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Chap 2

80 cards

Synthèse des paramètres physico-chimiques, physiologiques et formulationnels qui modulent la solubilité, la dissolution, l'absorption et le métabolisme des principes actifs administrés par voie orale, incluant les effets du pH, du repas, du polymorphisme, des excipients et des méthodes d'évaluation bioéquivalente.

80 cards

Review
Question
Décrivez la méthode de dialyse d'équilibre et différentielle pour évaluer la réversibilité des complexes PA-polymère.
Answer
La dialyse d'équilibre mesure la réversibilité d'un complexe PA-polymère en plaçant le complexe dans un compartiment séparé par une membrane semi-perméable du PA libre. L'équilibre atteint permet de déterminer la concentration de PA libre. La dialyse différentielle, plus rapide (± 4h), utilise plusieurs compartiments receveurs à concentrations croissantes de PA libre pour tracer une courbe et déterminer la fraction libre du PA par extrapolation.
Question
Justifiez pourquoi les PA fortement liposolubles (log P > 5) présentent une perméabilité membranaire réduite.
Answer
Les PA fortement liposolubles (log P > 5) ont une perméabilité membranaire réduite car ils sont excessivement retenus dans la bicouche lipidique de la membrane. Leur forte affinité pour les lipides les piège dans la membrane, limitant ainsi leur passage vers le compartiment aqueux intracellulaire et leur diffusion ultérieure. La résorption optimale se situe généralement pour un log P compris entre 2 et 5.
Question
Justifiez les critères de dispense des études de bioéquivalence (Tableau II) : quand peut-on éviter une étude in vivo ?
Answer
La dispense des études de bioéquivalence in vivo est justifiée par des critères définis dans le Tableau II. Les principales raisons incluent : une marge thérapeutique large, un faible risque de modification de l'efficacité, une pharmacocinétique classique (absorption rapide et complète, faible effet de premier passage), une bonne solubilité (> 5 mg/ml) et une dissolution rapide (> 50% en 30 min). De plus, les médicaments avec une corrélation connue entre effets pharmacologiques et concentrations plasmatiques peuvent être dispensés.
Question
Décrivez le système Biopharmaceutique de Classification (BCS) et expliquez comment il prédit l'impact des aliments sur la biodisponibilité.
Answer
Le Système de Classification Biopharmaceutique (BCS) classe les principes actifs (PA) en quatre catégories selon leur solubilité et leur perméabilité. Les classes I et II (haute solubilité et haute/basse perméabilité) sont moins affectées par les repas, tandis que les classes III et IV (basse solubilité et haute/basse perméabilité) voient leur biodisponibilité modifiée par la nourriture, en particulier pour les PA de classe II où la dissolution est limitante.
Question
Décrivez les différentes formulations du ritonavir (Norvir®) et le problème de stabilité polymorphique.
Answer
Le ritonavir (Norvir®) existe sous plusieurs formes galéniques : des gélules et des comprimés pelliculés pour administration orale, ainsi qu'une solution buvable. Le problème majeur de stabilité du ritonavir réside dans son polymorphisme. Il a été observé que le ritonavir pouvait cristalliser sous différentes formes, notamment une forme instable qui a conduit à une précipitation du médicament après deux ans de stockage, compromettant sa biodisponibilité et donc son efficacité thérapeutique.
Question
Expliquez le problème de bioéquivalence avec l'amlodipine : différence entre besylate et maléate.
Answer
Le problème de bioéquivalence avec l'amlodipine réside dans la différence entre ses sels, le besylate (Amlor®) et le maléate. Bien que souvent bioéquivalents, certains produits de dégradation du maléate d'amlodipine peuvent engendrer des effets indésirables non observés avec le besylate. Un exemple spécifique a montré que le maléate de pravadoline, pergolide, imatinib ou d'amlodipine était néphrotoxique en raison d'une complexation accrue par rapport à d'autres sels actifs.
Question
Justifiez l'importance du dosage plasmatique répété pour certains PA caractérisés par une fenêtre thérapeutique étroite (ex : digoxine).
Answer
Le dosage plasmatique répété est crucial pour les PA à fenêtre thérapeutique étroite afin d'éviter la toxicité et garantir l'efficacité. Pour des molécules comme la digoxine, les variations interindividuelles de concentration peuvent rapidement mener à un surdosage ou un sous-dosage, compromettant le traitement.
Question
Décrivez les critères de qualité des excipients (GRAS, stabilité, compatibilité) et leur impact sur la biodisponibilité.
Answer
Les critères de qualité des excipients incluent leur statut GRAS (Generally Recognized As Safe), leur stabilité dans le temps et dans la formulation, ainsi que leur compatibilité avec le principe actif (PA). Un excipient non toxique et stable assure la sécurité et la durée de vie du médicament. La compatibilité est cruciale ; par exemple, un excipient peut influencer la solubilité, la vitesse de dissolution ou la stabilité du PA. Si un excipient modifie défavorablement ces propriétés (ex: complexation, changement de polymorphe), il peut réduire la vitesse de dissolution, diminuer l'absorption et donc altérer la biodisponibilité du médicament, affectant son efficacité et sa tolérance.
Question
Comparez l'impact des aliments riches en lipides sur l'absorption de molécules très lipophiles (griséofluvine, atovaquone).
Answer
L'ingestion d'aliments riches en lipides augmente la vitesse et le degré d'absorption des molécules très lipophiles comme la griséofulvine et l'atovaquone. Ces graisses favorisent la formation de micelles mixtes et de vésicules lipidiques dans l'intestin, améliorant ainsi la solubilisation et le passage de ces substances peu solubles à travers la membrane intestinale. Cela est particulièrement pertinent pour les substances appartenant aux classes II et V du système de classification biopharmaceutique (BCS).
Question
Expliquez le mécanisme de l'effet de premier passage hépatique et énumérez les types de réactions métaboliques impliquées.
Answer
L'effet de premier passage hépatique désigne la diminution de la concentration d'un principe actif (PA) avant qu'il n'atteigne la circulation systémique. Après administration orale, le PA passe d'abord par le foie, où il peut être métabolisé. Les réactions métaboliques impliquées incluent l'hydrolyse, l'oxydation, la conjugaison, la réduction et la décarboxylation.
Question
Expliquez pourquoi une dispersion solide amorphe recrystallise au cours du stockage et comment le protéger.
Answer
Une dispersion solide amorphe est thermodynamiquement instable. Les molécules du principe actif (PA), désorganisées et à plus haute énergie, tendent à retourner à un état plus stable, c'est-à-dire cristallin. Ce recristallisation est favorisée par l'humidité et la température. Pour la protéger, il faut maintenir le produit dans des conditions de faible humidité (<60% HR), utiliser des véhicules compatibles (ex: PVP, PEG) qui stabilisent l'état amorphe, et potentiellement des excipients qui ralentissent la cinétique de recristallisation comme la méthylcellulose.
Question
Comparez les conditions 'sink' et 'non-sink' en dissolution in vitro et leurs implications pour la prédiction in vivo.
Answer
Les conditions 'sink' impliquent que la concentration du principe actif (PA) dissous dans le milieu (Cb) reste faible par rapport à sa concentration de saturation (Cs), typiquement Cb < 10-15% de Cs. Ceci est souvent le cas in vivo où le PA est rapidement résorbé. Les conditions 'non-sink' surviennent lorsque Cb dépasse 15% de Cs, ce qui est fréquent lors des tests de dissolution in vitro à volume fixe sans renouvellement du milieu. Ces dernières conditions limitent la prédiction fiable de la biodisponibilité in vivo, car la vitesse de dissolution peut devenir dépendante de la concentration.
Question
Justifiez l'interdiction de substituer un comprimé par un générique pour les PA à fenêtre thérapeutique étroite.
Answer
Pour les PA à **fenêtre thérapeutique étroite**, la marge entre l'efficacité et la toxicité est très faible. Une substitution par un générique, même s'il est bioéquivalent selon les critères standards (80-125% pour AUC et Cmax), peut entraîner des variations de concentration plasmatique **supérieures à 20%** par rapport à la spécialité de référence. Ces variations, bien que dans les normes de bioéquivalence, peuvent être critiques pour ces substances, risquant de causer une **inefficacité ou une toxicité**. Les excipients différents entre le générique et la spécialité peuvent aussi influencer la biodisponibilité, rendant la substitution hasardeuse.
Question
Expliquez comment le polymorphisme génétique du CYP2C19 (métaboliseurs lents vs rapides) affecte la pharmacocinétique de l'ésoméprazole.
Answer
Chez les métaboliseurs lents du CYP2C19, l'ésoméprazole est moins métabolisé, entraînant une augmentation de l'exposition systémique (AUC, Cmax) et un risque d'accumulation. Chez les métaboliseurs rapides, le métabolisme est accéléré, réduisant l'exposition systémique. Ce polymorphisme génétique crée une variabilité interindividuelle de la pharmacocinétique de l'ésoméprazole.
Question
Expliquez le phénomène de saturation enzymatique lors du métabolisme du premier passage (ex : propranolol, salicylamide).
Answer
La saturation enzymatique survient lorsque la concentration d'un principe actif dépasse la capacité des enzymes métaboliques (ex: cytochrome P450). Les enzymes étant saturées, le métabolisme du médicament ralentit, entraînant une augmentation disproportionnée de sa concentration plasmatique et de son exposition systémique (↑AUC, ↑Cmax). Ce phénomène est observé pour des médicaments comme le propranolol et le salicylamide à doses élevées, où le système enzymatique de dégradation est saturé.
Question
Expliquez comment la propanthéline (anticholinergique) modifie l'absorption de la riboflavine malgré une vidange gastrique ralentie.
Answer
Bien que la propanthéline ralentisse la vidange gastrique, elle augmente l'absorption de la riboflavine. La riboflavine, contrairement à la plupart des PA, est mieux absorbée dans l'intestin grêle, et son absorption est un processus saturable.
Le ralentissement de la vidange gastrique par la propanthéline maintient la riboflavine plus longtemps dans l'estomac, et son passage ultérieur dans l'intestin grêle, combiné à la nature saturable de son transport, permet une absorption plus complète et donc une biodisponibilité accrue.
Question
Comparez le coefficient de partage huile/eau (Cp) et le log P (octanol/eau) pour prédire la perméabilité membranaire.
Answer
Le coefficient de partage huile/eau (Cp) mesure la liposolubilité d'une substance dans un système huile/eau donné. Le log P (octanol/eau) est une mesure standardisée de cette liposolubilité, utilisant l'octanol comme phase huileuse. Bien que les deux soient liés à la perméabilité membranaire par diffusion passive, des valeurs de Cp trop élevées (très hydrophobes) peuvent limiter la résorption, contrairement à ce qu'un Cp élevé pourrait suggérer isolément. Le log P est généralement préféré pour une meilleure comparabilité, avec une perméabilité optimale pour des log P entre 2 et 5.
Question
Décrivez le processus de formation de paires ioniques pour augmenter la liposolubilité d'un PA ionisé.
Answer
La formation de paires ioniques implique la combinaison d’un principe actif (PA) ionisé avec un contre-ion de charge opposée. Cette association neutralise la charge globale du PA, formant un complexe neutre. Ce complexe, étant moins polaire et donc plus lipophile, peut plus facilement traverser les membranes lipidiques cellulaires, améliorant ainsi sa résorption et sa biodisponibilité. Ce procédé est utilisé pour les PA peu solubles dans l’eau et ayant tendance à s’ioniser en fonction du pH.
Question
Comparez les avantages de la solution, suspension et forme sèche en termes de vitesse de vidange gastrique.
Answer
La solution est vidangée le plus rapidement, suivant le bol alimentaire. Les suspensions sont vidangées plus lentement, avec une cinétique de type ordre 1. Les formes sèches (comprimés, gélules) non désintégrées ont une vidange gastrique plus lente et imprévisible, dépendant de leur taille et de la phase du cycle de mobilité.
Question
Justifiez pourquoi une étude de bioéquivalence administration multiple est nécessaire pour l'oméprazole versus administration unique.
Answer
L'oméprazole est un inhibiteur de la pompe à protons dont la métabolisation hépatique, notamment par le CYP2C19, est saturable et sujette au polymorphisme génétique. Une administration unique ne permet pas de caractériser l'accumulation potentielle ou les variations interindividuelles dues à la saturation enzymatique et à la pharmacocinétique non linéaire. Une étude en administration multiple est donc nécessaire pour évaluer l'effet temps-dépendant, l'auto-inhibition du métabolisme et la variabilité entre les patients, garantissant ainsi la bioéquivalence.
Question
Comparez le métabolisme intestinal et hépatique (différentes enzymes, localisation, importance relative).
Answer
Le **métabolisme intestinal** se produit dans la paroi du tube digestif et implique la flore intestinale, notamment dans le côlon. Le **métabolisme hépatique** a lieu dans le foie. Après administration orale, la totalité du principe actif (PA) passe par le foie, contrairement à l'administration IV/IM (25-30%). Le métabolisme intestinal et hépatique contribuent à l'effet de premier passage, réduisant la biodisponibilité de certains PA. Le foie possède un **bagage enzymatique** plus développé pour l'oxydation, la conjugaison, l'hydrolyse, la réduction et la décarboxylation. L'importance relative dépend du PA ; certains peuvent avoir un métabolisme intestinal prédominant, tandis que d'autres sont majoritairement métabolisés par le foie.
Question
Expliquez pourquoi la concentration du PA dissout (C1) est critique pour la vitesse de résorption par diffusion passive.
Answer
La vitesse de résorption par diffusion passive, régie par la loi de Fick, est directement proportionnelle à la concentration du principe actif dissous (C1) au site de résorption. Une concentration C1 plus élevée génère un gradient de concentration plus important avec le sang (C2), accélérant ainsi le passage du PA à travers la membrane. En conditions "sink" (C1 >> C2), la vitesse devient proportionnelle à C1.
Question
Expliquez pourquoi le candésartan cilexétil (Atacand®) est une prodrogue et comment cela affecte sa biodisponibilité.
Answer
Le candésartan cilexétil est une prodrogue car il s'agit d'une forme inactive qui, après administration orale, est rapidement hydrolysée en candésartan, la substance active. Cette transformation se produit principalement au niveau de la paroi intestinale durant l'absorption. Cela permet une meilleure biodisponibilité orale, le candésartan étant peu soluble. La forme cilexétil améliore donc l'absorption du principe actif.
Question
Justifiez l'utilisation de tensioactifs (polysorbate 80) pour améliorer la dissolution de molécules très hydrophobes.
Answer
Les **tensioactifs** comme le polysorbate 80 réduisent la **tension superficielle** du milieu de dissolution. Ceci diminue l'énergie libre de surface entre la poudre et le liquide, favorisant la **dispersion** des particules hydrophobes et augmentant ainsi leur **surface de contact effective (A⁵)**. En conséquence, la **vitesse de dissolution (dm/dt)**, régie par l'équation de Noyes-Whitney, est significativement améliorée, ce qui est crucial pour la biodisponibilité des molécules peu solubles.
Question
Justifiez pourquoi l'administration concomitante de fer ou de calcium peut réduire l'absorption des tétracyclines.
Answer
L'administration concomitante de fer ou de calcium peut réduire l'absorption des tétracyclines par complexation. Ces ions métalliques plurivalents forment des complexes insolubles avec les tétracyclines dans le tractus gastro-intestinal, ce qui diminue la quantité de principe actif disponible pour l'absorption.
Question
Justifiez l'importance du test de dissolution intrinsèque (VDI) pour prédire les problèmes de biodisponibilité.
Answer
Le **Test de Dissolution Intrinsèque (VDI)** mesure la vitesse de dissolution d'une poudre de principe actif (PA) à surface constante. Il est crucial car il permet de déterminer si la solubilité et la vitesse de dissolution du PA sont les facteurs limitants de sa biodisponibilité orale. Un VDI faible (< 1 mg/min/cm²) prédit des problèmes de biodisponibilité, nécessitant des adaptations galéniques pour améliorer la libération du PA et assurer l'efficacité thérapeutique.
Question
Expliquez le rôle de la granulométrie dans la biodisponibilité des principes actifs peu solubles. Quand une réduction de taille est-elle contre-indiquée ?
Answer
La granulométrie, ou taille des particules, influence la biodisponibilité des principes actifs (PA) peu solubles en augmentant la surface de contact. Une taille réduite accroît la vitesse de dissolution selon l'équation de Noyes-Whitney, favorisant ainsi la résorption. Une réduction de taille est contre-indiquée si le PA a une solubilité aqueuse élevée, s'il est destiné à une action locale, s'il provoque des effets indésirables dus à une dissolution trop rapide (ex : émétisme de la nitrofurantoïne), ou s'il est instable en milieu gastrique.
Question

