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Chap 16

99 cards

Vue d'ensemble complète des aérosols pharmaceutiques, incluant la classification (naturels, artificiels, médicamenteux), les mécanismes de génération, les types de propulseurs, les systèmes biphasés et triphasés, les dispositifs d'administration (nébuliseurs, inhalateurs doseurs, DPI, Soft Mist) ainsi que les facteurs influençant la déposition pulmonaire, la stabilité chimique des fréons et les perspectives d'ingénierie particulaire pour une délivrance optimale.

99 cards

Review
Question

Expliquez les avantages de l'utilisation d'un transporteur (ex. lactose) dans la formulation des poudres pour inhalation (DPI).

Answer

L'utilisation d'un transporteur comme le lactose dans les inhalateurs à poudre sèche (DPI) présente plusieurs avantages

: il facilite la dispersion des particules de principe actif (PA) souvent cohésives,

améliore les propriétés d'écoulement de la poudre,

et permet une dilution du PA.

Ceci contribue à une meilleure déposition pulmonaire et une réduction du dépôt buccal.

Question

Justifiez pourquoi les peptides et protéines (insuline, calcitonine) sont des candidats privilégiés pour l'administration pulmonaire systémique.

Answer

Les peptides et protéines sont des candidats privilégiés pour l'administration pulmonaire systémique car le poumon offre une surface d'absorption immense

(100-140 m²)

et une barrière alvéolo-capillaire très fine

(0.1-0.2 µm).

Cette voie permet d'éviter le premier passage hépatique et bénéficie d'un système enzymatique réduit, favorisant ainsi une meilleure biodisponibilité de ces molécules fragiles.

Question
Expliquez pourquoi les fréons (CFCs) ont été interdits et comment les hydrofluoroalcanes (HFAs) les ont remplacés. Quelles modifications galéniques cela a-t-il imposées ?
Answer
Les fréons (CFCs) ont été interdits en raison de leur impact néfaste sur la couche d'ozone et de leur contribution à l'effet de serre. Bien qu'ils aient été essentiels pour les inhalateurs doseurs pressurisés (pMDI), leur remplacement progressif par les hydrofluoroalcanes (HFAs), comme le P-134a et le R-227, s'est imposé. Les HFAs, dépourvus de chlore, sont moins nocifs pour l'ozone mais ne l'éliminent pas totalement. Cette transition a nécessité des modifications galéniques significatives, notamment dans les techniques de fabrication et potentiellement dans le choix du principe actif (TA) pour assurer la compatibilité et la stabilité de la formulation.
Question
Qu'est-ce que la fraction respirable ? Pourquoi est-elle critique pour l'efficacité thérapeutique des formes pulmonaires ?
Answer
La fraction respirable correspond aux particules d'un aérosol dont le diamètre aérodynamique (dae) est compris entre 0,5 et 5 µm. Cette gamme est critique car elle permet aux particules d'atteindre les voies respiratoires profondes et les alvéoles, où le médicament peut exercer son action locale ou être absorbé pour une action systémique. Les particules plus grosses sont retenues dans les voies aériennes supérieures, tandis que celles trop fines (<0,5 µm) sont majoritairement expirées.
Question
Expliquez le rôle des co-solvants (éthanol, glycols) dans les aérosols pressurisés et leur impact sur la stabilité chimique.
Answer
Dans les aérosols pressurisés, les co-solvants comme l'éthanol et les glycols sont utilisés pour solubiliser le principe actif (PA) dans le propulseur liquéfié. Ils permettent de maintenir une tension de vapeur constante, facilitant une délivrance régulière. Concernant la stabilité chimique, certains co-solvants peuvent réagir avec les propulseurs (ex: chlorofluorocarbures - CFCs), entraînant leur dégradation. Par exemple, l'éthanol peut réagir avec le Fréon 11 pour former de l'acétaldéhyde et de l'acide chlorhydrique, affectant l'intégrité du système.
Question
Décrivez le mécanisme de libération prolongée des PA via aérosols et son intérêt thérapeutique.
Answer
La libération prolongée des PA par aérosols repose sur la formulation de particules (souvent des liposomes ou des microparticules poreuses) conçues pour une déposition pulmonaire ciblée et une libération lente. L'intérêt thérapeutique réside dans la diminution de la fréquence d'administration et la réduction des effets secondaires systémiques, en maintenant des concentrations efficaces localement dans les poumons.
Question
Comparez les nébuliseurs pneumatiques et les inhalateurs à poudre sèche (IPS) en termes d'efficacité, d'inconvénients et de populations de patients.
Answer
Les nébuliseurs pneumatiques génèrent des aérosols par compression d'air, produisant des particules fines (< 5 µm) pour les voies respiratoires profondes. Leur avantage est la délivrance de fortes doses sans coordination requise, mais ils sont encombrants et bruyants. Les inhalateurs à poudre sèche (IPS) dispersent la poudre par l'inspiration du patient, offrant une déposition pulmonaire améliorée (10-40%) et étant transportables. Cependant, ils nécessitent une force inspiratoire suffisante, les rendant inadaptés aux patients faibles ou gravement atteints.
Question
Décrivez comment la géométrie tortueuse d'un DPI affecte la dispersion des particules et la résistance du dispositif.
Answer
La géométrie tortueuse d'un DPI augmente la turbulence du flux d'air, ce qui améliore la dispersion des particules de PA et du transporteur. Cependant, cette turbulence crée une résistance accrue au passage de l'air, nécessitant une inspiration plus puissante de la part du patient.
Question

Expliquez le mécanisme de dépôt des particules d'aérosol par impaction inertielle au niveau des voies respiratoires.

Quels sont les facteurs physiques qui l'influencent ?

Answer

L'impaction inertielle survient lorsque les particules d'aérosol, trop lourdes pour suivre les changements de direction du flux d'air, percutent la paroi des voies aériennes. Ce phénomène concerne principalement les particules de diamètre supérieur à 10 µm. Il se produit surtout au niveau des courbures et bifurcations des grosses voies aériennes.

Les facteurs qui l'influencent sont le diamètre des particules,

leur vitesse

et le débit aérien.

Une inspiration rapide et des changements brusques de direction favorisent l'impaction.

Question
Quels sont les facteurs de patient (physiologie, pathologie) qui modifient l'efficacité de déposition pulmonaire ?
Answer
L'efficacité de la déposition pulmonaire est modifiée par des facteurs patients comme l'anatomie et la physiologie propres à chaque individu (voies aériennes, mécanismes de défense : mucus, cils, macrophages, surfactant). Les pathologies respiratoires (asthme, BPCO) altèrent la ventilation (flux, volume) et la mécanique pulmonaire. L'âge (enfant vs adulte vs âgé) influence la taille des particules déposées et la force inspiratoire. La technique d'inhalation et l'éducation du patient sont également cruciales pour optimiser le dépôt.
Question
Décrivez le rôle du surfactant pulmonaire et ses implications pour la déposition et la clairance des particules inhalées.
Answer
Le surfactant pulmonaire, principalement composé de phospholipides, maintient une faible tension superficielle dans les alvéoles, prévenant leur collapsus et augmentant la compliance pulmonaire. Il joue un rôle dans l'homéostasie du liquide alvéolaire et les mécanismes de défense. Pour la déposition des particules inhalées, une tension superficielle réduite facilite l'élimination des particules déposées dans les alvéoles par les macrophages, contribuant ainsi à la clairance des voies respiratoires profondes.
Question
Comparez les inhalateurs monodoses (Aerolizer®, Spinhaler®, Rotahaler®) : mécanisme, avantages et inconvénients.
Answer
Les inhalateurs monodoses comme l'Aerolizer®, Spinhaler® et Rotahaler® sont des dispositifs à poudre sèche. Ils délivrent une seule dose de poudre micronisée, activée par l'inspiration du patient.

Mécanisme : Le patient perce ou coupe la gélule contenant la poudre, puis inspire pour disperser et aspirer le médicament. L'Aerolizer® et le Spinhaler® percent la gélule, tandis que le Rotahaler® la coupe. Une hélice rotative ou un tamis peut aider à la dispersion.

Avantages : Précision du dosage, pas de gaz propulseur (écologique), facilité d'utilisation pour certains, transportables et discrets.

Inconvénients : Nécessitent une force inspiratoire suffisante (inadaptés aux patients sévèrement atteints), peuvent manquer de retour quant à l'administration, et requièrent une manipulation plus importante pour préparer la dose.
Question

Comparez les systèmes biphasés et triphasés des aérosols à gaz liquéfié. Quand préférer l'un à l'autre ?

Answer

Les systèmes biphasés contiennent le PA en solution ou suspension dans le propulseur liquéfié.

Les systèmes triphasés comportent deux phases liquides non miscibles et le propulseur gazeux, souvent sous forme d'émulsion.

Les systèmes biphasés sont préférés quand le PA est soluble ou peut être mis en suspension dans le propulseur.

Les triphasés, qui utilisent moins de propulseur, sont adaptés pour des formulations où les composants ne sont pas miscibles ou pour générer des mousses.

