifs anioniques et les acides. * **Nouvelle génération**: Carbopol ETD (Easy To Disperse) et Ultrez 10, avec meilleure dispersion, viscosité avant neutralisation plus faible et moins de sensibilité aux électrolytes. * **Utilisations**: Gélifiant, agent de mise en suspension, émulsifiant, bioadhésif, libération contrôlée, liant pour compression. * **La Gomme Xanthane (KELTROL®)**: * Biopolysaccharide produit par Xanthomonas campestris. PM élevé. * **Structure**: Chaîne principale cellulosique avec chaînes latérales complexes qui confèrent une protection stérique. * **Propriétés**: Excellente résistance à l'hydrolyse enzymatique, à la solvolyse acide et à l'effet "salting out" des électrolytes. Grande stabilité de la viscosité en fonction de la température et du pH. Compatible avec les surfactifs anioniques et non ioniques. * **Rhéologie**: Structure tridimensionnelle en solution, comportement pseudoplastique marqué et point de fluage élevé. Stabilisateur efficace à faibles concentrations (~0,5%). * **Reproductibilité**: Bonne malgré son origine naturelle. Compatible avec l'éthanol, le glycérol, le propylène glycol (jusqu'à 50-60%). * **Microbiologie**: Favorise la croissance microbienne, nécessite un agent conservateur non cationique. * **Préparation**: Saupoudrage lent dans le liquide agité ou dispersion préalable dans un non-solvant. Facilement hydratée lorsqu'elle est dispersée avec d'autres poudres avant l'ajout d'eau. * **Utilisations**: Nombreuses denrées alimentaires, sirops secs (ex: antibiotiques).

c) Adjuvants Pseudoplastiques (sans point de fluage suffisant)

Utilisés comme viscosifiants de "2ème choix" ou en association avec les thixotropes. * **Carboxyméthylcelluloses Na (CMCNa, Carmellose Na)**: * Colloïdes lyophiles anioniques. * **Stabilité**: Maximale entre pH 6 et 9, précipitent sous pH 3. Tolèrent ~50% d'alcool et de glycols. * **Incompatibilités**: Gélification rapide en présence de cations et/ou substances cationiques (peut être remédiée par citrate de Na). * Certaines variétés à faible DS peuvent présenter des propriétés thixotropes dues à la présence de cristallites de cellulose non éthérifiée. * **Méthylcelluloses (MC) et Hydroxypropylméthylcelluloses (HPMC, Hypromellose)**: * Le DS des MC (1,6-2) maximise la solubilité dans l'eau. Les HPMC, avec des substitutions hydroxypropyle, augmentent la solubilité dans les solvants organiques. * **Propriétés**: Abaissent la tension superficielle (action tensioactive). Très stables à la chaleur, phénomène de coagulation réversible par la chaleur (choix pour stérilisation). Résistent bien à l'effet "salting out" des électrolytes (non ioniques). Peuvent épaissir les solutions hydroalcooliques (jusqu'à 60-65% d'éthanol, HPMC préférées). * **Préparation des gels sans grumeaux**: * Méthode 1: Dispersion à chaud (T > T gélification) puis ajout d'eau glacée. * Méthode 2: Dispersion dans un non-solvant puis ajout d'eau. * **Utilisations**: Agent mouillant, gélifiant, de mise en suspension, émulsifiant, bioadhésif, enrobage, libération contrôlée, liant pour compression. * **Hydroxypropylcelluloses (HPC, Klucels)**: * Polymères cellulosiques solubles dans l'eau, l'alcool absolu, le propylène glycol et certains solvants (méthanol, isopropanol, chloroforme, acétone-eau). Le glycérol est un non-solvant. * **Propriétés tensioactives**: Diminuent les tensions superficielle et interfaciale. * **Thermosensibles**: Température de coagulation dans l'eau ~ . Séparation de phase rapide et réversible (pas de gel, mais précipitation). L'addition de solvants miscibles modifie cette température. * **Préparation**: Similaire aux MC/HPMC, mais limiter la température de l'eau à et utiliser la glycérine comme non-solvant. * **Utilisations**: Stabilisation de préparations hydroalcooliques à haute teneur en éthanol, en cas d'incompatibilité avec les carbomers. * **Exemple d'incompatibilité**: La lotion Betnelan® stabilisée par Carbopol fluidifie immédiatement si on y ajoute une préparation acide (ex: acide salicylique), car le Carbopol est sensible aux acides. Les Klucels peuvent être une alternative. * **Hydroxyéthylcelluloses (HEC, Natrosols®)**: * Non ioniques. Solubles dans les milieux aqueux (froid/chaud), insolubles dans l'éthanol et la plupart des solvants organiques. * **Utilisations**: Gélification de milieux aqueux, liant pour compression, agent d'enrobage. **Toxicité des polymères lyophiles**: La plupart sont classés GRAS (Generally Recognized as Safe), utilisables par voie orale et externe. Non métabolisés, donc non adaptés aux préparations parentérales (accumulation rénale).