Justifiez l'utilisation des cyclodextrines dans les formes galéniques et énumérez leurs principales applications.

Donnez des exemples de spécialités

Answer

Les cyclodextrines sont utilisées pour augmenter la solubilité aqueuse de principes actifs peu solubles et améliorer leur vitesse de dissolution. Elles peuvent également agir

comme promoteurs d'absorption par interaction avec les lipides membranaires,

masquer un goût désagréable,

ou améliorer la stabilité chimique des PA en évitant des interactions.

On les retrouve dans des spécialités comme

Sporanox® (itraconazole) et Brexine® (piroxicam).

Question

Expliquez l'importance de la vidange gastrique sur la biodisponibilité. Donnez des exemples de facteurs qui la diminuent.

Answer

La vidange gastrique est cruciale pour la biodisponibilité car l'intestin grêle est le principal site d'absorption. Un retard de vidange retarde ou diminue la résorption du principe actif (PA). Les facteurs la diminuant incluent le volume et le type de repas (riches en graisses, hypertoniques), certains médicaments (anticholinergiques, narcotiques) et la position couchée.

Voici le tableau propre + complété :

Élément

Effet sur la vidange gastrique

Conséquence sur la biodisponibilité orale

Vidange gastrique

Passage du contenu de l’estomac vers l’intestin grêle

Important car l’intestin grêle est le principal site d’absorption

Vidange rapide

Le PA arrive vite dans l’intestin

Tmax ↓, absorption plus rapide, parfois Cmax ↑

Vidange lente

Le PA reste plus longtemps dans l’estomac

Tmax ↑, Cmax ↓, absorption retardée ou diminuée

Repas volumineux

Diminue la vidange

Retarde l’arrivée du PA dans l’intestin

Repas riches en graisses

Diminue fortement la vidange

Absorption plus lente ; parfois biodisponibilité modifiée

Repas hypertoniques

Diminuent la vidange

Retard de résorption

Alcalis faible concentration 1%

Augmentent la vidange

Arrivée plus rapide dans l’intestin

Alcalis forte concentration 5%

Diminuent la vidange

Absorption retardée

Anticholinergiques : atropine, propanthéline

Diminuent la motilité digestive

Vidange ralentie → biodisponibilité retardée

Narcotiques / opioïdes : morphine, péthidine

Diminuent la motilité gastrique

Retard d’absorption

Éthanol

Ralentit la vidange

Absorption plus lente

Antidépresseurs tricycliques : imipramine

Effet anticholinergique → ralentissement

Retard de résorption

Phénothiazines

Ralentissent la vidange

Retard d’absorption

Métoclopramide / Primperan®

Accélère la vidange

Absorption plus rapide

Position couchée

Ralentit, surtout côté gauche

Retarde l’arrivée dans l’intestin

Stress

Augmente la vidange

Absorption plus rapide possible

Dépression

Diminue la vidange

Absorption plus lente

Sels biliaires

Ralentissent la vidange

Retard de biodisponibilité

Diabète

Peut provoquer une gastroparésie

Vidange ralentie, absorption imprévisible

Ulcère du pylore / sténose pylorique

Obstacle mécanique

Vidange diminuée

Hypothyroïdie

Ralentit le métabolisme et la motilité digestive

Vidange ralentie

Exercices violents

Ralentissent la vidange

Absorption retardée

Cigarettes

Paradoxalement augmentent la vidange

Absorption plus rapide possible

À retenir pour l’oral

Quand la vidange gastrique diminue :

Paramètre

Effet

Cmax

↓ diminue

Tmax

↑ augmente

Vitesse d’absorption

↓ diminue

Biodisponibilité

Peut diminuer si le PA est instable dans l’estomac ou mal absorbé hors intestin

Phrase simple :
Si l’estomac se vide lentement, le médicament arrive plus tard dans l’intestin grêle, donc il est absorbé plus lentement : Tmax augmente et Cmax diminue.