Question
Décrivez le fonctionnement d'un impacteur en cascade (appareil A, B ou C) pour l'évaluation granulométrique des aérosols.
Answer
Un impacteur en cascade, tel que l'appareil A, B ou C, évalue la granulométrie des aérosols par impaction inertielle. Ces appareils comportent plusieurs étages collecteurs successifs, chacun conçu pour piéger des particules d'une taille spécifique. Les particules plus grosses sont retenues dans les premiers étages, tandis que les plus fines progressent vers les étages inférieurs et le filtre final. Après administration d'une dose d'aérosol, le médicament déposé à chaque étage est quantifié pour déterminer la distribution granulométrique, notamment la fraction de particules fines (diamètre aérodynamique < 5 µm).
Question
Expliquez le concept des particules « Trojan » : microparticules contenant des nanoparticules pour échapper aux macrophages.
Answer
Les particules « Trojan » sont des microparticules conçues pour échapper à la clairance par les macrophages pulmonaires. Elles encapsulent des nanoparticules et sont formulées pour optimiser leur dépôt pulmonaire tout en évitant la phagocytose précoce par le système immunitaire.
Question
Justifiez le besoin de pressurisateur dans les récipients à gaz liquéfié vs comprimé.
Answer
Les gaz comprimés (N₂, CO₂) voient leur pression chuter durant l'usage selon la loi de Boyle-Mariotte (
Question
Expliquez pourquoi les HFA-134a et HFA-227 produisent une sensation de froid réduite à la pulvérisation.
Answer
Les HFA-134a et HFA-227 sont des hydrofluorocarbures liquéfiés qui, lors de la pulvérisation, subissent une vaporisation rapide. Ce changement d'état entraîne une absorption de chaleur de l'environnement immédiat, générant ainsi une sensation de froid. Comparativement aux anciens CFC, leur tension de vapeur est plus faible, ce qui atténue cet effet refroidissant.
Question
Décrivez les dérivés halogénés 22, 142b et 152a (HCFC) : utilisation et pouvoir solvant (Kauri-butanol value).
Answer
Les dérivés 22, 142b et 152a (HCFC) sont des dérivés halogénés utilisés dans les formulations topiques. Ils n'attaquent pas la couche d'ozone. Comparativement aux HFA, ils possèdent un pouvoir solvant supérieur, comme l'indique une valeur Kauri-butanol élevée.
Question
Décrivez les 3 mécanismes principaux de déposition des particules d'aérosol dans les voies respiratoires et les conditions qui favorisent chacun.
Answer
Les 3 principaux mécanismes de déposition des particules d'aérosol dans les voies respiratoires sont : 1. L'impaction inertielle : concerne les particules les plus grosses (d > 10 µm). Favorisée par une inspiration rapide et les changements brusques de direction des voies aériennes. Les particules percutent la paroi des voies aériennes lorsque leur énergie cinétique est supérieure aux forces du flux aérien. 2. La sédimentation : due à la pesanteur, elle concerne les particules plus petites (2-5 µm) dans les voies aériennes périphériques où le débit d'air est faible. Favorisée par une inspiration lente et profonde, et une pause respiratoire après inspiration. 3. La diffusion : causée par le mouvement Brownien des particules de très petite taille (d < 1 µm). Ces particules peuvent atteindre les sacs alvéolaires.
Question
Expliquez comment le rapport surface/volume pulmonaire (100-140 m²) crée une barrière alvéolo-capillaire optimale pour l'absorption systémique.
Answer
La vaste surface alvéolaire (100-140 m²) offre une zone de contact maximale entre les poumons et la circulation sanguine. Combinée à la minceur de la barrière alvéolo-capillaire (0.1-0.2 µm), elle permet une absorption systémique rapide des médicaments inhalés, tout en évitant le premier passage hépatique et en bénéficiant d'un système enzymatique réduit.
Question
Comparez la clairance des liposomes (déglutition, escalator mucociliaire, macrophages) et la prévention de l'accumulation toxique.
Answer
La clairance des liposomes pulmonaires se fait par plusieurs mécanismes : déglutition (expectoration, toux), l'escalator mucociliaire (battement des cils et sécrétion de mucus) et l'endocytose par les macrophages alvéolaires. Une incorporation dans le pool phospholipidique du surfactant avec recyclage est aussi possible. Ces voies de clairance préviendraient l'accumulation et la toxicité des lipides liposomiaux dans les poumons.
Question
Justifiez l'intérêt des générateurs ultrasoniques pour la production de très fines particules (jusqu'à 70% < 5 µm).
Answer
L'intérêt des générateurs ultrasoniques réside dans leur capacité à produire des gouttelettes de taille très fine, jusqu'à 70% inférieures à 5 µm. Ceci est rendu possible par les vibrations à haute fréquence d'un quartz, qui fragmentent le liquide en particules de plus en plus petites à mesure que la fréquence augmente. Cette finesse des particules est cruciale pour une administration pulmonaire efficace, notamment pour atteindre les voies respiratoires profondes.
Question
Expliquez les interactions entre particules de PA et particules de transporteur : théorie des sites actifs et conséquences.
Answer
La théorie des sites actifs postule que les interactions entre le PA et le transporteur sont primordiales pour la dispersion. Ces interactions peuvent être réduites en utilisant des mélanges ternaires (lactose grossier, fin et PA). La conséquence est une amélioration de la déposition pulmonaire et une diminution du dépôt buccal, favorisant une meilleure efficacité thérapeutique.
Question
Comment la taille des particules (diamètre aérodynamique) détermine-t-elle le site de déposition pulmonaire ? Donnez des plages de tailles et justifiez.
Answer
Le diamètre aérodynamique (dae) des particules d'aérosol détermine leur site de déposition pulmonaire.
- Particules de dae > 10 µm : dépôt dans les voies aériennes supérieures par impaction inertielle.
- Particules de 2 à 5 µm : dépôt dans les voies aériennes périphériques (bronchioles, alvéoles) par sédimentation.
- Particules de dae < 1 µm : atteignent les sacs alvéolaires par diffusion (mouvement brownien). La fraction respirable se situe entre 0,5 et 5 µm.
Question
Comparez la compatibilité des fréons avec bakélite, PVC, PE et polyamides.
Answer
Les fréons sont compatibles avec le bakélite, le PVC, le PE et les polyamides. Ils sont en revanche incompatibles avec le caoutchouc et le polystyrène.
Question
Décrivez les avantages des nébuliseurs à tamis vibrant par rapport aux nébuliseurs pneumatiques classiques.
Answer
Les nébuliseurs à tamis vibrant offrent plusieurs avantages par rapport aux nébuliseurs pneumatiques classiques. Ils génèrent un aérosol fin et homogène avec une taille de particules de 2 à 5 µm (MMAD), assurant une délivrance pulmonaire efficace. De plus, ils sont silencieux et génèrent peu de pertes de médicament. Ces dispositifs vibrent à haute fréquence une membrane micro-perforée pour pousser le liquide à travers ses pores, rendant le processus plus doux et potentiellement plus agréable pour le patient.
Question
Décrivez les mécanismes d'incompatibilité entre fréons et matériaux (caoutchouc, polystyrène) et les implications.
Answer
Les fréons (CFCs) sont incompatibles avec le caoutchouc et le polystyrène. Cette incompatibilité provoque une dégradation de ces matériaux. Pour le caoutchouc, cela peut entraîner des fuites au niveau des joints. Pour le polystyrène, cela peut causer une dissolution ou une fragilisation, compromettant l'intégrité du conditionnement.
Question
Justifiez pourquoi les fréons 12 et 114 sont les plus stables chimiquement.
Answer
La stabilité chimique des fréons, notamment les fréons 12 et 114, dépend de la liaison C-Cl et du nombre d'atomes de fluor. Une liaison C-Cl courte et la présence de plusieurs atomes de fluor renforcent la stabilité. Les atomes de fluor augmentent la stabilité des atomes de chlore fixés sur le même carbone, rendant ces molécules moins réactives à l'hydrolyse.
Question
Justifiez l'utilisation de mousse rectale (Claversal®) pour le traitement local du colon : formulation et avantages.
Answer
La mousse rectale pour le colon, comme Claversal®, est une émulsion propulseur/eau. Elle génère une mousse qui permet une **libération locale et prolongée** du principe actif (5-ASA) au niveau du colon distal. Ses avantages incluent une **meilleure biodisponibilité locale**, une **réduction des effets systémiques** et une **application simplifiée** par rapport à d'autres formes rectales.
Question
Décrivez le système d'escalator mucociliaire et son rôle dans l'élimination des particules inhalées.
Answer
Le système d'escalator mucociliaire est un mécanisme de défense des voies respiratoires. Il est constitué de cellules ciliées dont le battement régulier, de 1000 à 1500 battements/minute, propulse le mucus vers le haut. Ce mucus, produit par les cellules caliciformes, piège les particules inhalées (poussières, agents pathogènes). L'escalator mucociliaire assure ainsi l'élimination de ces particules des voies profondes (0.5-1 mm/min) vers le pharynx pour être dégluties ou expectorées, protégeant ainsi les poumons.
Question
Comparez les diamètres seuils (cut-off) de l'appareil D (Andersen) vs appareil E (NGI) et leurs implications.
Answer
L'appareil D (Andersen) a des diamètres seuils (cut-off) de 0.4, 0.7, 1.1, 2.1, 3.3, 4.7, 5.8 et 9.0 µm à 28.3 L/min. L'appareil E (NGI) a des diamètres seuils de 0.34, 0.55, 0.94, 1.66, 2.82, 4.46 et 8.06 µm à 60 L/min. Ces différences impliquent que le NGI peut mieux séparer les particules fines, offrant une meilleure résolution pour la détermination de la fraction respirable (< 5 µm) et du MMAD.
Question
Justifiez pourquoi les aérosols doseurs (MDI) nécessitent une coordination main-bouche et comment les erreurs d'utilisation affectent la dose délivrée.
Answer
La coordination main-bouche est essentielle pour les aérosols doseurs (MDI) car le patient doit déclencher la libération du médicament au moment précis où il inspire profondément. Sans cette synchronisation, l'inhalation peut être interrompue ou inefficace, entraînant une mauvaise déposition pulmonaire et une réduction de la dose efficace. Des erreurs comme ne pas agiter le flacon, le tenir à l'envers, ou actionner l'aérosol avant l'inspiration conduisent à une perte de médicament dans l'oropharynx ou à une délivrance non optimale, réduisant l'efficacité du traitement.
Question
Décrivez le fonctionnement d'un nébuliseur ultrasonique et ses avantages par rapport aux nébuliseurs pneumatiques.
Answer
Un nébuliseur ultrasonique utilise des vibrations à haute fréquence d'un cristal piézoélectrique pour produire un aérosol. Ces vibrations génèrent des gouttelettes dont la taille est inversement proportionnelle à la fréquence, permettant d'obtenir une fraction respirable jusqu'à 70% (< 5 µm). Ses avantages par rapport aux nébuliseurs pneumatiques incluent un fonctionnement silencieux, une meilleure efficacité en termes de taille de particules et de fraction respirable, et une plus petite taille, le rendant plus portable. Les nébuliseurs pneumatiques, eux, dépendent d'un flux d'air comprimé (effet Venturi), sont plus bruyants et généralement plus encombrants.
Question
Comparez les aérosols à action locale (asthme, BPCO, affections ORL) et à action systémique (insuline pulmonaire, Exubera®).
Answer