E. Excipients Utilisés pour la Gélification des Milieux Non Polaires

Pour suspensions huileuses et émulsions E/H. * **Silices colloïdales (Aerosil® 200, Cab-O-Sil®)**: * Particules d'oxyde silicique très petites (dm = 15-20 nm). * Forment un réseau interparticulaire en milieu huileux, augmentant la viscosité et les propriétés thixotropes. * L'augmentation de la viscosité est due aux liens H entre l'Aerosil et le milieu. Gélification importante pour les liquides peu polaires (huiles minérales) ou formant peu de liens H (huiles végétales). * **Incompatibilité**: Ne convient pas aux liquides polaires ni aux émulsions E/H (pas de structuration). * **Concentrations usuelles**: 0,8 – 1,2 % pour suspensions huileuses liquides ; 4-6 % pour lipogels. * **Bentones®**: * Argiles thixotropes (montmorillonites) dont les plaquettes cristallines sont rendues lipophiles par greffage de radicaux alkyles. * **Utilisation**: Stabilisation de suspensions huileuses et émulsions E/H à usage externe (environ 1%). * **Gélification**: Nécessite une agitation intense et un "activateur" polaire (ex: éthanol pour huiles) pour séparer les plaquettes et permettre la solvatation. * **Thixcin® R (12-hydroxystéarine)**: * Utilisé à 0,6 à 0,8 % pour conférer des propriétés thixotropes aux véhicules huileux. * Dispersion par agitation violente, idéalement à 35-40°C (max 50-55°C). * **Utilisations**: Préparations injectables huileuses (SC, IM), suspensions de produits insolubles dans l'éther. * **Savons d'aluminium (mono, di et tristéarates d'Al), Alugels**: * **Utilisations**: Suspensions huileuses injectables et ophtalmiques (1,0 – 1,5 %). * **Préparation**: L'huile doit être chauffée à la température de fusion des savons d'Al (150-160°C) pour incorporation et action viscosifiante. Adapté aux formulations stérilisées à haute température.

III. Méthodes de Préparation des Suspensions

Les suspensions peuvent être préparées par différentes méthodes : * **Agitation**: du mélange de poudres avec la phase dispersante. * **Précipitation extemporanée**: du principe actif pour obtenir le polymorphe désiré ou une granulométrie spécifique. * Exemples: * Addition d'eau à une solution chaude du PA dans le propylène glycol (suspension de palmitate de Chloramphénicol). * Précipitation par modification du pH (sulfamides à partir de leur sel sodique, insuline). * Double décomposition (ex: ). * **Suspensions sèches**: Obtenues par mélange de poudres ou par élimination du solvant d'une solution (lyophilisation, atomisation).

IV. Contrôle de Qualité des Suspensions

Le contrôle de qualité est essentiel pour garantir la conformité et l'efficacité des suspensions. * **Identification des principes actifs**. * **Teneur des principes actifs**. * **Uniformité de masse et de la dose délivrée**: pour les récipients avec dispositif doseur. * **Détermination de la masse ou du volume délivrable**: pour les préparations conditionnées partiellement utilisables. * **Facilité de remise en suspension**. * **Propriétés rhéologiques**. * **Détermination de la granulométrie des particules + essais de stabilité physique**. * **Essais de dissolution**: rares. * **Qualité microbienne**.

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