Question
Comparez les trois formes polymorphes du tolbutamide et leurs points de fusion respectifs ; discutez les implications pour la biodisponibilité.
Answer
Le tolbutamide existe sous trois formes polymorphes : I (PF 127°C), II (PF 117°C) et III (PF 106°C). La forme la plus stable possède généralement la solubilité la plus faible. Les formes moins stables, avec des points de fusion plus bas, sont souvent plus solubles, ce qui peut améliorer la vitesse de dissolution et la biodisponibilité. Cependant, leur stabilité précaire peut entraîner une recristallisation, diminuant l'effet recherché.
Question
Justifiez pourquoi un PA avec pKa = 1,5 ou 10,5 présente une résorption problématique par rapport à un PA avec pKa = 5 ou 7.
Answer
Un principe actif (PA) peu soluble à pH extrêmes (pKa 1,5 ou 10,5) pose des problèmes de résorption car il sera majoritairement ionisé dans le tractus gastro-intestinal (TGI). La forme ionisée est peu liposoluble et ne peut traverser les membranes cellulaires. Un PA avec un pKa de 5 ou 7 sera majoritairement non ionisé à travers une large gamme de pH du TGI (environ 1,5 à 8), favorisant sa résorption par diffusion passive.
Question
Expliquez pourquoi l'itraconazole (Sporanox®) existe sous deux formes galéniques différentes (gélule vs solution buvable).
Answer
L'itraconazole présente une très faible solubilité aqueuse. Pour la gélule, il est formulé sous forme de dispersions solides avec de l'hypromellose (HPMC) pour améliorer sa dissolution. Pour la solution buvable, l'itraconazole est solubilisé grâce à des hydroxypropyl-β-cyclodextrines (HP-β-CD), créant ainsi une formulation plus hydrosoluble.
Question
Décrivez le rôle des sels biliaires et des phospholipides dans l'absorption des PA liposolubles.
Answer
Les sels biliaires et phospholipides, issus des sécrétions biliaires, agissent comme des tensioactifs. Ils réduisent la tension superficielle des fluides gastro-intestinaux, ce qui augmente la vitesse de dissolution des principes actifs (PA) liposolubles. Ils forment également des micelles mixtes avec ces PA, augmentant leur solubilité apparente et facilitant ainsi leur passage à travers la membrane intestinale pour l'absorption.
Question
Expliquez la différence entre équivalence chimique, pharmaceutique et thérapeutique avec des exemples concrets.
Answer
L'équivalence chimique signifie que deux médicaments contiennent les mêmes quantités d'un même principe actif (PA) sous la même forme galénique, respectant les critères de qualité des pharmacopées.
L'équivalence pharmaceutique indique que les médicaments ont une forme galénique similaire, la même quantité du même PA (même sel/ester) et sont administrés par la même voie.
L'équivalence thérapeutique concerne des médicaments ayant les mêmes efficacités et effets indésirables, après administration identique. Un exemple où l'équivalence chimique ne garantit pas l'équivalence thérapeutique est celui de l'amlodipine, où différents sels (bésylate vs maléate) peuvent présenter des profils de biodisponibilité et d'effets indésirables distincts, nécessitant des études cliniques pour confirmer la bioéquivalence.
Question
Expliquez le concept de fenêtre thérapeutique étroite et donnez trois exemples. Pourquoi ces médicaments posent-ils des problèmes de bioéquivalence ?
Answer
Une fenêtre thérapeutique étroite désigne une marge réduite entre la dose efficace et la dose toxique d'un médicament. L'équivalence thérapeutique est problématique car de faibles variations de biodisponibilité peuvent entraîner une toxicité ou une inefficacité. Exemples : Digoxine, Carbamazépine, Phénytoïne. Les problèmes de bioéquivalence surviennent car ces médicaments nécessitent des concentrations plasmatiques précises, et des différences même minimes dans la libération ou l'absorption peuvent avoir des conséquences cliniques majeures.
Question
Justifiez l'importance de la vascularisation du site d'injection intramusculaire sur la biodisponibilité (deltoïde vs fesse).
Answer
La vascularisation d'un site d'injection intramusculaire influence directement la vitesse d'absorption d'un principe actif, et donc sa biodisponibilité. Un site plus vascularisé comme le deltoïde permet une résorption plus rapide et complète, aboutissant à une concentration plasmatique plus élevée (Cmax) et un début d'action plus précoce, comparativement à une zone moins vascularisée et plus riche en tissu adipeux comme la fesse. Une vascularisation accrue facilite le passage du principe actif vers la circulation sanguine, maximisant ainsi la biodisponibilité.
Question
Comparez les sels d'érythromycine (base, estolate, stéarate, lactobionate) en termes de solubilité aqueuse et d'utilisation clinique.
Answer
L'érythromycine base a une solubilité aqueuse faible (2,1 mg/ml) et est instable en milieu gastrique, nécessitant des formes gastro-résistantes. L'estolate est encore moins soluble (0,16 mg/ml) et est utilisé oralement. Le stéarate est aussi peu soluble (0,33 mg/ml) et utilisé par voie orale. Le lactobionate est très soluble (20 mg/ml) et principalement utilisé par voie parentérale.
Question
Expliquez l'effet du pH sur la résorption d'un PA acide et d'un PA basique, avec les conséquences pratiques pour la formulation.
Answer
Pour un PA acide, la résorption est favorisée en milieu acide (estomac, pH 1,5), car il est majoritairement sous forme non ionisée (
Question
Comparez la biodisponibilité de l'AAS selon la forme galénique (solution, comprimé simple, comprimé tamponnée, libération prolongée).
Answer
La **solution aqueuse** offre la biodisponibilité la plus rapide et la plus complète pour l'AAS. Le **comprimé simple** présente une biodisponibilité légèrement inférieure en raison du temps de désintégration et dissolution. Le **comprimé tamponné** améliore la vitesse de dissolution et donc la résorption gastrique, augmentant la biodisponibilité par rapport au comprimé simple. La **libération prolongée** ralentit la résorption, diminuant la Cmax et prolongeant la durée d'action, ce qui peut être utile pour éviter les pics plasmatiques et l'irritation gastrique, mais réduit la biodisponibilité systémique immédiate.
Question
Expliquez pourquoi la prise d'un repas gras augmente l'absorption de la griséofluvine et de l'atovaquone, mais diminue celle de la pénicilline.
Answer
Un repas gras augmente la **viscosité** du contenu gastrique, ce qui ralentit la **vidange gastrique**. Pour des molécules lipophiles comme la griséofluvine et l'atovaquone, ce ralentissement permet une meilleure interaction avec la muqueuse intestinale et donc une **augmentation de la résorption**. La pénicilline, étant moins lipophile et potentiellement instable en milieu acide, voit sa résorption diminuée par ce ralentissement et l'environnement gastrique modifié.
Question
Décrivez les différents mécanismes de transport au niveau de la muqueuse intestinale (passif, facilité, actif) et donnez des exemples pour chacun.
Answer
La muqueuse intestinale utilise plusieurs mécanismes de transport pour les principes actifs (PA) :
- Diffusion passive : Mécanisme principal, régi par la loi de Fick, où le PA traverse la membrane selon son gradient de concentration. Exemple : urée, formamide (pour les petites molécules hydrophiles par filtration/convection), ou les molécules peu polaires.
- Transport facilité : Spécifique et saturable, il dépend du gradient de concentration mais nécessite un vecteur (transporteur). Unidirectionnel.
- Transport actif : Indépendant du gradient de concentration, il requiert de l'énergie (ATP) et un vecteur. Il est spécifique et saturable, et peut se faire contre un gradient. Exemples de PA : L-Dopa, vitamine B12, amoxicilline.
Question
Décrivez les facteurs qui influencent le coefficient de diffusion (D) selon l'équation de Stokes-Einstein.
Answer
Selon l'équation de Stokes-Einstein (D = RT / (6πrN)), le coefficient de diffusion (D) est influencé par : la température (T), la viscosité du milieu (η), et le rayon moléculaire (r) de la substance. Une température plus élevée, une viscosité plus faible et un rayon moléculaire plus petit augmentent D.
Question
Justifiez pourquoi la nitrofurantoïne (Furadantine MC®) utilise des macro-cristaux et non des micro-cristaux.
Answer
La nitrofurantoïne est un antibiotique dont la dissolution est lente. Pour éviter une libération trop rapide et donc un effet émétique indésirable, on utilise des macro-cristaux. Ces particules plus grosses ralentissent la vitesse de dissolution et de résorption, limitant ainsi les effets secondaires gastro-intestinaux.
Question
Comparez les avantages et inconvénients des coprécipités et coévaporés pour améliorer la solubilité d'un PA peu soluble.
Answer
Les coprécipités sont obtenus par refroidissement brutal d'un mélange PA-véhicule fondu, souvent avec des PEG. Avantages : dispersion fine du PA. Inconvénients : stabilité précaire, ratios PA/véhicule élevés.

Les coévaporés sont formés par évaporation rapide du solvant d'une solution PA-véhicule (souvent PVP). Avantages : dispersion fine du PA, état amorphe. Inconvénients : difficulté de trouver un solvant, ratios PA/véhicule élevés, stabilité précaire.
Question
Expliquez pourquoi l'ésoméprázole (Nexiam®) présente une pharmacocinétique non linéaire et comment cela affecte la bioéquivalence.
Answer
L'ésoméprazole présente une pharmacocinétique non linéaire car son **métabolisme hépatique par le CYP2C19 est saturable**. À doses croissantes ou répétées, cette saturation entraâne une réduction du métabolisme et une **augmentation disproportionnée de l'exposition systémique** (↑AUC, ↑Cmax). L'auto-inhibition du métabolisme contribue aussi à l'accumulation. Cela affecte la bioéquivalence car la **relation dose-concentration n'est pas proportionnelle**. Les critères de bioéquivalence basés sur des comparaisons de Cmax et AUC peuvent àtre affectés par des variations de la dose testée, rendant plus complexe l'établissement de l'équivalence avec le produit de référence.
Question
Décrivez la structure microscopique de l'intestin grêle (replis de Kerckring, villosités, microvillosités) et justifiez sa surface d'absorption.
Answer
La structure microscopique de l'intestin grêle est caractérisée par un **agrandissement majeur de la surface d'absorption** grâce à trois niveaux de replis : les replis de Kerckring (environ 3x), les villosités intestinales (environ 30x) et les microvillosités à la surface des entérocytes (environ 600x). Ces structures augmentent la surface effective de résorption jusqu'à 200 m², facilitant ainsi l'absorption des principes actifs par diffusion passive, un mécanisme régi par la loi de Fick où la surface (A) est un facteur clé.
Question
Comparez les propriétés physiques et biopharmaceutiques des formes anhydre, monohydrate et solvate (ex : théophylline, oxybutazone).
Answer
Les formes **anhydre**, **monohydrate** et **solvate** d'un principe actif présentent des différences significatives de propriétés physiques et biopharmaceutiques. La **solubilité** et la **vitesse de dissolution** varient, influençant directement la biodisponibilité. Par exemple, la **théophylline** anhydre est plus soluble (12.5 mg/mL) que sa forme monohydratée (6.25 mg/mL). De même, la **vitesse de dissolution intrinsèque** de l'**oxybutazone** est plus élevée pour la forme anhydre (21.05 µg/min/cm²) comparée à son monohydrate (9.13 µg/min/cm²). Ces variations peuvent impacter l'efficacité thérapeutique, notamment pour les médicaments à faible index thérapeutique, rendant la caractérisation de la forme cristalline essentielle lors du développement pharmaceutique.
Question
Expliquez pourquoi l'érythromycine base est instable en milieu gastrique et justifiez l'utilisation de sels peu solubles (estolate, stéarate).
Answer
L'érythromycine base est instable en milieu gastrique car elle subit une dégradation acide. Le pH bas de l'estomac provoque son hydrolyse, réduisant ainsi sa biodisponibilité.

Pour contrer cela, on utilise des sels peu solubles comme l'estolate ou le stéarate. Leur faible solubilité limite leur dissolution dans l'estomac, protégeant ainsi la molécule de la dégradation acide et permettant une libération plus tardive dans l'intestin.
Question
Comparez les deux voies métaboliques du ritonavir (anti-HIV) et expliquez le phénomène de précipitation observé après 2 ans de stockage.
Answer
Le ritonavir est métabolisé principalement par CYP3A4 et, dans une moindre mesure, par CYP2D6. Après 2 ans de stockage, une précipitation peut être observée en raison de changements polymorphiques du principe actif. Le ritonavir peut exister sous différentes formes cristallines (polymorphes), dont certaines sont moins stables et ont une solubilité plus faible. La transformation vers une forme plus stable peut entraîner une diminution de la solubilité et donc une précipitation, affectant la biodisponibilité.
Question
Comparez les trois classes de cyclodextrines (α, β, γ) et expliquez pourquoi la β-CD a été modifiée en dérivés hydroxypropylés.
Answer

Les cyclodextrines (CD) sont des oligosaccharides cycliques formés de motifs α-D-glucopyrannose.
Parmi les trois familles principales :
- α-CD : 6 unités
- β-CD : 7 unités (la plus étudiée)
- γ-CD : 8 unités.

La capacité de complexation, la solubilité et la taille de la cavité interne varient entre ces trois classes. La β-CD, bien que la plus étudiée et la moins coûteuse, présente une solubilité aqueuse limitée et peut induire une toxicité parentérale. Pour pallier ces inconvénients, des dérivés ont été développés. Les dérivés hydroxypropylés (HP-β-CD), obtenus par réaction avec l'oxyde de propylène, présentent une solubilité aqueuse nettement améliorée et une toxicité réduite, ce qui les rend plus adaptés à des applications pharmaceutiques, notamment pour améliorer la solubilité de principes actifs peu hydrosolubles comme l'itraconazole dans Sporanox® solution buvable ou le piroxicam dans Brexine®.

Question
Justifiez l'interdiction d'utiliser des formes à libération prolongée pour les PA avec métabolisme saturable (ex : AAS).
Answer
L'utilisation de formes à libération prolongée pour des PA à métabolisme saturable, comme l'AAS, est déconseillée car cela peut entraîner une **saturation des enzymes métaboliques** (ex: CYP450). Cela conduit à une **augmentation disproportionnée de l'exposition systémique** (↑AUC, ↑Cmax) avec un risque de toxicité. La saturation de ces systèmes enzymatiques est favorisée par une libération rapide d'une dose minimale du PA.
Question
Expliquez la différence entre biodisponibilité absolue et biodisponibilité relative avec des exemples pratiques.
Answer
La biodisponibilité absolue (F) mesure l'étendue et la vitesse de résorption d'un principe actif (PA) à partir d'une forme pharmaceutique par rapport à sa forme intraveineuse (IV), qui est de 100%. Elle est calculée par le rapport de l'AUC de la voie étudiée sur l'AUC de la voie IV, multiplié par la dose IV sur la dose étudiée.