Les aérosols à action locale ciblent des zones spécifiques comme les poumons pour traiter l'asthme ou la BPCO, ou les muqueuses ORL. Ils agissent in situ avec une efficacité maximale et moins d'effets secondaires. Les aérosols à action systémique, comme l'insuline pulmonaire (Exubera®), visent une absorption transpulmonaire pour une action générale. Ils évitent le premier passage hépatique mais nécessitent un contrôle précis de la taille des particules (0,5-5 µm) pour une déposition pulmonaire optimale.
Question
Expliquez le rôle des macrophages alvéolaires dans la clairance des particules inhalées et les implications pour les PA sensibles.
Answer
Les macrophages alvéolaires sont des cellules immunitaires résidentes dans les poumons qui phagocytent et éliminent les particules étrangères inhalées, y compris les particules de médicaments. Dans la région alvéolaire, ils constituent le principal mécanisme de clairance pour les particules insolubles et protègent l'épithélium des irritants. Pour les Principes Actifs (PA) sensibles, ce mécanisme peut entraîner leur élimination avant qu'ils n'atteignent leur cible thérapeutique, réduisant ainsi leur efficacité. La vitesse de cette clairance influence la durée d'action locale des PA pulmonaires.
Question
Décrivez les excipients critiques dans les formulations d'aérosols pressurisés (agents dispersants, stabilisants, solubilisants).
Answer
Dans les aérosols pressurisés, les agents dispersants comme la lécithine ou le trioléate de sorbitane maintiennent les particules de PA en suspension dans le gaz liquéfié. Les stabilisants, tels que les antioxydants ou complexants, préviennent la dégradation du PA ou du propulseur. Les solubilisants (par ex. l'éthanol) aident à dissoudre les PA dans le propulseur. Ces excipients sont cruciaux pour assurer une suspension homogène, une stabilité de la formulation et une délivrance pulmonaire efficace.
Question
Expliquez comment la viscosité et l'épaisseur du mucus influencent la déposition et le devenir des particules d'aérosol.
Answer
La viscosité du mucus influence la déposition des particules d'aérosol par impaction inertielle et sédimentation. Un mucus plus visqueux augmente la rétention des particules et ralentit leur clairance par l'escalator mucociliaire. L'épaisseur du mucus dicte la profondeur de pénétration des particules ; une couche épaisse peut bloquer ou capturer les particules plus grosses, limitant ainsi leur accès aux voies aériennes profondes.
Question
Justifiez le choix d'une valve doseuse plutôt qu'une simple ouverture pour les aérosols multidoses pressurisés.
Answer
Une valve doseuse assure un dosage précis et reproductible du principe actif, essentiel pour l'efficacité thérapeutique et la sécurité. Contrairement à une simple ouverture, elle délivre un volume constant à chaque activation, protégeant le produit de la contamination extérieure et garantissant la dimension particulaire adéquate pour une action ciblée, notamment dans les voies respiratoires profondes.
Question
Justifiez pourquoi la déposition buccale/oropharyngée est problématique et comment elle est réduite par les spacers ou inhalateurs Soft Mist.
Answer
La déposition buccale/oropharyngée est problématique car elle entraîne une perte de médicament, diminuant ainsi la dose atteignant les poumons et potentiellement causant des effets locaux indésirables. Les spacers (chambres d'inhalation) et les inhalateurs Soft Mist réduisent ce phénomène. Les spacers diminuent la vitesse des particules et suppriment les plus grosses, limitant l'impaction dans la gorge. Les inhalateurs Soft Mist génèrent un aérosol lent, résultant en une déposition très faible dans les voies supérieures.
Question
Expliquez pourquoi les gaz inflammables (propane, butane) ne conviennent pas aux pMDI malgré leur efficacité écologique.
Answer
Les gaz inflammables comme le propane et le butane, bien qu'écologiques, ne conviennent pas aux pMDI car ils sont très inflammables. De plus, leur tension de vapeur varie fortement avec la température, ce qui compromet la constance de la pression dans le dispositif et, par conséquent, la taille des particules délivrées. Cela rend leur usage inapproprié pour une administration pulmonaire précise et profonde, contrairement aux HFA qui ont une tension de vapeur plus stable.
Question
Justifiez pourquoi les substances lipophiles (ex. palmitate de dexaméthasone) sont préférables pour l'encapsulation liposomiale.
Answer
Les substances lipophiles, comme le palmitate de dexaméthasone, sont préférées pour l'encapsulation liposomiale car elles permettent un meilleur taux d'encapsulation. De plus, elles minimisent les pertes de substance active dans la phase aqueuse lors de la nébulisation, contrairement aux substances hydrosolubles qui sont plus sujettes à être perdues suite à la rupture ou fragmentation des liposomes.
Question
Décrivez les mécanismes de stabilité chimique des fréons en présence d'eau et d'éthanol : liaisons C-Cl vs C-F.
Answer
La stabilité chimique des fréons dépend des liaisons C-Cl et C-F. La liaison C-F renforce la stabilité des atomes de chlore sur le même carbone, rendant la molécule plus stable. Ainsi, les fréons avec plus d'atomes de fluor et des liaisons C-Cl plus courtes sont plus stables face à l'hydrolyse. L'eau et l'éthanol peuvent réagir avec les liaisons C-Cl, formant de l'acide chlorhydrique (HCl) et d'autres produits comme l'acétaldéhyde et l'acétate de diéthyle en présence d'éthanol.
Question
Expliquez la fonction du pré-séparateur dans les appareils d'évaluation (D, E) des poudres pour inhalation.
Answer
Le pré-séparateur dans les appareils d'évaluation D et E des poudres pour inhalation sert à séparer les particules les plus grosses avant qu'elles n'atteignent les étages de mesure principaux. Il permet ainsi de concentrer l'analyse sur les particules fines qui sont les plus susceptibles de raggiungere les voies respiratoires profondes.
Question
Décrivez les nanoparticules poreuses (PulmoSphere®) : structure, densité (< 0,4 g/cm³) et avantages de dispersion.
Answer
Les nanoparticules poreuses PulmoSphere® sont des particules larges (dgeo 3-15 µm) conçues pour échapper à l'élimination par les macrophages. Leur faible densité (< 0,4 g/cm³) leur confère d'excellentes propriétés de dispersion, permettant une bonne déposition pulmonaire avec un diamètre aérodynamique (dae) de 1-5 µm.
Question
Décrivez le battement ciliaire (1000-1500 /min.) et la vitesse de drainage (0,5-1 mm/min en voies profondes).
Answer
Le battement ciliaire est un mouvement coordonné de cils présents sur les cellules épithéliales des voies respiratoires, assurant le transport du mucus et des particules étrangères. Ces cils battent de 1000 à 1500 fois par minute. Ce mécanisme participe à la clairance mucociliaire, permettant le drainage des sécrétions. La vitesse de drainage est de 0,5 à 1 mm/min dans les voies profondes, et peut atteindre 5 à 20 mm/min dans la trachée.
Question
Justifiez pourquoi le MMAD (diamètre médian massique aérodynamique) est plus pertinent que la taille moyenne pour prédire la déposition.
Answer
Le MMAD (diamètre médian massique aérodynamique) est plus pertinent car il prend en compte la densité des particules, facteur crucial pour leur comportement dans l'air et leur déposition pulmonaire. La taille moyenne ne tient pas compte de la densité, or, des particules de même taille mais de densités différentes auront des trajectoires aérodynamiques distinctes et donc des lieux de dépôt différents, influençant l'efficacité thérapeutique.
Question
Comparez les 3 dispositifs multidoses à blisters (Diskhaler®, Diskus®) et à réservoir (Turbohaler®) : conception et utilisation clinique.
Answer
Les dispositifs multidoses à blisters (Diskhalers®, Diskus®) stockent les doses dans des blisters individuels sur un disque ou une bande. Le Diskus®, avec une bande de 60 doses, nécessite un flux inspiratoire de 30 L/min et est simple d'utilisation avec un compteur de doses. Le Diskhaler® utilise 4 ou 8 doses et est moins évident à manipuler. Les dispositifs à réservoir (Turbohaler®) ont une poudre dans un réservoir. Le Turbohaler® utilise un mécanisme de rotation pour calibrer une dose, avec des canaux tortueux et un flux inspiratoire minimum de 30 L/min. Il ne contient pas d'excipient et est simple d'utilisation.
Question
Décrivez les paramètres critiques des nébuliseurs : débit (15-20 L/min), durée (max. 30 min), fraction respirable (50-60% < 5 µm).
Answer
Les paramètres critiques des nébuliseurs incluent un débit d'air de 15 à 20 L/min, une durée maximale par séance de 30 minutes, et une fraction respirable où 50 à 60% des particules doivent avoir un diamètre inférieur à 5 µm pour atteindre les voies respiratoires profondes.
Question
Expliquez comment les liposomes peuvent améliorer la pénétration intracellulaire des médicaments dans les macrophages alvéolaires.
Answer
Les liposomes améliorent la pénétration intracellulaire dans les macrophages alvéolaires via l'endocytose et la phagocytose. Ils facilitent ainsi la délivrance des médicaments encapsulés, notamment pour cibler des pathogènes intracellulaires.
Question
Décrivez les excipients lipidiques utilisés dans les liposomes pulmonaires et leur rôle dans la libération contrôlée.
Answer
Dans les liposomes pulmonaires, les excipients lipidiques principaux sont les phospholipides comme la phosphatidylcholine (PC) et le phosphatidylglycérol (PG), ainsi que le cholestérol. Ces lipides, composants naturels du surfactant pulmonaire, forment la structure vésiculaire du liposome. Leur rôle est de protéger le principe actif, de contrôler sa libération de manière continue et prolongée, et de potentiellement faciliter la pénétration intracellulaire des médicaments, notamment dans les macrophages, réduisant ainsi la toxicité systémique et l'irritation locale.
Question
Comparez les systèmes mousses à rupture rapide vs mousses stabilisées : utilité clinique (crèmes, shampoings).
Answer
Les **mousses à rupture rapide** sont très faiblement dosées en principe actif (TA) et s'étalent rapidement, idéales pour les peaux lésées ou des applications comme les shampoings. Les **mousses stabilisées** forment une émulsion plus épaisse et stable, nécessitant une friction pour que le PA pénètre, convenant par exemple aux crèmes traitantes.
Question
Décrivez le mécanisme de déposition par sédimentation et les conditions qui la favorisent (taille, flux laminaire, pause respiratoire).
Answer
La sédimentation est le dépôt de particules sous l'effet de la gravité. Elle concerne les particules de taille moyenne (2-5 µm) dans les voies aériennes périphériques où le débit d'air est faible et le flux laminaire. Les conditions qui la favorisent sont une inspiration lente et profonde, ainsi qu'une pause respiratoire après l'inspiration, ce qui augmente le temps de séjour des particules dans les poumons et donc leur dépôt.
Question
Décrivez les erreurs d'utilisation les plus courantes des MDI et leurs conséquences sur la dose délivrée et l'efficacité.
Answer
Les erreurs courantes d'utilisation des MDI incluent l'oubli du capuchon, le manque d'agitation, la mauvaise orientation (pas à la verticale), l'absence d'expiration profonde avant inhalation, l'actionnement avant l'inspiration, l'inspiration nasale, l'interruption de l'inspiration lors de l'actionnement, et le blocage de la respiration. Ces erreurs entraînent une délivrance pulmonaire réduite, une déposition oropharyngée augmentée, et une efficacité thérapeutique diminuée.
Question
Comparez les techniques de micronisation (broyage mécanique, jet d'air, spray-drying) et leurs applications.
Answer
Les techniques de micronisation visent à réduire la taille des particules pour améliorer la biodisponibilité ou le dépôt pulmonaire.