La biodisponibilité relative compare l'étendue et la vitesse de résorption de deux formes pharmaceutiques différentes du même PA, souvent pour établir la bioéquivalence. Elle est calculée par le rapport des AUC des deux formes, multiplié par la dose de la forme de référence sur la dose de la forme testée. Par exemple, comparer un comprimé générique à la spécialité de référence.
Question
Comparez la résorption d'un PA fortement lié aux protéines plasmatiques versus faiblement lié et les conséquences en termes de dosage.
Answer
Un PA fortement lié aux protéines plasmatiques circule peu sous forme libre, donc moins disponible pour la résorption et le passage tissulaire. La fraction libre, faible, est résorbée. Un PA faiblement lié a une plus grande fraction libre, donc une résorption et une distribution plus rapides et étendues. Pour le dosage, un PA fortement lié nécessite un ajustement de la dose pour compenser la faible fraction libre, visant à atteindre la concentration thérapeutique de la forme active.
Question
Justifiez l'intérêt de la voie sublinguale (ex : nitroglycérine) versus voie orale pour certains PA.
Answer
La voie sublinguale offre un avantage majeur : l'évitement du premier passage hépatique. Le principe actif est absorbé directement par les veines linguales, rejoignant la circulation systémique via la veine jugulaire et la veine cave supérieure. Cela permet une biodisponibilité plus élevée et plus rapide, particulièrement utile pour les substances rapidement métabolisées dans le foie, comme la nitroglycérine, et pour celles nécessitant un effet immédiat.
Question
Décrivez les facteurs qui influencent la surface effective (A*) de contact solide-liquide lors de la dissolution.
Answer
La surface effective (A*) de contact solide-liquide, cruciale pour la dissolution, est influencée par plusieurs facteurs : la **granulométrie** (plus petite taille = plus grande surface), la **forme cristalline** (polymorphisme, les formes amorphes ont une plus grande surface que les formes cristallines), la **tension interfaciale solide-liquide** (une tension élevée pour les poudres hydrophobes tend à l'agglomération et diminue A*), et les **artifices de formulation** comme les dispersions solides qui visent à augmenter la surface du principe actif par une dispersion fine à l'état amorphe.
Question
Justifiez pourquoi certains PA (digoxine, phénytoïne, carbamazépine) nécessitent obligatoirement une étude de bioéquivalence lors du passage aux génériques.
Answer
Certains principes actifs, comme la digoxine, la phénytoïne et la carbamazépine, possèdent une fenêtre thérapeutique étroite. Une petite variation de leur biodisponibilité peut entraîner un passage de l'effet thérapeutique à la toxicité. Ils peuvent aussi présenter une faible solubilité ou une pharmacocinétique complexe (ex: métabolisme saturable, polymorphisme), rendant la bioéquivalence indispensable pour garantir l'efficacité et la sécurité des génériques.
Question
Décrivez la sécrétion et la composition du suc gastrique et expliquez comment elles influencent la dissolution des principes actifs.
Answer
Le suc gastrique, sécrété par la muqueuse de l'estomac, est composé principalement d'eau, d'acide chlorhydrique (HCl) et d'enzymes comme la pepsine. Le pH très acide (1 à 2,5 à jeun, 3 à 6 après repas) et la présence de HCl favorisent la dissolution de certains principes actifs (PA), notamment ceux qui sont peu solubles dans l'eau à pH neutre. Cependant, cette acidité peut aussi dégrader ou précipiter d'autres PA. L'épaisseur du mucus protège la muqueuse mais peut interagir avec certains PA. La dissolution est régie par l'équation de Noyes-Whitney ; une surface de contact plus grande du PA et une solubilité accrue améliorent la vitesse de dissolution, influençant directement la biodisponibilité.
Question
Décrivez les facteurs physiologiques qui modifient la résorption chez l'enfant versus la personne âgée.
Answer
Chez l'enfant, la résorption digestive est influencée par un tube digestif immature (pH gastrique moins acide, vidange gastrique plus rapide, enzymes moins actives) et un métabolisme enzymatique réduit, pouvant augmenter la biodisponibilité de certains médicaments. Chez la personne âgée, on observe une diminution de la surface d'absorption, une irrigation sanguine réduite et une diminution de la motilité, entraînant une résorption potentiellement plus lente et moins efficace, ainsi qu'une plus grande variabilité interindividuelle.
Question
Comparez la résorption d'un acide faible (ex : AAS, pKa = 3,5) et d'une base faible (ex : quinine, pKa = 8,5) dans l'estomac versus l'intestin grêle, en utilisant l'équation de Henderson-Hasselbach.
Answer
La résorption des acides et bases faibles dépend de leur état d'ionisation, déterminé par le pH du milieu et leur pKa, selon l'équation de Henderson-Hasselbach.

Dans l'estomac (pH ≈ 1.5) :
  • L'AAS (pKa=3.5), acide faible, est majoritairement non ionisé (99.5%). Il est donc bien résorbé.
  • La quinine (pKa=8.5), base faible, est majoritairement ionisée (0.0675%). Sa résorption est faible.
Dans l'intestin grêle (pH ≈ 8.0) :
  • L'AAS est majoritairement ionisé (98.9%). Sa résorption diminue.
  • La quinine est majoritairement non ionisée (62.25%). Sa résorption augmente significativement.
En résumé, les acides faibles sont mieux résorbés en milieu acide (estomac), tandis que les bases faibles sont mieux résorbées en milieu basique (intestin grêle).
Question
Justifiez l'importance de la solubilité aqueuse et de la vitesse de dissolution pour obtenir une bonne biodisponibilité. Donnez des exemples de principes actifs problématiques.
Answer
La solubilité aqueuse et la vitesse de dissolution sont cruciales car un principe actif (PA) doit être dissous pour être résorbé. Une faible solubilité (< 5 mg/ml) ou une lente vitesse de dissolution (< 50% en 30 min) limitent la concentration plasmatique et donc la biodisponibilité (< 50%). L'équation de Noyes-Whitney (dm/dt = D.A*(Cs-Cb)/h) montre que la vitesse de dissolution dépend de la surface (A), de la solubilité (Cs) et du coefficient de diffusion (D). Les PA très hydrophobes comme le phénobarbital, la digoxine ou la griséofulvine nécessitent des stratégies de formulation (ex: dispersions solides, cyclodextrines) pour améliorer leur biodisponibilité.
Question
Expliquez le calcul de la surface sous la courbe (AUC) et sa relation avec la biodisponibilité absolue d'un médicament.
Answer
L'AUC (Aire Sous la Courbe) représente l'exposition systémique totale d'un médicament. Elle est calculée par intégration des concentrations plasmatiques (Cp) en fonction du temps (t) après administration d'une forme pharmaceutique. La biodisponibilité absolue (F) se calcule par rapport à une administration intraveineuse (F=100%), via la formule : F (%) = (AUC voie extravasculaire / AUC voie IV) x (Dose IV / Dose extravasculaire) x 100. Une AUC plus élevée indique une plus grande quantité de médicament absorbée et donc potentiellement une biodisponibilité plus importante.
Question
Expliquez le rôle de la flore intestinale dans le métabolisme des principes actifs et son exploitation pour les formes coloniques.
Answer
La flore intestinale, principalement située dans le colon, joue un rôle clé dans le métabolisme des principes actifs (PA). Elle catalyse des réactions enzymatiques spécifiques, telles que la décarboxylation et la réduction, qui peuvent transformer des prodrogues en formes actives ou modifier la structure des PA. Cette activité microbienne est exploitée pour les formes à libération colique, où le médicament est délibérément ciblé vers le colon pour une activation ou une libération par les enzymes bactériennes, permettant une action locale ou une absorption améliorée dans cette région.
Question
Comparez deux PA antagonistes des transporteurs à efflux (ex : avec/sans tensioactifs) et justifiez l'intérêt thérapeutique.
Answer
Deux PA antagonistes des transporteurs à efflux peuvent être comparés en considérant leurs effets sur la résistance des cellules tumorales. Par exemple, le paclitaxel (Taxol®), un agent chimiothérapeutique, est souvent sujet à l'efflux par des protéines comme la glycoprotéine P, réduisant son efficacité. L'ajout de tensioactifs dans la formulation peut aider à compétitionner avec le PA pour ces transporteurs, diminuant ainsi l'efflux et augmentant la concentration intracellulaire du paclitaxel. L'intérêt thérapeutique est une amélioration de la biodisponibilité et potentiellement de l'efficacité anti-tumorale, en contournant les mécanismes de résistance.
Question
Expliquez la théorie du film stagnant et comment elle explique la cinétique de dissolution par l'équation de Noyes-Whitney.
Answer
La théorie du film stagnant postule qu'une fine couche de liquide, le film stagnant, reste adhérente à la surface du solide dissous. Cette théorie explique la cinétique de dissolution via l'équation de Noyes-Whitney : dm/dt = D.A*(Cs − Cb)/h. Le taux de dissolution (dm/dt) est proportionnel au coefficient de diffusion (D), à la surface de contact (A), au gradient de concentration (Cs - Cb) et inversement proportionnel à l'épaisseur du film stagnant (h). Les conditions sink (Cb < 10-15% de Cs) sont importantes pour une dissolution efficace.
Question
Justifiez pourquoi la terfenadine (Seldane®) générique n'était pas bioéquivalente à l'original et comment le problème a été résolu.
Answer
La terfenadine (Seldane®) générique n'était pas bioéquivalente à l'original car celle-ci ne contenait que la forme I du principe actif, tandis que le produit original utilisait un mélange des formes I et II. La forme I étant la plus stable, le générique présentait une biodisponibilité différente. Le problème a été résolu en ajoutant un tensioactif à la formulation du générique, ce qui a permis d'augmenter la solubilité et d'assurer la bioéquivalence.
Question
Justifiez pourquoi une fenêtre thérapeutique étroite (ratio toxique/thérapeutique < 2) nécessite une étude de bioéquivalence stricte.
Answer
Une fenêtre thérapeutique étroite implique une marge réduite entre la dose efficace et la dose toxique. La bioéquivalence stricte est donc cruciale pour garantir que les différentes formulations d'un même principe actif délivrent des concentrations plasmatiques similaires. Une faible différence de biodisponibilité, inacceptable pour les médicaments à large fenêtre, pourrait entraîner une toxicité ou une inefficacité pour ceux à fenêtre étroite, rendant l'étude de bioéquivalence impérative.
Question
Justifiez les différences de biodisponibilité entre voies IV, IM, SC, orale et sublinguale avec un exemple clinique (nitroglycérine).
Answer
Les voies **intraveineuse (IV)** et **intramusculaire (IM)/sous-cutanée (SC)** présentent des biodisponibilités différentes. L'IV offre 100% de biodisponibilité car le PA est directement dans la circulation systémique. L'IM et la SC dépendent de la **vascularisation** du site d'injection et de la **vitesse de dissolution** du PA ; la vascularisation du deltoïde est meilleure que celle de la fesse. La voie **orale** est influencée par le **métabolisme intestinal et hépatique (effet de premier passage)**, la **solubilité** et la **perméabilité** du PA, ainsi que la forme galénique. La voie **sublinguale** évite le premier passage hépatique grâce à la résorption via les veines linguales, assurant une biodisponibilité plus rapide et souvent plus élevée que la voie orale. Exemple clinique : nitroglycérine. Par voie orale, sa biodisponibilité est très faible en raison du premier passage hépatique. Par voie sublinguale, la résorption est rapide et permet d'éviter ce passage, rendant la nitroglycérine efficace pour traiter l'angor.
Question
Décrivez l'anatomie et la physiologie de l'intestin grêle et justifiez pourquoi c'est le principal site de résorption des médicaments.
Answer
L'intestin grêle est une partie du tube digestif d'environ 6 mètres de long, caractérisée par une surface de résorption extrêmement étendue grâce à ses structures : les replis de Kerckring, les villosités et les microvillosités. Ces structures multiplient la surface jusqu'à 200 m², optimisant le contact avec les substances actives. Son pH varie de 6,63 à 7,49. La résorption des médicaments y est favorisée par ces caractéristiques anatomiques, un débit sanguin élevé assurant des conditions de "sink" (C2 << C1, loi de Fick), et une motilité propice au transit (3h). La majorité des médicaments sont résorbés par diffusion passive, leur vitesse étant régie par la loi de Fick, proportionnelle à la surface (A) et au coefficient de partage (Cp), et inversement proportionnelle à l'épaisseur de la barrière (h). D'autres mécanismes comme le transport facilité et le transport actif jouent un rôle pour certaines molécules spécifiques.
Question
Comparez le transport passif paracellulaire et transcellulaire et la fenêtre de résorption des PA.
Answer
Le transport paracellulaire se fait via les jonctions serrées entre les cellules épithéliales, principalement pour les petites molécules hydrophiles. Le transport transcellulaire traverse les cellules épithéliales, impliquant la diffusion passive pour les lipophiles, et des transports facilité ou actif pour des molécules spécifiques. La fenêtre de résorption désigne la région du tractus gastro-intestinal (souvent l'intestin grêle) où un principe actif est le mieux absorbé, déterminée par ses propriétés physico-chimiques et les transporteurs disponibles.
Question
Expliquez comment le pH intra-cellulaire peut piéger certains PA basiques (ion trapping) et augmenter leur accumulation.
Answer
Les principes actifs basiques, une fois absorbés et entrés dans la cellule, se retrouvent dans un environnement dont le pH est plus acide (environ 7.0, mais plus bas dans certains compartiments) que le sang. Selon la théorie de partage selon le pH, les bases faibles sont moins ionisées à pH alcalin et plus à pH acide. Ainsi, la forme non ionisée, liposoluble, traverse la membrane cellulaire. Une fois à l'intérieur, elle devient ionisée (forme BH+) dans le milieu plus acide, ce qui la piège, car la forme ionisée est hydrophile et a du mal à retraverser la membrane. Cela crée un gradient qui favorise l'accumulation du PA dans la cellule.
Question
Décrivez les conséquences cliniques d'une malabsorption (ex : dipyridamole chez la personne âgée achlorhydrique).
Answer
Une malabsorption peut entraîner une **diminution de la biodisponibilité** des médicaments, menant à une inefficacité thérapeutique. Chez la personne âgée achlorhydrique, l'absorption du dipyridamole est réduite, ce qui peut provoquer une hypotension et des vertiges, augmentant le risque de chutes.
Question
Comparez deux génériques d'un même PA formulés avec des excipients différents et justifiez les variations de biodisponibilité.
Answer
Deux génériques d'un même principe actif (PA) peuvent présenter des variations de biodisponibilité dues à des différences dans les excipients utilisés. Ces excipients peuvent altérer la libération, la dissolution du PA, ou son passage membranaire. Par exemple, des excipients modifiant la solubilité ou la vitesse de dissolution (comme des agents tensioactifs ou des modificateurs de polymorphisme) peuvent entraîner des variations de Cmax et d'AUC. Une mauvaise formulation peut même conduire à une recristallisation du PA, réduisant l'absorption.
Question
Justifiez pourquoi l'administration buccale/sublinguale évite l'effet de premier passage hépatique.
Answer
Les voies buccale et sublinguale permettent une résorption directe des principes actifs dans la circulation systémique via les veines de la langue et la veine jugulaire interne, court-circuitant ainsi le **foie** et le **premier passage hépatique**.
Question