1. Broyage mécanique (ex : broyeurs à jet d'air) : Produit des particules souvent cohésives. Utile pour des principes actifs (PA) insolubles dans l'eau, mais peut nécessiter des excipients pour améliorer la dispersion.
2. Broyeurs à jet d'air : Une forme de broyage mécanique qui génère des particules fines, potentiellement cohésives.
3. Spray-drying (atomisation) : Permet d'obtenir des particules plus poreuses et d'ingénierie particulaire, comme les PulmoSpheres®. Ces particules ont une faible densité et un diamètre aérodynamique (dae) favorable au dépôt pulmonaire (1-5 µm), échappant à l'élimination par les macrophages.

Les applications incluent la production de poudres pour inhalateurs à poudre sèche (IPS), où une taille de particule adéquate (0.5-5 µm) est cruciale pour atteindre les voies respiratoires profondes.
Question
Expliquez comment une inspiration rapide vs lente influence les trois mécanismes de déposition.
Answer
Une inspiration lente et profonde favorise la sédimentation des petites particules (2-5 µm) dans les voies aériennes périphériques où le débit d'air est faible. À l'inverse, une inspiration rapide augmente l'impaction inertielle des particules plus grosses (>10 µm) contre la paroi des voies aériennes, notamment aux bifurcations. La diffusion, due au mouvement Brownien, concerne les particules très petites (<1 µm) et n'est pas directement influencée par la vitesse d'inspiration.
Question
Décrivez le rôle de la barrière alvéolo-capillaire (0,1-0,2 µm) dans l'absorption systémique rapide.
Answer
La barrière alvéolo-capillaire, d'une épaisseur de 0,1 à 0,2 µm, est extrêmement mince, ce qui permet une absorption systémique rapide des principes actifs administrés par voie pulmonaire. Sa grande surface (100-140 m²) et le flux sanguin élevé des capillaires pulmonaires facilitent ce processus, tout en évitant le premier passage hépatique.
Question
Justifiez le choix de particules « Torus » pour une déposition pulmonaire ciblée aux zones spécifiques.
Answer
Les particules « Torus » sont conçues pour une déposition pulmonaire ciblée grâce à leur forme spécifique. Cette morphologie permet de favoriser leur dépôt dans des zones cibles précises du poumon, en exploitant des mécanismes de déposition adaptés à leur design, ce qui améliore l'efficacité du traitement localisé.
Question
Décrivez les étapes de dégradation des fréons 11 en présence d'eau (ex. : CCl₃F + H₂O).
Answer
La dégradation des fréons 11 par hydrolyse en présence d'eau procède en plusieurs étapes. Initialement, le CCl₃F réagit avec H₂O pour former de l'acide chlorhydrique (HCl) et du CHCl₂F. La réaction globale peut s'écrire : CCl₃F + H₂O → HCl + CHCl₂F. Cette réaction est favorisée par la présence de fluor dans la molécule, qui stabilise le chlore.
Question
Justifiez la nécessité d'un volume de gaz important (≥ 50%) dans les systèmes à gaz comprimé.
Answer
Un volume de gaz important (≥ 50%) est nécessaire dans les systèmes à gaz comprimé pour maintenir une pression constante. Sans cela, la pression diminuerait significativement au fur et à mesure de l'utilisation, car le volume de gaz augmenterait selon la loi de Boyle-Mariotte (P = K x 1/V), affectant la performance du dispositif.
Question
Justifiez le rôle du gicleur dans la fragmentation du produit en particules d'aérosol.
Answer
Dans un aérosol pressurisé, le gicleur est un dispositif mécanique situé au niveau de la valve. Son rôle est de créer un jet qui, par effet Venturi, accélère le produit lors de sa sortie, provoquant sa fragmentation en fines particules d'aérosol.
Question
Justifiez le besoin d'une certaine force inspiratoire pour les DPI et les contre-indications (enfants < 5 ans, BPCO sévère).
Answer
Les Inhalateurs à Poudre Sèche (IPS) nécessitent une force inspiratoire suffisante pour disperser et transporter efficacement les particules de principe actif (PA). Cette force est fournie par le patient lors de l'inhalation. Les enfants de moins de 5 ans ont une capacité inspiratoire trop faible, et les patients atteints de BPCO sévère (ou crise d'asthme) ont une obstruction bronchique qui empêche une inhalation suffisamment puissante. Ces conditions contre-indiquent donc l'usage des IPS, car le médicament ne serait pas correctement délivré aux poumons.
Question
Justifiez pourquoi les inhalateurs Soft Mist (Spiriva Respimat®) produisent une déposition faible dans la gorge.
Answer
Les inhalateurs Soft Mist génèrent un aérosol lent et fin grâce à un système de ressort, sans gaz propulseur. Cette technologie, combinée à une faible vitesse d'éjection des particules, réduit significativement l'impaction inertielle dans l'oropharynx. Il en résulte une déposition minimale dans la gorge et une meilleure atteinte des voies respiratoires profondes.
Question
Justifiez pourquoi l'impaction est augmentée aux bifurcations et courbures des voies respiratoires.
Answer
L'impaction inertielle est le mécanisme principal. Les particules plus grosses (d > 10 µm) percutent la paroi bronchique aux courbures et bifurcations car leur énergie cinétique dépasse les forces du flux aérien. Une inspiration rapide augmente cette impaction.
Question
Expliquez l'équilibre liquide-gaz dans les systèmes à gaz liquéfié et sa stabilité au cours de l'utilisation.
Answer
Dans les systèmes à gaz liquéfié, l'équilibre liquide-gaz est la co-existence des phases liquide et gazeuse du propulseur à une température donnée. La tension de vapeur de ce propulseur détermine la pression de pulvérisation. Cet équilibre est maintenu tant qu'il reste du propulseur liquide. La stabilité de la pression est donc assurée durant l'utilisation, permettant une pulvérisation constante et le traitement des voies respiratoires profondes. La dépendance de la tension de vapeur à la température est toutefois forte.
Question
Expliquez le phénomène de « hydrolysis degradation » et l'importance de la liaison C-F pour la stabilité.
Answer
La dégradation par hydrolyse survient lorsque des fréons contenant des liaisons C-Cl réagissent avec des co-solvants comme l'eau ou l'éthanol, produisant des composés indésirables tels que HCl et des aldéhydes. La liaison C-F renforce la stabilité car elle augmente la résistance de la liaison C-Cl adjacente à l'hydrolyse, rendant la molécule plus stable.
Question
Décrivez les forces gouvernant les aérosols naturels : gravité, impaction et mouvement Brownien.
Answer
Les aérosols naturels sont soumis à 3 forces : la gravité et l'impaction qui tendent à les faire sédimenter ou déposer, et le mouvement Brownien qui affecte les plus fines particules.
La gravité est la force la plus significative pour les particules plus grosses. L'impaction inertielle agit sur les particules de taille moyenne à élevée, les faisant heurter les parois lors des changements de direction des voies aériennes. Le mouvement Brownien, cause de la diffusion, prédomine pour les particules de très petite taille (<1 µm), les dispersant de manière aléatoire.
Question
Décrivez comment la tension de vapeur du gaz propulseur dépend de la température et affecte la pression du récipient.
Answer
Pour les aérosols à gaz liquéfiés, la tension de vapeur du propulseur, qui est la pression d'équilibre entre les phases liquide et gazeuse, augmente avec la température. Cette tension de vapeur détermine la pression dans le récipient, maintenant ainsi une pression constante durant l'utilisation. Une hausse de température entraîne donc une augmentation de la pression interne.
Question
Expliquez pourquoi le premier passage hépatique est évité par la voie pulmonaire et les conséquences pharmacocinétiques.
Answer
La voie pulmonaire, par absorption directe au niveau des alvéoles, contourne le foie. Ceci évite le premier passage hépatique, phénomène où le médicament est métabolisé avant d'atteindre la circulation systémique. Par conséquent, la biodisponibilité systémique est accrue et la demi-vie d'élimination peut être modifiée, permettant potentiellement une administration moins fréquente pour certains médicaments, notamment les peptides et protéines.
Question
Décrivez la composition de Neo-Golaseptine spray et la justification des excipients (maltitol, menthol, polyoxyl 40).
Answer
Neo-Golaseptine spray contient du **maltitol** comme édulcorant et humectant, du **menthol** pour son effet rafraîchissant et légèrement anesthésique local, et du **polyoxyl 40** (huile de ricin hydrogénée éthoxylée) comme agent émulsifiant et solubilisant, aidant à disperser les autres composants.
Question
Décrivez les deux branches primaires de la trachée et le modèle de Weibel (embranchements dichotomiques).
Answer
La trachée se divise en deux branches primaires. Le modèle de Weibel décrit un système d'embranchements dichotomiques, où chaque branche mère se divise symétriquement en deux branches filles de plus en plus petites, formant ainsi l'arbre bronchique jusqu'aux bronchioles terminales.
Question
Justifiez la nécessité d'un réchauffeur dans les nébuliseurs pneumatiques.
Answer
Dans les nébuliseurs pneumatiques, le réchauffeur est nécessaire car la détente rapide du gaz comprimé, utilisée pour générer l'aérosol, entraîne un refroidissement significatif. Le réchauffeur permet de ramener l'aérosol à une température plus confortable pour le patient, évitant ainsi une irritation des voies respiratoires et une sensation de froid.
Question
Expliquez l'effet Venturi dans les nébuliseurs pneumatiques et son rôle dans la génération d'aérosol.
Answer
Dans les nébuliseurs pneumatiques, l'effet Venturi est créé par le passage rapide de l'air comprimé à travers une buse. Cette accélération de l'air provoque une diminution de la pression locale (principe de Bernoulli). Cette dépression aspire le liquide médicamenteux, qui est ensuite projeté et brisé en fines gouttelettes par le flux d'air, formant ainsi l'aérosol.
Question
Comparez la taille des gouttelettes générées par sprays à pompe vs aérosols pressurisés et implications cliniques.
Answer
Les **sprays à pompe (sans gaz propulseur)** génèrent des gouttelettes de taille plus grande (>10-20 µm), adaptées aux voies respiratoires supérieures ou à une application topique. Les **aérosols pressurisés (MDI)**, propulsés à grande vitesse (~100 km/h), produisent des particules plus fines, mais peuvent causer une déposition oropharyngée importante sans **spacer**. L'utilisation d'un **spacer** avec les MDI réduit la vitesse des particules, diminue la déposition dans la gorge et améliore le dépôt pulmonaire, rendant la taille des particules plus adaptée aux voies respiratoires profondes.
Question
Expliquez comment le surfactant stabilise les alvéoles et augmente la compliance pulmonaire.
Answer
Le surfactant pulmonaire, produit par les pneumocytes de type II, réduit la tension superficielle dans les alvéoles. Composé principalement de phospholipides comme la phosphatidylcholine, il empêche l'affaissement des alvéoles à l'expiration et augmente la compliance pulmonaire, facilitant ainsi la respiration.
Question
Comparez les aérosols naturels (nuages, brouillard, gouttelettes exhalées) et artificiels (pharmaceutiques, cosmétiques).
Answer
Les aérosols naturels, tels que les nuages, le brouillard ou les gouttelettes exhalées, résultent de processus environnementaux ou physiologiques. Leurs tailles varient, allant de 0,2 à 400 µm. Ils peuvent transporter des agents infectieux. Les aérosols artificiels sont créés par des procédés technologiques (pulvérisation, nébulisation). Ils incluent des produits non pharmaceutiques (cosmétiques, entretien) et pharmaceutiques, conçus pour des actions locales (cutanées, respiratoires) ou systémiques, avec des tailles de particules contrôlées pour une administration ciblée.
Question
Comparez les trois populations cellulaires alvéolaires : pneumocytes I/II et macrophages (proportions, rôles).
Answer
Les pneumocytes de type I représentent 95% de la surface alvéolaire et sont cruciaux pour les échanges gazeux ainsi que la clairance des substances solubles. Les pneumocytes de type II, occupant 3% de la surface, sont responsables de la production du surfactant pulmonaire, essentiel au maintien d'une faible tension superficielle et à la prévention du collapsus alvéolaire. Les macrophages, cellules mobiles abondantes, constituent le principal mécanisme de clairance des particules insolubles et protègent l'épithélium en phagocytant les agents étrangers et irritants.
Question
Expliquez la transmission aérienne de pathogènes : taille de gouttelettes compatible (virus 50 nm - 1 µm, SARS-CoV-2 125 nm, Mtb 1-3 µm).
Answer
La transmission aérienne implique la dispersion de pathogènes par des gouttelettes d'aérosols. La taille de ces gouttelettes détermine leur trajectoire et leur dépôt. Les virus (50 nm - 1 µm), comme le SARS-CoV-2 (125 nm), et des bactéries comme le M. tuberculosis (1-3 µm) peuvent être transportés par ces aérosols. Les particules plus fines (< 1 µm) restent en suspension plus longtemps et peuvent atteindre les voies respiratoires profondes par diffusion, tandis que les particules plus grosses (jusqu'à 10 µm) se déposent plus rapidement par impaction inertielle et sédimentation.
Question
Justifiez l'utilisation de mélanges de propulseurs pour obtenir des tensions de vapeur déterminées.
Answer
L'utilisation de mélanges de propulseurs permet de moduler la tension de vapeur, et donc la pression du récipient. En ajustant la composition du mélange, on peut obtenir une pression d'utilisation déterminée, essentielle pour garantir une pulvérisation constante et adaptée aux différentes applications, notamment pour les dispositifs pressurisé comme les pMDIs.
Question
Expliquez le rôle de la vascularisation pulmonaire (circulation pulmonaire 100% du débit cardiaque) dans l'absorption.
Answer
La vascularisation pulmonaire, recevant 100% du débit cardiaque, est essentielle pour l'absorption systémique des médicaments inhalés. Sa vaste surface alvéolaire (100-140 m²) et sa barrière alvéolo-capillaire mince (0.1-0.2 µm) facilitent un passage rapide du principe actif dans la circulation sanguine. Ce flux sanguin élevé permet également d'éviter le premier passage hépatique, optimisant la biodisponibilité.
Question
Justifiez l'absence de mucus manifeste en région alvéolaire et le rôle du surfactant pulmonaire.
Answer
Absence de mucus manifeste : La région alvéolaire est dépourvue de couche visqueuse car la sécrétion de mucus se limite aux voies aériennes supérieures jusqu'aux bronchioles terminales. Cette architecture permet une surface d'échange maximal (100-140 m²) sans obstacles à la diffusion gazeuse. Rôle du surfactant pulmonaire : Il remplace fonctionnellement le mucus au niveau alvéolaire. Ses fonctions essentielles sont : • Maintien d'une tension superficielle faible et stable → prévient l'effondrement des alvéoles aux faibles pressions • Stabilisation alvéolaire et augmentation de la compliance pulmonaire • Régulation de l'homéostasie du liquide alvéolaire et perméabilité membranaire • Mécanismes de défense : soutien du système immunitaire Composition : 80 % lipides (phosphatidylcholine 60-70 %, phosphatidylglycérol 5-10 %), 10 % protéines, hydrates de carbone. Cette composition préserve les propriétés viscoélastiques et facilite les échanges alvéolo-capillaires contrairement au mucus visqueux des voies supérieures.
Question
Comparez les pneumocytes de type I vs type II : surface, fonction et rôle dans la clairance.
Answer
Les **pneumocytes de type I** couvrent 95% de la surface alvéolaire et sont essentiels aux **échanges gazeux**. Leur rôle dans la clairance est limité à l'élimination des substances solubles. En contraste, les **pneumocytes de type II**, occupant 3% de la surface, produisent le **surfactant pulmonaire**, crucial pour maintenir la stabilité alvéolaire et prévenir le collapsus. Ils jouent un rôle indirect dans la clairance via le surfactant qui facilite le mouvement des particules.
Question
Justifiez le dosage précis au moyen de valves doseuses pour les aérosols multidoses.
Answer
Les valves doseuses assurent un dosage précis du médicament pour chaque actuation de l'aérosol multidoses. Elles sont essentielles pour garantir une administration reproductible et contrôlée, particulièrement importante pour les médicaments nécessitant une faible dose ou un ciblage pulmonaire précis, permettant ainsi une meilleure efficacité thérapeutique et une réduction des effets secondaires.
Question
Comparez les valves doseuses positionnables (debout ou inversées) et leurs avantages cliniques.
Answer
Les valves doseuses positionnables sont conçues pour fonctionner correctement quelle que soit l'orientation du récipient (debout ou inversé). L'avantage clinique principal réside dans la fiabilité et la constance du dosage, peu importe la position d'utilisation. Ceci est particulièrement utile pour les patients ayant des difficultés motrices ou lors de conditions d'utilisation non idéales, assurant une administration de médicament plus précise et efficace, notamment pour les affections respiratoires nécessitant une administration pulmonaire ciblée.
Question
Expliquez la loi de Boyle-Mariotte et ses conséquences pour les aérosols à gaz comprimés (chute de pression).
Answer
La loi de Boyle-Mariotte stipule que pour un gaz à température constante, le produit de sa pression par son volume est constant (P x V = K). Dans les aérosols à gaz comprimés (comme l'azote), l'agent propulseur est un gaz comprimé. Au fur et à mesure de l'utilisation, le volume du gaz augmente, entraînant une diminution de la pression. Cette chute de pression non constante affecte la taille des gouttelettes expulsées, qui tend à augmenter, rendant ces dispositifs moins adaptés pour atteindre les voies respiratoires profondes.
Question
Comparez les matériaux de conditionnement (verre, plastique, aluminium, acier) selon le type d'aérosol.
Answer
Les matériaux de conditionnement varient selon le type d'aérosol. Pour les aérosols sous pression, le verre (plastifié ou non, anti-éclat) est utilisé, ainsi que les plastiques et les métaux comme l'aluminium ou l'acier. Les sprays non pressurisés, fonctionnant avec une pompe, privilégient également les matières plastiques et parfois l'aluminium. Le choix dépend des propriétés physico-chimiques du produit et de l'agent propulseur.
Question
Expliquez pourquoi les nébuliseurs de grande contenance utilisent une coupelle immergée dans un réservoir d'eau.
Answer
Les nébuliseurs de grande contenance utilisent une coupelle immergée dans un réservoir d'eau pour absorber la chaleur générée pendant le processus de nébulisation. Cela permet de maintenir la température de la solution médicamenteuse stable, évitant ainsi toute dégradation du principe actif ou modification de ses propriétés physico-chimiques due à une surchauffe.
Question
Expliquez comment les changements de direction aux bifurcations favorisent l'impaction inertielle.
Answer
Aux bifurcations des voies aériennes, l'air change brusquement de direction. Les particules plus grosses, possédant une énergie cinétique importante (impaction inertielle), ne suivent pas ce changement de trajectoire et percutent la paroi bronchique, se déposant ainsi. Ce phénomène est accentué par la vitesse des particules et le débit aérien.
Question
Expliquez pourquoi les excipients ne doivent exercer aucun effet notable sur les fonctions de la muqueuse respiratoire.
Answer
Les excipients pour inhalation pulmonaire ne doivent pas altérer la muqueuse respiratoire ni ses mécanismes de défense (comme le mucus et le battement ciliaire). Leur inertie est essentielle pour éviter toute irritation, inflammation, toux ou bronchoconstriction, garantissant ainsi une administration sûre et efficace du principe actif.
Question
Comparez les types de conditionnement : multidoses pressurisés vs unidoses (efficacité, commodité, coût).
Answer
Les multidoses pressurisés, souvent des aérosols doseurs (pMDI), offrent une grande portabilité et sont largement utilisés, mais nécessitent une bonne coordination entre l'inhalation et la pression. Leur efficacité dépend de la formulation et du propulseur (historiquement CFC, maintenant HFA). Les unidoses, comme les nébuliseurs, sont plus efficaces car sans coordination nécessaire, mais sont moins portables et plus coûteux. Le coût des multidoses est généralement inférieur à celui des unidoses pour un usage chronique.
Question
Décrivez la technologie « bag-in-can » pour les préparations semi-solides et mousses.
Answer
La technologie « bag-in-can » consiste en un récipient contenant une poche souple (le bag) remplie de préparation semi-solide ou de mousse, elle-même insérée dans une boîte métallique (le can) sous pression. Le gaz propulseur est placé entre la poche et la boîte. Cela permet une éjection régulière du produit sans contact avec le propulseur, préservant l'intégrité de la formulation et assurant une pression d'utilisation constante.
Question
Justifiez la vélocité décroissante de l'air au niveau des étages successifs du tractus respiratoire.
Answer
La vélocité de l'air décroît au fil des étages du tractus respiratoire principalement en raison de l'augmentation progressive de la surface transversale totale. Des générations successives de ramifications ramifient les bronches, augmentant ainsi la surface globale. Cette augmentation de surface ralentit le flux d'air, le rendant plus laminaire dans les voies plus profondes, ce qui est crucial pour les échanges gazeux dans la zone respiratoire.
Question
Expliquez l'importance de l'amorçage de la pompe dans les sprays nasaux et le volume précis délivré (25 µl à 0,5-1 mL).
Answer
L'amorçage de la pompe est essentiel pour garantir la délivrance reproductible du volume de médicament, généralement entre 25 µl et 1 mL. Lors de la première utilisation, plusieurs pulvérisations (4-6) sont nécessaires pour remplir la pompe et expulser l'air. Les réutilisations exigent 2-3 pulvérisations pour réamorcer la pompe. Ce processus assure que chaque actuation délivre la dose précise et constante prévue, évitant ainsi une sous- ou sur-dosage.
Question
Justifiez l'importance des phospholipides du surfactant : phosphatidylcholine (60-70%), PG, PE, PS, PI.
Answer
Les **phospholipides du surfactant**, notamment la phosphatidylcholine (60-70%), ainsi que la PG, PE, PS et PI, sont essentiels au maintien d'une tension superficielle faible et stable dans les alvéoles pulmonaires. Cela prévient le collapsus alvéolaire lors de l'expiration, améliore la compliance pulmonaire et contribue à l'homéostasie du liquide alvéolaire et aux mécanismes de défense.
Question
Expliquez la composition du mucus : mucopolysaccharides, glycoprotéines et propriétés viscoélastiques.
Answer
Le mucus des voies respiratoires est constitué de mucopolysaccharides et de glycoprotéines (mucines). Ces composants lui confèrent des propriétés viscoélastiques essentielles pour le nettoyage mucociliaire, la protection de l'épithélium contre la déshydratation et l'humidification de l'air, tout en agissant comme barrière aux particules étrangères.
Question
Décrivez le demi-vie des macrophages alvéolaires (1-5 sem.) et leur capacité phagocytaire.
Answer
Les macrophages alvéolaires ont une demi-vie de 1 à 5 semaines. Ils sont essentiels pour la clairance alvéolaire des particules insolubles et la protection de l'épithélium contre les micro-organismes et substances irritantes. Ils possèdent une capacité phagocytaire importante, ingérant les substances étrangères pour les détruire via leurs lysosomes.
Question
Décrivez la participation des phospholipides exogènes au pool intracellulaire après inhalation.
Answer
Les phospholipides exogènes inhalés, principalement constitués de phosphatidylcholine et de phosphatidylglycérol, peuvent s'intégrer dans le pool phospholipidique du surfactant pulmonaire. Ils sont ensuite susceptibles d'être recyclés, contribuant ainsi à l'homéostasie du liquide alvéolaire.
Question
Expliquez la fonction du joint et du ressort dans une valve de pulvérisation pressurisée.
Answer
Dans une valve de pulvérisation pressurisée, le joint (D) assure l'étanchéité entre la chambre de dosage et le récipient sous pression, empêchant les fuites du propulseur. Le ressort (F), quant à lui, permet le retour de la tige de la valve à sa position initiale après activation, assurant ainsi la répétabilité du dosage.
Question
Expliquez le mécanisme d'action d'une chambre d'expansion (spacer) sur l'impaction des particules et la déposition pulmonaire.
Answer
Une chambre d’expansion (spacer) réduit la vitesse des particules émises par un aérosol doseur (MDI), diminuant ainsi l'impaction inertielle dans l'oropharynx. Cela permet de mieux cibler les particules vers les voies respiratoires inférieures. En ralentissant les particules, le spacer favorise la sédimentation dans les bronches et bronchioles, augmentant la déposition pulmonaire et l'efficacité du traitement.
Question