Expliquez le mécanisme de la résorption par diffusion passive et comment la loi de Fick permet de prédire la vitesse d'absorption d'un principe actif.

Answer

La diffusion passive est le passage d'un principe actif (PA) à travers une membrane semi-perméable, sans dépense d'énergie, suivant un gradient de concentration (de C1, site de résorption, vers C2, le sang)

. La loi de Fick

prédit la vitesse d'absorption :

elle est directement proportionnelle à la surface d'absorption (A)

, au coefficient de partage (Cp),

et à la différence de concentration (C1-C2),

et inversement proportionnelle à l'épaisseur de la barrière (h)

et au coefficient de diffusion (D).

Question
Comparez les trois phases du complexe migrant moteur intestinal (IMMC) et expliquez les conséquences pour le transit des comprimés.
Answer
Le complexe migrant moteur intestinal (IMMC) présente trois phases distinctes lors de la période interdigestive :
Phase 1 (Quiescente) : Période de repos, sans activité contractile. Dure environ 45-60 minutes. Les comprimés non désagrégés ne sont pas propulsés.
Phase 2 (Intermédiaire) : Contractions faibles et irrégulières. Dure 30-45 minutes. Peu d'impact sur le transit des formes solides.
Phase 3 (Nettoyage) : Contractions puissantes et régulières, assurant le "nettoyage" du TGI. Dure 5-15 minutes. C'est la seule phase permettant la vidange gastrique des formes solides non désintégrées (comprimés, gélules) de diamètre inférieur à 5 mm, grâce à une ouverture significative du sphincter pylorique. C'est un phénomène du "tout ou rien".

Conséquences pour le transit des comprimés : La vidange des comprimés non désintégrés est principalement liée à la phase 3 de l'IMMC. Si le comprimé n'est pas désintégré, il ne sera évacué de l'estomac que pendant cette phase. Le transit gastrique est donc très variable et imprévisible, surtout si le comprimé n'est pas désintégré avant d'atteindre l'estomac ou s'il est administré après un repas.
Question
Comparez les réactions de Phase I, II et III du métabolisme hépatique et leurs substrats médicamenteux.
Answer
Le métabolisme hépatique des médicaments se déroule en trois phases.
Phase I : Réactions de fonctionnalisation (oxydation, réduction, hydrolyse) visant à introduire ou exposer un groupement polaire. Exemples de substrats : Propranolol, Imipramine, Hydrocortisone.
Phase II : Réactions de conjugaison où un groupement endogène (acide glucuronique, sulfate, acétyle) est lié au médicament pour augmenter sa solubilité et faciliter son excrétion. Exemples : Paracétamol, Salicylamide.
Phase III : Transport actif des métabolites hors de la cellule, souvent médié par des transporteurs comme les protéines P-gp, MRPs et BCRP. Ce transport est essentiel pour l'élimination des xénobiotiques.
Question
Comparez les deux phases du transit gastrique (digestive vs interdigestive) et leur impact sur la libération des formes galéniques.
Answer
Le transit gastrique présente deux phases : la phase digestive et la phase interdigestive.

La phase digestive se caractérise par un sphincter pylorique contracté, entraînant un passage saccadé du bol alimentaire et le retour des gros morceaux dans l'estomac jusqu'à réduction de taille. L'impact sur les formes galéniques est une vidange gastrique plus lente et moins prévisible, surtout pour les formes solides qui doivent être réduites en fragments.

La phase interdigestive (ou IMMC) débute à jeun. Elle comprend plusieurs phases, dont la Phase 3 (nettoyage intestinal) où le sphincter pylorique s'ouvre largement, permettant la vidange des formes monolithiques non désagrégées de petite taille (≤ 5 mm) et des liquides. Les formes solides de petite taille (microbilles, pellets) sont également vidangées plus facilement durant cette phase, bien que leur transit puisse être différé après un repas.
Question

Décrivez les étapes d'une dispersion solide par coévaporation et expliquez comment elle augmente la dissolution d'un PA peu soluble.

Answer

La coévaporation implique la dissolution du PA et d'un véhicule hydrosoluble (ex: PVP) dans un solvant volatil. Le solvant est ensuite rapidement éliminé par évaporation (souvent par spray-drying). Cela forme des particules fines où le PA est dispersé à l'état amorphe dans le véhicule. Cette dispersion fine et amorphe augmente la surface de contact et la vitesse de dissolution du PA peu soluble, créant des conditions de sur-saturation favorables à sa résorption.

Parce que “dispersé” ne veut pas dire “dissous dans le solvant” après évaporation.

En coévaporation :

  1. Au départ :
    PA + polymère hydrosoluble ex. PVP sont dissous dans un solvant volatil.

  2. Pendant l’évaporation :
    le solvant part progressivement.

  3. Après évaporation :
    il ne reste plus le solvant, mais le PA reste piégé/réparti dans la matrice solide de PVP.

Donc le PA est dispersé dans le solide, pas dans le solvant.

Schéma simple :

PA + PVP + solvant
→ tout est dissous
→ solvant s’évapore
→ il reste un film/poudre solide PA–PVP
→ le PA est réparti en très petites unités dans le polymère.

Pourquoi ça augmente la dissolution ?
Parce que le PA est souvent sous forme amorphe, très finement réparti, avec surface de contact ↑ et mouillabilité ↑ grâce au polymère hydrophile. Donc dissolution ↑.

Amorphe = le PA est sous forme désorganisée, sans structure cristalline bien rangée.

Forme

Organisation

Dissolution

Cristalline

molécules bien rangées comme des briques

↓ dissolution

Amorphe

molécules en désordre

↑ dissolution

Image mentale :

  • Cristallin = pile de Lego bien collés → difficile à casser/dissoudre.

  • Amorphe = Lego jetés en vrac → plus facile à séparer/dissoudre.

Donc un PA amorphe est souvent plus soluble / plus vite dissous, car ses molécules sont moins fortement organisées.

Question

Décrivez le protocole d'une étude de bioéquivalence selon les critères de la FDA/EMA (population, paramètres, intervalle de confiance).

Answer

Une étude de bioéquivalence selon la FDA/EMA implique des volontaires sains (18-36 adultes, 18-55 ans, IMC 18.5-30). L'étude est généralement en cross-over randomisé avec administration unique. Les paramètres clés sont l'AUC et le Cmax. L'évaluation se base sur des intervalles de confiance à 90% pour le rapport des moyennes géométriques (test/référence), qui doit se situer entre 80,0% et 125,0%.

Cross-over randomisé

Ça veut dire que chaque volontaire reçoit les 2 traitements :

  • Traitement test = générique / nouvelle formulation

  • Traitement référence = médicament original

Mais l’ordre est tiré au hasard (randomisé).

Exemple :

Groupe

Période 1

Pause

Période 2

Groupe A

Test

wash-out

Référence

Groupe B

Référence

wash-out

Test

Wash-out = période d’attente pour éliminer le 1er médicament avant de donner le 2e.

Intérêt : chaque personne sert de son propre témoin, donc comparaison plus fiable.

Double aveugle

Ça veut dire que :

Qui ?

Sait quel traitement est donné ?

Patient / volontaire

Non

Médecin / investigateur

Non

Donc ni le patient ni le médecin ne savent si c’est le test ou la référence.

But : éviter les biais.
Exemple : si le médecin sait que c’est le générique, il pourrait inconsciemment interpréter différemment les effets.

Question

Expliquez pourquoi le polymorphisme d'une substance peut modifier sa biodisponibilité, avec exemple du ritonavir ou de la terfenadine.

Answer

Le polymorphisme concerne l'existence d'une substance sous différentes formes cristallines, ayant des propriétés physico-chimiques distinctes, notamment la solubilité. La forme la plus stable a souvent la solubilité la plus faible. Modifier la solubilité affecte la vitesse de dissolution, et par conséquent l'absorption du principe actif, impactant ainsi sa biodisponibilité.