Comparez les systèmes à gaz comprimés et à gaz liquéfiés pour la génération d'aérosols. Quels sont les avantages et inconvénients respectifs ?

Answer

Système à gaz comprimé

Système à gaz liquéfié

Gaz utilisés : gaz comme N₂ ou CO₂

Gaz utilisés : gaz facilement liquéfiables

Avantages : gaz inerte et peu coûteux ; pas de sensation de froid

Avantages : tension de vapeur constante → pression stable ; adaptés aux voies respiratoires profondes

Inconvénients : pression variable selon la loi de Boyle-Mariotte ; taille particulaire non constante ; nécessite un grand volume de gaz

Inconvénients : forte dépendance de la pression à la température ; utilisation d’hydrocarbures halogénés (CFC/HFA) ou inflammables (hydrocarbures)

Aérosols et Administration Pulmonaire des Médicaments

L'administration de médicaments par voie pulmonaire via les aérosols est une stratégie thérapeutique cruciale, permettant une action locale ciblée ou systémique grâce à la grande surface d'échange des poumons. Les aérosols sont des suspensions de fines particules liquides ou solides dans un gaz, généralement de l'air, dont la destinée est influencée par des forces de gravité, d'impaction et le mouvement brownien.

1. Généralités sur les Aérosols

Les aérosols se définissent comme des suspensions de fines particules liquides ou solides dans un gaz. Leur comportement est dicté par des forces de gravité et d'impaction, qui tendent à les faire sédimenter ou se déposer, et par le mouvement brownien, qui affecte les particules les plus fines. On distingue plusieurs types d'aérosols :

1.1. Aérosols Naturels

  • Nuages atmosphériques : particules de 100-400 µm.
  • Brouillard : 2-15 µm.
  • Fumées diverses (ex. fumée de tabac) : 0.2-15 µm.
  • Gouttelettes exhalées (bioaérosols) : de à . Elles sont produites lors de la respiration (0.8-2 µm), l'élocution, le rire, le chant, la toux et l'éternuement, ainsi que les soins bucco-dentaires. Ces gouttelettes peuvent transporter des agents infectieux (virus de 50 nm à 1 µm, SARS-CoV-2 125 nm, Mycobacterium tuberculosis 1-3 µm).

1.2. Aérosols Artificiels

Ils sont générés par des procédés de nébulisation, condensation, pulvérisation ou réactions chimiques.

  • Aérosols non pharmaceutiques : utilisés dans des produits variés comme les extincteurs, insecticides, produits d'entretien, d'hygiène (mousses à raser, dentifrices) et cosmétiques (laques, produits solaires).
  • Aérosols médicamenteux (médicaux, pharmaceutiques) : Contiennent des principes actifs (PA) dissous, mis en suspension ou en émulsion dans un véhicule, un mélange de solvants ou de l'air.

1.3. Classification des Aérosols Médicamenteux par Action

  • Action locale :
    • Sur la musculature bronchique : traitement des spasmes de l'asthme et des BPCO (Broncho-Pneumopathie Chronique Obstructive) par agonistes β-adrénergiques et corticoïdes.
    • Sur la flore bactérienne : antibiotiques en cas d'infections respiratoires.
    • Sur les muqueuses (nasales, pharynx, larynx, trachée) : action décongestionnante ou antiseptique.
    • En dermatologie : stéroïdes, antihistaminiques, antiprurigineux, anesthésiques, substances émollientes.
    • Par voie rectale : mousses pour le traitement local des affections du côlon (Ex. Claversal® mousse rectale à base de 5-ASA).
  • Action générale (systémique) : Administrés par voie nasale ou pulmonaire (résorption transpulmonaire au niveau des alvéoles pulmonaires) pour une action systémique. Exemples : peptides (insuline, cyclosporine, calcitonine), anticorps monoclonaux, antigènes, thérapie génique.
    • Exemples de peptides : Insuline (Exubera®, Afrezza®), cyclosporine, calcitonine (Miacalcic®), -antitrypsine, hormone parathyroïde, hormone de croissance.

L'efficacité et les sites d'action dépendent crucialement de la taille des particules générées. Pour les voies pulmonaires, une taille de particule de 0.2 à 5 µm est optimale pour atteindre les poumons profonds.

1.4. Avantages de la Forme Aérosol

  • Facilité d'application et d'administration.
  • Possibilité d'incorporer des PA sous diverses formes (solide, liquide, gaz).
  • Protection efficace du contenu contre la contamination (humidité, O2, microorganismes).
  • Réduction des irritations par application mécanique, notamment pour les peaux lésées.
  • Possibilité de dosage précis grâce aux valves doseuses.
  • Avantages spécifiques à l'administration pulmonaire : action locale ou transpulmonaire, début d'action rapide.

2. Génération des Aérosols

2.1. Aérosols Générés par Récipients à Gaz Propulseurs (Récipients Pressurisés)

Ces systèmes contiennent les produits à disperser sous pression, avec une valve qui permet la libération instantanée d'aérosols.

2.1.1. Conditionnements à Gaz Comprimés

Utilisent un gaz propulseur comprimé (N2, CO2, NO2, argon).

  • Avantages :
    • Prix de revient faible.
    • Inertie chimique du gaz (protection contre l'oxydation), atoxique.
    • Faible variation de pression avec la température.
    • Pas de sensation de froid à la pulvérisation.
    • Seul le produit est expulsé et divisé mécaniquement.
  • Inconvénients :
    • Réduction de la pression à l'usage ( selon la loi de Boyle-Mariotte).
    • Nécessite des pressions de remplissage élevées et un volume important de gaz.
    • Manipulation erronée (tête vers le bas) peut entraîner une vidange rapide du gaz.
    • Taille particulaire non constante en raison de la pression variable, ce qui limite leur usage pour les voies respiratoires profondes.
2.1.2. Conditionnements à Gaz Liquéfiés

Le gaz propulseur est liquéfié à hautes pressions et/ou basses températures. La tension de vapeur du gaz détermine la pression de pulvérisation. Ils maintiennent une tension de vapeur constante durant l'utilisation et sont utilisables pour les voies respiratoires profondes (pMDI).

  • Dépendance : Forte dépendance de la tension de vapeur (et donc de la pression) en fonction de la température.
  • Systèmes :
    • Biphasés : Solution ou suspension du PA dans le gaz propulseur (avec ou sans co-solvant comme l'éthanol). PA insolubles sont micronisés (corticostéroïdes, antibiotiques) avec des agents dispersants (lécithine, trioléate de sorbitane, acide oléique).
    • Triphasés : Deux phases liquides non miscibles (ex: eau-propulseur) et l'agent propulseur gazeux. Ces systèmes nécessitent de faibles quantités de propulseur.
      • Liquides superposés : La position du gaz liquéfié dépend de sa densité (hydrocarbures halogénés au fond, hydrocarbures liquides surnagent l'eau).
      • Systèmes émulsionnés : Génèrent des mousses (émulsion Propulseur/eau) ou de fines particules d'aérosol (émulsion Eau/propulseur).
2.1.3. Classification et Nomenclature des Gaz Liquéfiés

On utilise principalement les hydrocarbures paraffiniques et les dérivés halogénés d'hydrocarbures.

  • Hydrocarbures halogénés (CFCs ou Fréons) :
    • Utilisation interdite depuis 1989 (attaque de la couche d'ozone, effet de serre), avec un moratoire pour certains systèmes pharmaceutiques (pMDI) en attente de remplacement.
    • Nomenclature des dérivés chlorofluorés ou fluorés du méthane, éthane et propane (Ex: Fréon 114, dichlorotétrafluoroéthane C2Cl2F4). Le 1er chiffre est le nombre d'atomes de F, le 2ème est H+1, le 3ème est C-1.
    • Non inflammables, apolaires, densité élevée. Tension de vapeur constante.
    • Stabilité chimique : Certains fréons peuvent se dégrader en présence de co-solvants (éthanol), générant des produits acides (HCl). La stabilité dépend de la liaison C-Cl et du nombre d'atomes de F. Les fréons 12 et 114 sont les plus stables.
    • Compatibilité : Compatibles avec Bakélite, PVC, PE, polyamides. Incompatibles avec le caoutchouc, le polystyrène.
  • Hydrofluoroalcanes (HFAs ou HFCs) :
    • Alternatives aux CFCs, ne contiennent pas de chlore et ont un ou plusieurs atomes d'H. Moins destructeurs d'ozone mais l'effet n'est pas nul.
    • Utilisés : P-134a et R-227.
    • Nécessitent des modifications des techniques de fabrication et formulations. Tous les pMDI actuels sont basés sur les HFA.
    • Diminution de la sensation de froid.
  • Autres dérivés halogénés : Dérivés 22, 142b et 152a (HCFC) ne détruisant pas la couche d'ozone, utilisés pour les formes topiques. Pouvoir solvant supérieur pour les solvants apolaires.
  • Hydrocarbures paraffiniques :
    • Butane, propane, isobutane, diméthyle éther (miscible à l'eau).
    • Utilisés dans les produits de consommation et aérosols pharmaceutiques (hors pMDI).
    • Peu coûteux, acceptables pour l'environnement.
    • Densité plus faible que l'eau. Très inflammables.
2.1.4. Valves de Pulvérisation

Composées d'une tête de pulvérisation, d'un gicleur, d'une coupelle, d'un joint, d'une soupape, d'un ressort, d'un porte-tube et d'un tube plongeur. Des valves doseuses permettent un dosage précis et peuvent être utilisées dans diverses positions.

2.2. Production d'Aérosols Liquides à partir de Récipients Non Pressurisés

2.2.1. Dispositifs Munis d'une Pompe (Sprays)

Fonctionnent sans gaz propulseur. Ex: sprays nasaux ou cutanés. Délivrent des volumes précis (25µl à 0.5-1.0 ml). Nécessitent un amorçage de la pompe. La taille des gouttelettes (> 10-20µm) est plus grande que celle des récipients pressurisés, convenant pour application topique ou voies respiratoires supérieures.

2.2.2. Générateurs d'Aérosols à Air Comprimé (Nébuliseurs Pneumatiques)

Appareillages cliniques pour le traitement des affections respiratoires.

  • Composition : Source d'air comprimé (compresseur), générateur d'aérosol (pulvérisateur et dispositif de captation des grosses particules), réchauffeur (pour compenser le refroidissement dû à la détente du gaz), masque ou embouts.
  • Fonctionnement : L'air comprimé crée une dépression (effet venturi), aspirant le liquide et générant des gouttelettes.
  • Réglage : Possibilité de régler la taille des particules (pression d'air, ouverture du gicleur, paroi brise-jet).
  • Performances : Débit d'air de 15-20 L/min, durée max 30 min. Génèrent 50-60% de particules .
2.2.3. Générateurs Ultrasoniques

Produisent des aérosols par vibrations à haute fréquence d'un quartz situé au fond du réservoir. La taille des gouttelettes diminue avec l'augmentation de la fréquence de vibration (jusqu'à 70% de diamètre ). Pour les nébuliseurs de grande contenance, la solution médicamenteuse est placée dans une coupelle plongeant dans un réservoir d'eau pour absorber la chaleur.

2.2.4. Nébuliseurs à Tamis Vibrant

Génèrent un aérosol fin et homogène par vibration à haute fréquence d'une membrane micro-perforée, poussant le liquide à travers ses pores. Offrent une délivrance pulmonaire efficace (MMAD 2-5 µm), silencieuse et avec peu de pertes.

2.3. Production d'Aérosols au moyen d'Inhalateurs à Poudre Sèche (IPS ou DPI)

Les particules de poudre, préalablement micronisées, sont mises en suspension dans l'air par le mouvement inspiratoire du patient. Le flux inspiratoire nécessaire peut varier de 30 à 130 L/min.

  • Composition : Réservoir avec mécanisme doseur (multidoses ou doses pré-séparées), mécanisme d'aérosolisation, mécanisme de dispersion de la poudre, adaptateur buccal.
  • Méthodes de dispersion : Rotation (hélice, gélule), flux d'air dans le lit de poudre, géométrie du dispositif (plus le dispositif est tortueux, meilleure est la dispersion, mais plus la résistance est élevée).
  • Transporteur : L'ajout d'un transporteur (ex. lactose 325 ou 350 mesh) améliore la dispersion des particules de PA, mais une séparation du PA de la surface du transporteur est nécessaire pour une pénétration profonde.

3. Administration Pulmonaire des Médicaments (Préparations pour Inhalation)

3.1. Définitions (Pharmacopée Européenne)

Préparations liquides ou solides destinées à être administrées dans les poumons, sous forme de vapeurs ou d'aérosols, pour une action locale ou systémique. Elles contiennent un ou plusieurs PA dissous ou dispersés dans un excipient approprié, et peuvent inclure des gaz propulseurs, co-solvants, diluants, conservateurs, solubilisants, stabilisants. Les excipients ne doivent pas avoir d'effet notable sur la muqueuse respiratoire. Elles peuvent être conditionnées en récipients multidoses ou unidoses, pressurisés ou non.

Les dispositifs utilisés pour convertir ces préparations en aérosols sont :

  • Nébuliseurs.
  • Inhalateur « Soft Mist ».
  • Inhalateurs pressurisés à valve doseuse (pMDI).
  • Inhalateurs à poudre sèche (IPS ou DPI).

3.2. Avantages et Inconvénients de l'Administration Pulmonaire

3.2.1. Avantages
  • Action locale ciblée : sur la musculature lisse bronchique (bronchodilatateurs, corticoïdes), action anti-inflammatoire, action antibactérienne.
  • Moins d'effets secondaires systémiques : doses plus faibles.
  • Début d'action rapide.
  • Pour l'action systémique : Grande surface d'absorption (100-140 m²), barrière alvéolo-capillaire fine (0.1-0.2 µm), flux sanguin élevé, évite le premier passage hépatique, système enzymatique réduit.
3.2.2. Inconvénients
  • Accès difficile aux voies respiratoires profondes.
  • Faible pourcentage de déposition, variabilité de la dose délivrée.
  • Absorption rapide des substances (élimination du site d'action) → durée d'action courte, nécessitant des administrations répétées.
  • Difficulté d'utilisation de certains inhalateurs (problèmes de synchronisation des MDI).
  • Nombre limité d'excipients.

3.3. Facteurs Influant sur l'Efficacité de la Délivrance Pulmonaire

  • Anatomie et physiologie du tractus respiratoire : Filtrage trachéo-bronchique.
  • Paramètres de respiration : Flux d'inhalation, pathologies respiratoires (asthme, BPCO).
  • Paramètres liés au patient : Mode d'utilisation, éducation.
  • Caractéristiques physiques des particules : Taille et distribution de taille, état d'agglomération, densité, porosité, hygroscopie. La fraction respirable (particules atteignant le poumon profond) correspond à un diamètre aérodynamique () entre 0.5 et 5 µm.
  • Formulation : Tolérance du PA et excipients, dose, présence d'un transporteur.
  • Choix du dispositif d'inhalation : Nébuliseurs, Soft Mist, MDI, IPS.

4. Anatomie et Physiologie Pulmonaire

Les voies respiratoires sont un système complexe allant de la cavité nasale aux sacs alvéolaires.

4.1. Structure des Voies Respiratoires

  • Cavité nasale et sinus.
  • Nasopharynx, oropharynx, larynx.
  • Trachée, bronches, bronchioles, bronchioles terminales.
  • Bronchioles respiratoires, canaux alvéolaires, sacs alvéolaires.

Les voies respiratoires inférieures sont divisées en trois zones physiologiques :

  • Zone d'amenée de l'air (conduction) : Trachée, bronches et bronchioles. Mouvements d'air brusques.
  • Zone de transition : Bronchioles terminales et distales. Écoulement rapide et turbulent.
  • Zone respiratoire : Conduits et sacs alvéolaires. L'air circule lentement et de manière laminaire, lieu des échanges gazeux.

Le modèle de Weibel décrit une morphologie symétrique avec un système d'embranchements dichotomiques.

4.2. Biologie Pulmonaire

  • Mécanismes de défense : Couche unique de cellules épithéliales, mucus, escalator mucociliaire, ventilation, toux.
    • Cellules ciliées : battement ciliaire intense (1000-1500/min) assurant le drainage (0.5-1 mm/min dans les voies profondes, 5-20 mm/min dans la trachée).
    • Cellules caliciformes : sécrétion de mucus.
  • Mucus : Présent des voies aériennes supérieures aux bronchioles terminales (0.5 à 5 µm d'épaisseur). Composé de mucopolysaccharides et glycoprotéines (mucines), il a des propriétés viscoélastiques, protège l'épithélium de la déshydratation, humidifie l'air et agit comme une barrière contre les particules étrangères.
  • Région alvéolaire : Absence de couche de mucus manifeste, présence de surfactant pulmonaire.
    • Pneumocytes de type I : 95% de la surface alvéolaire, échanges gazeux, clairance des substances solubles.
    • Pneumocytes de type II : 3% de la surface alvéolaire, produisent le surfactant pulmonaire.
    • Macrophages : Cellules mobiles, abondantes, demi-vie de 1-5 semaines. Principal mécanisme de clairance des particules insolubles, protection de l'épithélium, phagocytose des substances étrangères.
  • Surfactant pulmonaire : Maintient une tension superficielle faible et stable, prévient le collapsus alvéolaire. Stabilise les alvéoles, augmente la compliance pulmonaire, régule l'homéostasie du liquide alvéolaire, participe aux mécanismes de défense. Composé de lipides (80%, dont phosphatidylcholine, phosphatidylglycérol, phosphatidyléthanolamine, phosphatidylsérine, phosphatidylinositol, cholestérol) et de protéines (10%), ainsi que de glucides.
  • Vascularisation pulmonaire : Apport par la circulation pulmonaire et systémique.
  • Ventilation pulmonaire : Une respiration lente et profonde favorise les échanges et la déposition des particules.

5. Déposition Pulmonaire et Devenir des Particules Inhalées

La déposition pulmonaire est complexe et sujette à des limitations (géométrie, mécanismes de clairance, pertes au niveau du dispositif).

5.1. Mécanismes de Déposition

La déposition pulmonaire peut se produire durant l'inspiration, l'expiration ou après. Elle augmente avec l'intensité et la durée de la respiration. Trois principaux mécanismes dépendent des propriétés physiques des particules (taille, densité, forme) :

  1. Impaction inertielle : Concerne les grosses particules (). Les particules heurtent la paroi des voies aériennes lorsque leur énergie cinétique est supérieure aux forces du flux aérien. Elle augmente avec le diamètre et la vitesse des particules, et le débit aérien. Elle se produit principalement dans les courbures et bifurcations des grosses voies aériennes et est augmentée par une inspiration rapide. L'utilisation d'une chambre d'expansion (spacer) avec les MDI réduit ce phénomène dans l'oropharynx.
  2. Sédimentation : Due à la pesanteur, concerne les petites particules (2-5 µm) dans les petites voies aériennes où le débit d'air est faible et le flux laminaire. Une inspiration lente et profonde, suivie d'une pause respiratoire, favorise la sédimentation périphérique.
  3. Diffusion : Déposition due au mouvement brownien des particules de très petite taille () qui peuvent atteindre les sacs alvéolaires.

D'autres mécanismes incluent l'interception et l'attraction électrostatique.

5.2. Paramètres Influant sur la Déposition Pulmonaire

  • Taille des particules (diamètre aérodynamique, ) : Diamètre d'une sphère parfaite de densité 1 ayant la même vitesse de sédimentation que la particule. (où = diamètre d'une sphère équivalente, = densité de la particule, = densité de référence de , = facteur géométrique). C'est un paramètre critique pour cibler le médicament. La fraction respirable ( entre 0.5 et 5 µm) est optimale. Les particules sont impactées dans les voies supérieures, tandis que les particules sont principalement exhalées.
  • Paramètres de ventilation (pour DPI) :
    • L'inspiration du patient fournit l'énergie pour la dispersion et le transport des particules.
    • Les flux inspiratoires élevés favorisent l'impaction et la désagglomération des particules, augmentant la quantité déposée.
    • Les flux inspiratoires lents sont défavorables à une bonne dispersion et favorisent la sédimentation dans les petites voies non distales.
    • Un ralentissement du rythme respiratoire augmente le temps de séjour des particules, améliorant l'index de pénétration et réduisant les pertes par expiration.
  • Méthode d'inhalation / Éducation du patient : Cruciale pour l'efficacité. Une mauvaise coordination main-bouche (MDI) ou une technique incorrecte peut réduire l'efficacité et augmenter la déposition oropharyngée.
  • Formulation : L'utilisation de transporteurs (ex. lactose) dans les DPI permet d'améliorer la dispersion des particules cohésives de PA, mais doit être optimisée pour éviter l'irritation ou la bronchoconstriction.

6. Dispositifs d'Inhalation

6.1. Nébuliseurs

  • Avantages : Administration de doses élevées (jusqu'à 80% de la dose délivrée dans la fourchette de taille appropriée), pas de gaz propulseur, pas de problème de coordination, utilisent des solutions ou suspensions de PA (éviter les pH acides).
  • Inconvénients : Encombrants (clinique ou domicile), coût élevé, formulations peuvent contenir des co-solvants et excipients irritants, bruyants, durée d'inhalation longue (>15 min), volume mort important, faible reproductibilité et efficacité pulmonaire (2-10%), risque de contamination bactérienne.
  • Exemples commerciaux : Ventolin® (salbutamol), Flixotide® (fluticasone propionate), Atrovent® (ipratropium), Pulmozyme® (dornase alpha), Tobi® (tobramycine).