Exemple : Le ritonavir a connu des problèmes de précipitation après stockage en raison de changements polymorphiques. La terfenadine, avec trois formes polymorphiques, a vu ses génériques initialement non bioéquivalents car ne contenant que la forme la plus stable (forme I), moins soluble. L'ajout d'un tensioactif a résolu le problème.

Ici TA = tensioactif.

Pourquoi ajouter un tensioactif pour la terfénadine ?

Parce que la forme polymorphe stable est moins soluble et se mouille mal. Le tensioactif va :

  • ↓ tension interfaciale entre le PA et l’eau

  • ↑ mouillabilité du PA

  • ↑ dispersion des particules

  • donc ↑ dissolution

  • donc ↑ absorption / biodisponibilité

En simple :
le tensioactif aide l’eau à mieux “accrocher” la poudre du PA, donc le PA se dissout mieux.

Généralités sur la Biodisponibilité et la Biopharmacie

La biopharmacie est une discipline scientifique qui étudie les relations entre les propriétés physico-chimiques d'un principe actif (PA) formulé sous une forme galénique et la réponse pharmacologique, toxicologique ou clinique observée après son administration. Son objectif principal est d'optimiser l'effet thérapeutique et la tolérance du principe actif.

Devenir du Médicament dans l'Organisme

Le parcours d'un médicament dans l'organisme se divise en plusieurs phases distinctes :

  • Phase d'Administration : C'est l'étape initiale où le médicament est introduit dans l'organisme via une voie spécifique (orale, intraveineuse, cutanée, etc.).
  • Phase Biopharmaceutique : Cette phase cruciale implique la libération du principe actif à partir de sa forme galénique, sa dissolution dans les liquides physiologiques, son comportement au sein de ces liquides et, finalement, son passage à travers les membranes biologiques pour atteindre la circulation sanguine.
  • Phase Pharmacocinétique (PK) : Elle décrit l'évolution des concentrations du principe actif et de ses métabolites dans l'organisme au fil du temps. Elle englobe quatre processus fondamentaux :
    • Absorption : Passage du PA du site d'administration vers la circulation systémique.
    • Distribution : Répartition du PA dans les différents compartiments de l'organisme (tissus, liquides).
    • Métabolisation : Transformation du PA par des enzymes, principalement au niveau hépatique, en métabolites souvent inactifs ou plus hydrosolubles pour faciliter leur élimination.
    • Excrétion : Élimination du PA et de ses métabolites de l'organisme, principalement par les reins ou la bile.
    La pharmacocinétique utilise des modèles mathématiques pour quantifier ces processus cinétiques et les relier aux réponses pharmacologiques ou toxicologiques.
  • Phase Pharmacodynamique (PD) : Elle concerne l'action du principe actif sur l'organisme au niveau moléculaire, cellulaire ou physiologique, entraînant l'effet thérapeutique ou toxique.

Une relation étroite existe souvent entre la concentration plasmatique (Cp) d'un PA et son effet pharmacologique/toxicologique, illustrée par des courbes dose-action. La prédiction du début et de la fin de l'action d'un médicament peut être faite à partir de la courbe Cp en fonction du temps. Cependant, cette relation n'est pas toujours simple pour les substances avec un modèle pharmacocinétique multi-compartimental profond ou certains modes d'action spécifiques (ex: diphosphonates).

Notions de Biodisponibilité et d'Équivalence

Les concepts de biodisponibilité et de bioéquivalence sont apparus dans les années 1960 suite à des observations inattendues où des médicaments "identiques" (même forme galénique, même dose du même PA) ne produisaient pas la même efficacité chez les mêmes patients. Ces différences étaient attribuées à des variations dans la cinétique de libération/dissolution et la biodisponibilité du PA.

Définitions de la Biodisponibilité

La biodisponibilité est définie comme l'étendue (quantité) et la vitesse avec lesquelles un principe actif ou son dérivé actif est résorbé à partir d'une forme pharmaceutique donnée, devenant ainsi disponible dans la circulation systémique (biodisponibilité systémique) ou au site d'action (pour les médicaments à action locale). Elle combine donc un aspect quantitatif et un aspect cinétique de la résorption.

  • La biodisponibilité d'un PA administré par voie intraveineuse (IV) est par définition de 100%, car le PA est introduit directement dans la circulation systémique, rapidement et complètement.
  • Étendue : Représente la quantité de PA résorbée. Elle est estimée par l'Aire Sous la Courbe (ASC ou AUC) des concentrations plasmatiques en fonction du temps ().
    • Biodisponibilité absolue (F%) :
    • Biodisponibilité relative (F%) :
    Courbes Cp en fonction du temps
  • Vitesse : Représente la cinétique de résorption. Elle est estimée par :
    • La concentration plasmatique maximale ()
    • Le temps nécessaire pour atteindre ()
    • La constante de vitesse de résorption ()
    • La demi-vie d'absorption ()

Il est crucial de considérer simultanément l'étendue et la vitesse pour évaluer adéquatement une forme pharmaceutique.

Méthodes d'Évaluation de la Biodisponibilité

  1. Méthodes primaires (in vivo chez l'homme) :
    • Détermination des concentrations de PA et/ou de ses métabolites dans les fluides biologiques (sang, urine, salive) après administration unique ou répétée.
    • Évaluation de la réponse pharmacologique ou thérapeutique (clinique).
  2. Méthodes secondaires :
    • In vivo sur animaux : après différentes voies d'administration (gavage, IM, IV, SC).
    • In vitro :
      • Sur organes isolés, tissus ou cultures cellulaires.
      • Tests de dissolution : mesure de la quantité de PA dissoute en fonction du temps. Ces tests sont valables si la résorption du PA est plus rapide que sa dissolution (notamment pour les médicaments de la classe I du BCS ayant une haute perméabilité membranaire).

La séquence typique est : Forme galénique Libération () Particules du PA Dissolution () Molécules du PA Résorption () Élimination ().

Intérêt des Études de Biodisponibilité

Ces études sont essentielles pour :

  • Déterminer indirectement l'effet thérapeutique et la posologie.
  • Choisir la voie d'administration appropriée.
  • Évaluer l'incidence des paramètres physiologiques et pathologiques sur le devenir du médicament.
  • Étudier les interactions (médicaments-aliments, PA-excipients).
  • Établir des corrélations entre les résultats chez l'homme et l'animal, entre la biodisponibilité et l'activité pharmacologique, et entre les études in vivo et in vitro (dissolution).
  • Établir la bioéquivalence et l'équivalence thérapeutique.

Notions d'Équivalence

  • Produits chimiquement équivalents : Contiennent les mêmes quantités du même PA (base, sels, esters) dans la même forme pharmaceutique et répondent aux critères de qualité pharmacopées. Cependant, les sels d'un même PA peuvent avoir des propriétés physico-chimiques (solubilité, stabilité) différentes, impactant la biodisponibilité.
  • Équivalents pharmaceutiques (selon la FDA) : Médicaments de forme galénique similaire, contenant la même quantité du même principe actif sous la même forme chimique (mêmes sels/esters) et administrés par la même voie. La non-exigence de bioéquivalence pour certains génériques peut poser problème si les sels ou excipients n'ont pas les mêmes propriétés.
    • Exemple 1 : Bésylate d'amlodipine (Amlor®) et maléate d'amlodipine générique ont été considérés bioéquivalents, mais le maléate peut générer des effets indésirables non observés avec la forme originale.
    • Exemple 2 : Deux sels de trazodone (chlorhydrate et tosylate) n'avaient pas la même biodisponibilité malgré une solubilité identique, nécessitant des études cliniques approfondies.
  • Médicaments bioéquivalents : Équivalents pharmaceutiques qui démontrent les mêmes biodisponibilités (vitesse et étendue) après administration dans des conditions identiques (même schéma posologique, mêmes individus). Les critères sont fixés par l'OMS et les agences réglementaires comme l'EMA et la FDA.
  • Équivalents thérapeutiques : Équivalents pharmaceutiques qui ont les mêmes efficacités thérapeutiques et les mêmes profils d'effets indésirables, après administration dans des conditions identiques.
  • Alternatives pharmaceutiques : Médicaments contenant le même dérivé actif (ou son précurseur) mais pouvant différer par la teneur, la nature chimique du PA (sel, ester) ou la forme galénique.
  • Spécialité pharmaceutique : Médicament préparé à l'avance, mis sur le marché sous une dénomination spéciale (souvent ® ou TM).
  • Médicaments génériques (copies) : Équivalents thérapeutiques d'une spécialité existante dont les principes actifs sont dans le domaine public. Le générique doit idéalement contenir les mêmes énantiomères que la spécialité originale.
  • Médicaments multisources : Équivalents pharmaceutiques vendus par plusieurs fabricants après l'expiration du brevet, mais pas nécessairement bioéquivalents ou thérapeutiquement équivalents (selon l'OMS).

Critères pour l'Établissement de la Bioéquivalence (FDA, EMA)

  • Études cliniques : Doivent être réalisées en cross-over randomisées sur un échantillon de 18 à 36 adultes sains (minimum 12), âgés de 18 à 55 ans (IMC idéalement entre 18,5 et 30 kg/m²).
  • Administration : Unique. Des problèmes peuvent survenir pour les formes à libération prolongée ou en cas de modification de la biodisponibilité après administrations multiples (ex: oméprazole).
  • Paramètres clés : , et . L'AUC extrapolée ne doit pas dépasser 20% de l'AUC totale.
  • Intervalle d'acceptation : L'évaluation se base sur des intervalles de confiance à 90% pour le rapport des moyennes géométriques (test/référence) de et . Cet intervalle doit être compris entre 80,0% et 125,0%. Pour certains PA à fenêtre thérapeutique étroite, l'intervalle peut être plus strict (ex: 90,0% à 111,0%).
  • Il est important de considérer la distribution des données plutôt que la simple moyenne pour garantir la bioéquivalence au niveau de la population et de l'individu.

Polymorphisme et Génériques

Le polymorphisme des principes actifs peut avoir un impact majeur sur la biodisponibilité et la bioéquivalence. Une même substance peut exister sous différentes formes cristallines (polymorphes) ou amorphes, ayant des stabilités, solubilités et points de fusion différents.

  • La forme la plus stable est généralement la moins soluble.
  • La forme amorphe est souvent plus soluble mais tend à se transformer en formes stables au fil du temps (recristallisation), ce qui peut altérer la biodisponibilité.
  • Exemple : Le ritonavir (anti-HIV) a connu des problèmes de précipitation après deux ans de stockage à cause de l'évolution polymorphique.
  • Exemple : La terfénadine (forme I la plus stable, spécialité Seldane® mélange I et II). Le générique initial avec seulement la forme I n'était pas bioéquivalent, problème résolu par l'ajout de tensioactif.

Les excipients dans les génériques peuvent être différents, mais doivent être présents en proportion identique par rapport au PA. Leur nature peut influencer la biodisponibilité et la tolérance :

  • Des apparences différentes (couleur, goût, taille) peuvent générer de la confusion.
  • Le lactose ou le gluten peuvent provoquer des troubles gastro-intestinaux chez les intolérants.
  • Certains excipients ou conservateurs peuvent être allergènes.
  • Les excipients doivent être "Generally Recognized As Safe" (GRAS) pour la voie d'administration.

La substitution par un générique peut être risquée pour les PA présentant :

  • Une fenêtre thérapeutique étroite (ex: digoxine, carbamazépine). La FDA considère qu'une fenêtre est étroite si le seuil toxique n'est pas au moins 2 fois supérieur au seuil thérapeutique, et si un suivi plasmatique est requis pour l'efficacité.
  • Une forte variabilité intra- et inter-sujet (ex: antidépresseurs tricycliques).
  • Une grande variabilité pharmacocinétique due au polymorphisme génétique des enzymes métaboliques (ex: ésoméprazole, inhibiteurs de la pompe à protons et CYP2C19).
  • Une faible solubilité aqueuse (ex: digoxine, phénytoïne).
  • Une pharmacocinétique non linéaire (ex: antiépileptiques) où la relation dose-concentration plasmatique n'est pas proportionnelle, souvent due à la saturation des processus d'absorption, de métabolisme ou d'excrétion.
  • Une libération modifiée de la forme galénique.
  • Un risque d'inefficacité non souhaitable (ex: contraceptifs, antiasthmatiques).
  • Un traitement pour les populations à risque (enfants, personnes âgées).

Critères de Dispense ou d'Obligation des Études de Bioéquivalence

Le tableau suivant résume les situations où les études de bioéquivalence sont obligatoires ou peuvent être dispensées :

Critères Obligation Dispense
Marge thérapeutique Étroite Large
Risque de modification de l’efficacité Élevé Faible
Indications mettant en jeu le pronostic vital Oui Non
Induction de résistance Oui Non
Corrélation entre effets pharmacologiques et concentrations plasmatiques Non Oui
Problèmes de biodisponibilité connus Oui Non
Pharmacocinétique Compliquée Classique
Absorption Faible (F < 50%) Rapide
Absorption modifiée par les adjuvants Oui Non
Fenêtre de résorption et/ou instabilité Oui Non
Effet de 1er passage hépatique Important Nul
Élimination Lente Rapide
Solubilité Faible (S < 5 mg/ml) Élevée
Cinétique de dissolution Lente (< 50% en 30 min.) Rapide
Solubilité et vitesse de dissolution modifiées par les paramètres physiques Oui Non
Dosage faible (< 2 mg) Oui Non
Rapport Excipient / Principe actif Élevé (> 5) Faible

Les études in vitro de dissolution peuvent remplacer les études in vivo dans certains cas, notamment pour les formes à libération immédiate contenant un PA à résorption rapide et totale, ou pour des modifications mineures de formulation.

Résorption des Substances Actives

La résorption est le processus par lequel un principe actif passe du site d'administration vers la circulation systémique. Elle est influencée par les barrières biologiques et différents mécanismes de transport.

Les Barrières Biologiques

Principalement représentées par les membranes cellulaires (ex: épithélium des muqueuses), elles agissent comme des filtres sélectifs. La polarisation cellulaire et la position des jonctions serrées (entre cellules) sont essentielles.

Mécanismes de Résorption

Mécanismes de transport rencontrés par une molécule administrée par voie orale
  1. Diffusion passive :
    • Mécanisme principal pour la majorité des PA.
    • Le PA traverse la membrane lipidique selon un gradient de concentration, sans dépense d'énergie.
    • Régie par la loi de Fick :
      • = quantité résorbée par unité de temps.
      • = coefficient de diffusion (selon Stokes-Einstein, , où est le rayon de la molécule, la viscosité, le nombre d'Avogadro).
      • = surface de résorption.
      • = coefficient de partage membrane/eau.
      • = épaisseur de la barrière.
      • = concentration du PA dissous au site de résorption.
      • = concentration du PA dans le sang au site de résorption.
    • In vivo, est souvent bien inférieur à ("conditions sink"), ce qui simplifie l'équation à (phénomène d'ordre 1).
  2. Diffusion par filtration ou convection :
    • Concerne les petites molécules hydrophiles (taille ) passant par des pores (ex: urée, méthanol).
    • .
  3. Transport facilité :
    • Dépend du gradient de concentration.
    • Implique un transporteur spécifique localisé ("fenêtre de résorption").
    • Processus spécifique et saturable, généralement unidirectionnel.
  4. Transport actif :
    • Indépendant du gradient de concentration et nécessite une dépense d'énergie (ATP).
    • Implique un transporteur spécifique localisé ("fenêtre de résorption").
    • Processus spécifique et saturable, peut s'effectuer contre un gradient de concentration (non-unidirectionnel).
    • Les transporteurs à efflux peuvent rejeter le PA vers l'extérieur de la cellule, ce qui est une source de résistance.
    • Exemples : 5-fluorouracil, méthotrexate, L-Dopa, riboflavine (vitamine B2), vitamine B12, amoxicilline sont résorbés via une fenêtre dans l'intestin grêle.
  5. Transport par diffusion passive après formation d'une paire d'ions : Concerne les cations et anions qui forment une paire plus lipophile.
  6. Résorption par pinocytose : Pour les macromolécules (protéines, globules graisseux) ou particules colloïdales.

Principes de Formulation des Formes Conventionnelles

Pour l'administration extravasculaire, une résorption complète et rapide est souvent souhaitée pour :

  • Obtenir une concentration plasmatique élevée et une réponse thérapeutique intense.
  • Assurer une réponse pharmacologique uniforme et reproductible.
  • Permettre un début d'action rapide.
  • Minimiser la dégradation et les interactions au site d'administration.

Ainsi, tout facteur influençant la vitesse de dissolution et l'absorption du PA aura un impact sur sa biodisponibilité et, par conséquent, sur son efficacité et sa tolérance.

Facteurs Influencant la Résorption et la Biodisponibilité des Médicaments

Facteurs Liés aux Propriétés des Substances Actives

Solubilité et Vitesse de Dissolution (VD)

Un PA doit être dissous pour être résorbé. La solubilité et la VD influencent directement la biodisponibilité.

  • Équation de Noyes-Whitney : Décrit la vitesse de dissolution d'un solide.
    • = quantité de substance dissoute par unité de temps.
    • = surface effective du solide en contact avec le milieu.
    • = concentration à saturation (solubilité).
    • = concentration de la substance dans la solution.
    • = coefficient de diffusion de la substance dissoute.
    • = épaisseur de la couche de diffusion (film stagnant).
  • La réduction de la taille des particules augmente la surface de contact et donc la VD.
  • La tension superficielle du milieu de dissolution peut affecter la VD, surtout pour les PA hydrophobes (ex: phénacétine dissoute plus rapidement en milieu de faible tension superficielle).
  • Conditions "sink" : La dissolution se fait in vivo dans ces conditions où < 0,1 . In vitro, on distingue les conditions "sink" ( < 10-15% ) et "non-sink" ( > 15% ).
  • La Vitesse de Dissolution Intrinsèque (VDI), mesurée en , est un bon indicateur de la solubilité d'un PA.
    • VDI : pas de problème de biodisponibilité.
    • 0,1 VDI < 1 : risques de problèmes.
    • VDI < 0,1 : toujours des problèmes de biodisponibilité.

Coefficient de Partage Huile/Eau () et Structure Chimique

  • Le reflète la liposolubilité du PA et influence la résorption par diffusion passive. Un élevé (bonne liposolubilité) favorise la résorption.
  • Cependant, un trop élevé (substances très hydrophobes) n'est pas favorable, car le PA aura du mal à se dissoudre dans les fluides aqueux.
  • La règle des 5 de Lipinski donne des indications sur la perméabilité membranaire pour la diffusion passive : une bonne perméabilité est attendue si :
    • log P (octanol/eau) est entre 2 et 5.
    • Il y a moins de 5 donneurs de liaisons hydrogène.
    • Il y a moins de 10 accepteurs de liaisons hydrogène.
    • La masse moléculaire est inférieure à 500 Da.

Taille Moléculaire du Principe Actif

Une masse moléculaire élevée diminue le coefficient de diffusion et par conséquent la perméabilité membranaire (ex: Mannitol vs Inuline vs Dextran).

pKa des Principes Actifs et pH du Site d'Administration (Théorie de Partage selon le pH)

Cette théorie explique la relation entre la constante de dissociation (pKa), la liposolubilité, le pH et la résorption des PA dans le TGI.

  • Seules les molécules non ionisées peuvent être résorbées par diffusion passive, car elles sont plus lipophiles.
  • L'ionisation dépend du pKa du PA et du pH du milieu, calculable par l'équation de Henderson-Hasselbalch :
    • Acide faible : , fraction non ionisée .
    • Base faible : , fraction non ionisée .
  • Les acides faibles sont mieux résorbés en milieu acide (estomac), tandis que les bases faibles sont mieux résorbées en milieu basique (intestin grêle).
  • Exemple : L'aspirine (AAS, pKa = 3,5) est à 99,5% sous forme non ionisée à pH 1,2 (estomac), favorisant sa résorption gastrique. La quinine (pKa = 8,5) est à 37,75% sous forme non ionisée à pH 8,0 (iléon distal), favorisant sa résorption intestinale.

Concentration du Principe Actif en Solution ()

Selon la loi de Fick, la vitesse d'absorption est proportionnelle à la concentration du PA au site de résorption (), suivant une cinétique d'ordre 1 apparent.

Surface Effective des Particules du Principe Actif – Granulométrie

Une granulométrie plus faible (taille des particules réduite) augmente la surface effective et, par conséquent, les vitesses de dissolution et de résorption (biodisponibilité).

  • Exemples : Phénacétine, digoxine, griséofulvine.
  • Pour les PA très hydrophobes, une réduction excessive de la taille peut parfois ralentir la dissolution due à l'agglomération des particules. L'ajout d'un tensioactif peut remédier à ce problème.
  • Méthodes de réduction de taille : broyage, microcristallisation, atomisation, homogénéisation.
  • La diminution de taille n'est pas toujours souhaitable :
    • PA à solubilité aqueuse élevée.
    • PA à action locale (ex: antihelminthique).
    • PA entraînant des effets indésirables à VD trop rapide (ex: nitrofurantoïne).
    • PA instables en milieu gastrique (ex: érythromycine).

Paramètres Influencant la Solubilité ()

Tout ce qui augmente la solubilité des PA augmente la VD et la résorption.

  • Polarité des substances actives : La solubilité varie fortement selon la polarité.
  • Salification : Les formes ionisées des PA sont généralement plus solubles dans l'eau que leurs formes non ionisées.
    • Exemples : Chlorhydrate de tétracycline est plus soluble que la tétracycline.
    • L'utilisation de sels de PA peu solubles peut améliorer la biodisponibilité. Cet effet est plus marqué avec les sels d'acides faibles (création de conditions de sursaturation).
  • Polymorphisme : Les différentes formes cristallines d'une substance ont des solubilités variées. Les formes amorphes sont généralement plus solubles mais moins stables (ex: novobiocine amorphe stabilisée par méthylcellulose).
  • Pseudopolymorphisme (hydrates ou solvates) : La cristallisation avec des molécules de solvant peut modifier les propriétés physiques et biopharmaceutiques (ex: hydrates de théophylline, érythromycine).
  • Complexation : La formation de complexes (ex: tétracyclines et sels de fer) peut réduire la biodisponibilité.
  • Interactions : Des interactions avec d'autres substances peuvent altérer la résorption (ex: lincomycine et kaopectate).

Autres Moyens pour Augmenter la Solubilité et la Biodisponibilité des PA

Les Dispersions Solides

Définition : Dispersion à l'état moléculaire ou finement divisé d'un PA peu soluble dans un véhicule solide hydrosoluble, visant à augmenter sa vitesse de dissolution et sa biodisponibilité. Le véhicule stabilise souvent le PA sous forme amorphe.

  • Coprécipités (obtenus par fusion) : Un mélange PA-véhicule est brutalement refroidi après fusion. Le PA est dispersé sous forme de particules fines, non cristallisées.
    • Véhicules : Polyéthylène glycols (PEG) de haut poids moléculaire.
    • Limitations : PA stables, ratios véhicule/PA élevés, forte affinité, stabilité précaire.
  • Coévaporés (obtenus par évaporation) : Un mélange PA-véhicule est dissous dans un solvant volatil, puis le solvant est rapidement éliminé (évaporation sous vide, atomisation). Le PA est dispersé sous forme amorphe.
    • Véhicules : Polyvinylpyrrolidone (PVP), Copovidone.
    • Limitations : Difficulté à trouver un solvant commun, ratios véhicule/PA élevés, forte affinité, stabilité précaire.

L'efficacité des dispersions solides est due à la dispersion fine et à l'état amorphe du PA. Il est crucial de garantir la stabilité physique (éviter la recristallisation) et de créer des conditions de sursaturation dans le TGI pour un effet significatif sur la résorption.

Il est également important de vérifier la réversibilité de la formation des complexes PA-véhicules, car les complexes ne diffusent pas. La dialyse d'équilibre ou différentielle sont des méthodes utilisées pour vérifier la libération du PA.

Exemples de spécialités : Tacrolimus (Prograft®), Itraconazole (Sporanox®), Lopinavir/ritonavir (Kaletra®).

Les Complexes d'Inclusion (Cyclodextrines - CD)

Définition : Complexes formés par l'inclusion d'un PA dans la cavité hydrophobe d'un oligosaccharide cyclique (cyclodextrine).

  • La formation du complexe est spontanée en solution aqueuse.
  • Il existe trois familles principales : -CD (6 unités glucoses), -CD (7 unités), et -CD (8 unités).
  • L'inclusion dépend de la taille et de la conformation du PA par rapport à la cavité de la CD.
  • Des dérivés de synthèse (ex: hydroxypropyl--CD, sulfobutyléthers--CD) sont développés pour améliorer la solubilité ou la tolérance des CD.
  • Applications des CD :
    • Augmenter la solubilité aqueuse des PA peu solubles.
    • Améliorer la stabilité chimique du PA et masquer le goût.
    • Interagir avec les membranes de résorption pour promouvoir l'absorption.
  • Il est crucial de vérifier l'impact positif sur la solubilité/dissolution et que la formation du complexe est réversible.
  • Exemples de spécialités : Sporanox® (itraconazole solubilisé par HP--CD), Brexine® (piroxicam--cyclodextrine).

Facteurs Anatomiques et Physiologiques (Voie Orale)

Caractéristiques du TGI

  • Système Radiotélémétrique : Utilisation de gélules avec émetteur et radioélément pour déterminer le pH et les temps de résidence dans le TGI. Cela permet de suivre le parcours de la gélule et d'évaluer l'influence de divers facteurs.
  • Facteurs physiologiques influençant la biodisponibilité orale : Fluides gastro-intestinaux, vidange gastrique, transit intestinal, débit sanguin, métabolisme TGI, effet de premier passage.

Estomac

  • pH : Très acide (1 à 2,5 à jeun, 3 à 6 après repas).
  • Fonctions : Stockage, mélange, broyage et vidange du contenu vers l'intestin grêle.
  • Transit ou séjour gastrique :
    • Phase digestive : Sphincter pylorique contracté, vidange "saccadée". Les grosses particules sont retenues.
    • Phase interdigestive (à jeun) : Caractérisée par le Complexe Moteur Migrant Interdigestif (CMMI) en 4 phases, dont une phase 3 de "nettoyage intestinal" avec de fortes contractions, permettant la vidange des formes solides de plus de 5 mm.
    • Conséquences : Le transit gastrique des formes monolithiques non désagrégées est variable et imprévisible. Les liquides et petites particules () se vidangent plus rapidement, surtout avec les repas.

Intestin Grêle

  • Surface de résorption : Très élevée (~200 m²) grâce aux replis de Kerckring, villosités et microvillosités.
  • pH : Plus neutre, allant de 6,63 (duodénum) à 7,49 (iléon).
  • Transit : Relativement constant, environ 3 1 heures.
  • La surface absorbante diminue le long du TGI.

Côlon

  • Structure : Faible surface (pas de villosités).
  • Fonctions : Absorption d'eau et d'électrolytes, stockage et élimination des matières fécales.
  • pH : Varia de 6,37 (caecum) à 7,04 (côlon ascendant).
  • Transit : Très variable, 35 heures en moyenne.

Influence des Fluides Gastro-intestinaux

La composition, viscosité, volume et pH des fluides du TGI affectent la VD, l'ionisation et la résorption des médicaments.

Paramètres Type d’influence
1. Viscosité (ex: augmentée après repas) Si augmentée diminution de la biodisponibilité (F) car : diminution de la VD des particules solides ; diminution de la diffusion des molécules dissoutes vers la membrane absorbante.
2. Volume. (ex: augmenté si ingestion de liquide) Si V augmenté, augmentation de F car : augmentation de la VD des particules solides ; augmentation de la surface de contact Principe actif / Membrane absorbante.
3. pH : Varie selon l’endroit du TGI, la présence de repas, le régime alimentaire, le stress, l’état de santé, … Modifie F des principes actifs acides et basiques : Action sur la résorption (forme ionisée / non ionisée) ; Action sur la solubilisation et VD.
Constituants – Sels biliaires, – Lécithines (surfactifs), – Mucines (mucopolysaccharides) Augmentation de F car : diminution de la tension superficielle (ex : estomac = 35 – 50 dynes / cm) ; augmentation de la VD. N.B. : possible diminution de F par complexation. Ex. : Sels biliaires / Néomycine, kanamycine ; Mucines / Streptomycine.

Influence de la Vidange Gastrique

  • La vitesse de vidange gastrique est proportionnelle au volume du repas.
  • Un retard de vidange gastrique retarde et/ou diminue la vitesse de résorption des PA, car l'intestin grêle est le principal site d'absorption.
  • Des corrélations sont observées entre la vitesse de vidange et les paramètres pharmacocinétiques : diminue et augmente si la vidange ralentit.
  • De nombreux facteurs influencent la vidange gastrique : volume et type de repas (les graisses ralentissent fortement), pression osmotique, état physique du contenu, pH gastrique, médicaments (métoclopramide accélère, anticholinergiques ralentissent), position du corps, viscosité, état émotif, maladies (diabète, ulcères).

Influence du Repas

Les effets du repas sur la biodisponibilité sont multiples et complexes :

  • Modification du pH et de la vidange gastriques.
  • Ralentissement de la désintégration des formes sèches.
  • Modifications de la solubilité, de l'ionisation et de la stabilité des PA.
  • Interactions possibles (ex: complexation des tétracyclines avec ions divalents des aliments).

En général, la prise de repas retarde et/ou diminue la résorption. Il est souvent recommandé d'administrer les médicaments à jeun avec un grand verre d'eau.

Exceptions : Prendre le médicament avec un repas si :

  • Le délitage ou la dissolution sont plus rapides dans l'estomac.
  • Le PA est très lipophile (ex: griséofulvine, atovaquone).
  • Le PA est irritant (ex: AINS).
  • Le PA a une fenêtre de résorption dans l'intestin proximal (ex: L-DOPA, riboflavine).

L'importance de l'effet des aliments dépend de la solubilité et de la perméabilité membranaire des PA (Classification Biopharmaceutique - BCS).

  • Classe I (haute solubilité, haute perméabilité) : Peu de problèmes de biodisponibilité. Les aliments affectent surtout la vitesse.
  • Classe II (faible solubilité, haute perméabilité) : Les facteurs de dissolution ont une influence marquée (ex: griséofulvine avec repas gras).
  • Classe III (haute solubilité, faible perméabilité) : Les facteurs de perméabilité membranaire ont une influence marquée.
  • Classe IV (faible solubilité, faible perméabilité) : Mauvais candidats pour l'administration orale.

Influence du Débit Sanguin au Niveau de la Muqueuse

La vascularisation intense du TGI maintient des conditions "sink" favorables à la résorption. Une diminution du débit sanguin (états pathologiques, jeun prolongé) réduit la biodisponibilité, surtout pour les PA à haute perméabilité.

Influence du Métabolisme Intestinal et Hépatique (Effet de Premier Passage)

  • Après administration orale, la totalité du PA passe par le foie, contrairement aux voies IV/IM.
  • Le métabolisme peut avoir lieu dans les fluides/muqueuses du TGI (premier passage intestinal), sous l'influence de la flore intestinale (surtout côlon), ou au niveau hépatique (premier passage hépatique).
  • Les voies buccales et sublinguales permettent d'éviter cet effet de premier passage.
  • L'effet de premier passage réduit la biodisponibilité de nombreux PA (ex: lidocaïne, propranolol).
  • La variabilité du bagage enzymatique (interindividuelle, liée à l'âge) peut entraîner de grandes variations de biodisponibilité.

Influence de la Dose Administrée

La relation entre la quantité résorbée et la dose est généralement linéaire, sauf si :

  • L'absorption est un processus saturable (transport actif ou facilité) (ex: riboflavine, acide ascorbique).
  • Le métabolisme de premier passage est un processus enzymatique saturable (ex: propranolol, salicylamide). Pour ces PA, une dose minimale est nécessaire pour saturer le système enzymatique, et les formulations à libération ralentie sont à éviter.

Facteurs Liés à la Forme Pharmaceutique

La forme galénique influence fortement la vitesse de résorption et la durée d'action.

Début d’action Forme pharmaceutique
Quelques secondes Injections intraveineuses
Quelques minutes Injections intramusculaires et sous-cutanées ; formes sublinguales, aérosols (nasale, pulmonaire) ; gazes
Minutes à heures Injections dépôts ; solutions, suspensions, poudres, capsules/gélules, comprimés, formes à libération modifiée
Plusieurs heures Formes gastro-résistantes
Jours à semaines Injections dépôts ; implants
Variable Préparations topiques

Les paramètres de formulation (ex: nature du lubrifiant, densité de la poudre) et le processus de fabrication (ex: force de compression) affectent également la désintégration et la dissolution.

Facteurs Liés à la Voie d'Administration

La biodisponibilité varie considérablement selon la voie d'administration, principalement en fonction de la vascularisation du site et de l'évitement de l'effet de premier passage hépatique.

  • Voies parentérales (haute F) :
    • Intra-artérielle (i.a.) : F max.
    • Intraveineuse (i.v.) : F max.
    • Intramusculaire (i.m.) : F élevée si site vascularisé (deltoïde > cuisse > fesse). F faible si tissu adipeux épais.
    • Sous-cutanée (s.c.) : F plus faible qu'i.m. car moins vascularisée.
  • Voies entérales et autres (F variable) :
    • Voie orale.
    • Voie sublinguale (évite le premier passage).
    • Voie buccale.
    • Voie pulmonaire.
    • Voie rectale.
    • Voie nasale.
    • Voie vaginale.
    • Voie transdermique.

Synthèse des Principaux Facteurs Influencant la Biodisponibilité Orale

La biodisponibilité des médicaments administrés par voie orale est un phénomène complexe influencé par une multitude de facteurs interdépendants :

  1. Propriétés physico-chimiques du principe actif :
    • Lipophilie (coefficient de partage)
    • Taille moléculaire
    • pKa
    • Stabilité chimique et enzymatique
    • Solubilité en fonction du pH
    • Formation de complexes et liaison
    • Granulométrie
    • Forme cristalline (polymorphisme)
    • Hydratation (pseudopolymorphisme)
  2. Facteurs physiologiques (cas de la voie orale) :
    • Mécanismes de transport membranaire
    • Motilité gastro-intestinale
    • Vidange de l’estomac
    • États pathologiques
    • Sécrétions biliaires et pancréatiques
    • Clairance intestinale et hépatique (effet de premier passage)
    • Gradient du pH du TGI et des surfaces membranaires
    • Effets pharmacologiques des médicaments (interactions)
  3. Dose administrée :
    • Absorption saturable
    • Métabolisme saturable
  4. Facteurs liés à la forme pharmaceutique :
    • Nature de la forme pharmaceutique (solutions, suspensions, comprimés, etc.)
    • Caractéristiques intrinsèques (désintégration, vitesse de dissolution, cinétiques de libération)
    • Variables de formulation et de fabrication
  5. Facteurs liés à la voie d’administration :
    • Vascularisation (volume)
    • Impact du premier passage hépatique

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