6.2. Aérosols Doseurs (AD ou pMDI)

  • Avantages : Portables, discrets, coût modéré, systèmes multidoses, efficacité indépendante du flux d'inhalation.
  • Inconvénients : Toxicité des gaz propulseurs (CFC remplacés par HFA), dose limitée par activation (50 µg -1 mg), problèmes de formulation (solubilité, stabilité), problème de coordination déclenchement/inhalation, faible fraction de dose délivrée au niveau pulmonaire (max. 10%).
  • Vitesse de sortie : Particules à haute vitesse (100 km/h), ce qui favorise l'impaction oropharyngée.
  • Utilisation d'un « spacer » (chambre d'inhalation) : Permet de s'affranchir du problème de coordination, supprime les grosses particules, diminue la déposition oropharyngée et améliore la déposition pulmonaire.
    • Inconvénients du spacer : Encombrement, charges électrostatiques, déposition au niveau du dispositif (nécessite nettoyage).
  • Mode d'utilisation : Retirer capuchon, agiter, expirer profondément, commencer à inspirer et appuyer sur le poussoir, inspirer profondément (5-6 sec), maintenir apnée (± 10 sec).
  • Erreurs courantes : Oublier d'agiter, mauvaise position du flacon, mauvaise synchronisation, inhalation par le nez, apnée au lieu d'inspiration.
  • Ingrédients : PA (micronisé ou non), gaz propulseurs (HFA), solvants (éthanol), agents dispersants/surfactants (trioléate de sorbitane, lécithines), stabilisants.
  • Exemples commerciaux (HFA-134a) : Becotide® (béclométhasone), Flixotide® (fluticasone), Atrovent® (ipratropium), Ventolin® (salbutamol), Combivent® (ipratropium + salbutamol).

6.3. Inhalateur Soft Mist

  • Caractéristiques : Portable, multidose (60 doses), solution de PA dans un réservoir pressurisé (sans gaz propulseur liquéfié).
  • Fonctionnement : Système de ressort met sous pression lors de l'activation, générant un aérosol lentement (quelques secondes).
  • Avantages : Très faible déposition dans la gorge et les voies respiratoires supérieures, doses nominales plus faibles.
  • Exemple : Spiriva Respimat® (tiotropium).

6.4. Inhalateurs à Poudre Sèche (IPS ou DPI)

  • Avantages : Amélioration de la déposition pulmonaire (10-40%), diminution du dépôt buccal, transportables, discrets, coût modéré, systèmes unidoses et multidoses, facilité d'utilisation (pas de coordination), pas de gaz propulseur (écologique), doses > 1 mg (max. 20-30 mg), formulation simple, stabilité (poudre sèche).
  • Inconvénients : Nécessitent une force inspiratoire suffisante (ne conviennent pas aux enfants < 5 ans, personnes âgées, patients avec obstruction bronchique sévère), taux de déposition variables, parfois pas de "retour" d'administration (bien que des dispositifs connectés émergent).
  • Techniques de production de microparticules : Micronisation (broyage à jet d'air), atomisation (spray drying, spray congealing), fluides supercritiques (RESS).
6.4.1. Types de DPI
  • IPS monodoses (nécessitent plus de manipulation) :
    • Spinhaler® : Bras perforants, hélice rotative, pas d'excipient (Lomudal Spinhaler®).
    • Rotahaler® : Coupe la gélule en 2, flux d'air fait tournoyer la gélule, poudre passe à travers un tamis (Spreor®, Spir®).
    • Aerolizer® : Perce la gélule, passage de l'air par les trous, contrôle de dose (auditif, olfactif, visuel), bonne conservation. Flux inspiratoire min. 60 L/min (Foradil®, Formagal®, Onbrez®).
  • Systèmes multidoses à doses pré-séparées (blisters) :
    • Diskhaler® : Disque circulaire avec plusieurs doses sous blister (4 ou 8 doses), semi-multi-dose, difficile d'utilisation (Ventolin diskhaler®).
    • Diskus® : Doses individuelles sur bande enroulée (60 doses), flux inspiratoire 30 L/min, simple d'utilisation, compteur de doses (Serevent Diskus®, Flixotide Diskus®).
  • Systèmes multidoses à réservoir :
    • Turbohaler® : Réservoir de poudre, dose calibrée par rotation, canaux tortueux, flux inspiratoire min. 30 L/min, sans excipient, pas de goût, pas de retour d'administration, simple d'utilisation, facile à transporter (Bricanyl®, Pulmicort®).

7. Méthodes d'Évaluation des Formes Pulmonaires

L'évaluation des formes pulmonaires est essentielle pour garantir leur efficacité et leur sécurité.

7.1. Détermination de la Dose Délivrée (DD) et de l'Uniformité de la Dose Délivrée (UDD)

Ces contrôles vérifient la quantité de PA délivrée à chaque dose et sa reproductibilité. Les pharmacopées admettent des normes de variation (75-125% de la dose moyenne) mais n'imposent pas de normes sur la dose absolue. Un débit d'air est ajusté en fonction de la résistance du dispositif (dépression de 4 KPa).

7.2. Détermination de la Taille des Particules (PA + Excipients)

Utilise des méthodes d'évaluation aérodynamique in vitro, basées sur le principe de l'impaction.

  • Dose/Fraction en Particules Fines (FPD/FPF) : Proportion des particules de taille adéquate.
  • Diamètre Massique Médian Aérodynamique (MMAD).
7.2.1. Appareil A : Impacteur à Cascade en Verre (Glass Impinger)

Dispositif à 2 étages avec liquide, pour la séparation des particules. L'étage supérieur dépose les particules , l'inférieur les particules fines. Utilisé pour les inhalateurs à poudre, avec aspiration d'air (60 ± 5 L/min) pendant 5 sec, pour 10 décharges. La quantité de substance déposée est déterminée après extraction et dosage.

7.2.2. Appareil B : Impacteur à Cascade en Métal (Metal Impinger)

Comprend une chambre de dépôt avec un disque en verre fritté et un filtre pour les particules fines.

7.2.3. Appareil C : Impacteur à Cascade Multi-Étages (Multi-Stage Liquid Impinger)

Comprend une tuyère d'admission coudée, 4 étages de dépôt (contenant un solvant) et un étage de filtration. Chaque étage a un plafond métallique avec un gicleur et une plaque de dépôt, et un plancher avec un gicleur pour l'étage inférieur. Le gicleur de l'étage 4 a un dispositif multi-jets. Utilisé pour les inhalateurs à poudre avec un débit Q déterminé par l'UDD. Les particules sont extraites et dosées à chaque étage. Permet de calculer le MMAD, la FPD et la FPF (granulométrie ).

7.2.4. Appareil D : Échantillonneur Granulométrique Andersen (Andersen Sizing Sampler)

Contient 8 étages et un filtre, ainsi qu'un pré-séparateur pour les inhalateurs à poudre. Pas de solvants. Utilisé à 28.3 ± 1.5 L/min (ou 60 L/min). Les valeurs de diamètres seuils (cut-off) sont définies pour chaque étage.

7.2.5. Appareil E : Impacteur de Nouvelle Génération (NGI)

Contient 7 étages (buses de plus en plus fines) et un collecteur terminal. Comprend un pré-séparateur et des coupelles amovibles. Peut être utilisé à différents débits (30 à 100 L/min). Permet de déterminer le MMAD, FPD et FPF.

8. Perspectives Futures et Nouveaux Développements

8.1. Amélioration de l'Efficacité de la Délivrance

  • Optimisation des dispositifs d'inhalation.
  • Reformulation des formes particulaires solides : faible densité, forces de cohésion interparticulaires réduites.
  • Méthodes d'« ingénierie particulaire » :
    • Particules larges poreuses (PulmoSphere®, Tobi Podhaler) : pour échapper aux macrophages, densité pour une meilleure dispersion, pour une bonne déposition.
    • Particules « Trojan » : Microparticules contenant des nanoparticules pour échapper aux macrophages et favoriser la déposition.
    • Particules « Torus » : Pour une déposition pulmonaire ciblée.
  • Nouveaux excipients/transporteurs, PA sous forme amorphe stabilisée, PA micronisée enrobée, agrégats de nanoparticules.

8.2. Prolongation de la Durée de Séjour

  • Formes pulmonaires à libération prolongée pour réduire le nombre de prises.
  • Amélioration de la délivrance pulmonaire de peptides et protéines.

8.3. Autres Axes de Recherche

  • Localisation de la déposition des particules (bronchioles, conduits alvéolaires, sacs alvéolaires).
  • Devenir des particules après déposition.
  • Évaluation et utilisation de nouveaux excipients (lipides).
  • Application de la voie à d'autres pathologies (infections pulmonaires, tuberculose, aspergillose invasive, cancer du poumon).

9. Administration Pulmonaire des Liposomes

Les liposomes offrent des solutions aux difficultés de l'administration pulmonaire.

9.1. Difficultés Actuelles

  • Nécessité de coordination respiration/inhalation.
  • Absorption rapide des PA → administrations fréquentes et effets secondaires systémiques.
  • Risques d'irritations/inflammations pour les poudres (PA insolubles).
  • Faible pénétration intracellulaire limitant l'atteinte des agents pathogènes.

9.2. Potentialités des Liposomes

  • Dispersables en aérosols via nébuliseurs à air comprimé.
  • Inhalables sous forme de poudre sèche (DPI).
  • Servent de matrice solubilisante pour substances peu solubles.
  • Agissent comme réservoirs pour une libération continue et prolongée.
  • Facilitent la pénétration intracellulaire des médicaments (endocytose, phagocytose par les macrophages alvéolaires).
  • Préparables à partir de constituants naturels du surfactant pulmonaire.

9.3. Avantages de l'Encapsulation de PA dans les Liposomes

  • Prévention des irritations locales et diminution de la toxicité.
  • Prolongation des concentrations efficaces localement, réduisant les effets secondaires systémiques.
  • Génération de concentrations intracellulaires élevées, notamment dans les macrophages alvéolaires infectés.

9.4. Méthodes d'Administration des Liposomes

  • Nébulisation d'une dispersion aqueuse de liposomes.
  • Formation in situ de liposomes à partir de solutions de phospholipides dans l'éthanol ou CFCs lors de la décharge d'un récipient pressurisé.
  • Utilisation d'un lyophilisat liposomial délivré en poudre sèche.

9.5. Conditions d'Efficacité

  • Utilisation de substances lipophiles (ou rendues lipophiles) pour un meilleur taux d'encapsulation et moins de pertes lors de la nébulisation.
  • Taille des gouttelettes émises par l'aérosol supérieure à celle des liposomes.
  • Taille des particules émises par l'aérosol entre 0.5 et 5 µm.

9.6. Clairance des Liposomes

  • Déglutition, expectoration, toux.
  • Battement des cils et sécrétion de mucus (escalator mucociliaire).
  • Endocytose par les macrophages alvéolaires.
  • Incorporation dans le pool phospholipidique du surfactant pulmonaire et recyclage.

En conséquence, un risque faible d'accumulation ou de toxicité des lipides liposomiaux au niveau pulmonaire est attendu.

9.7. Exemples de PA étudiés

Anticancéreux (adriamycine), antibiotiques (gentamycine sulfate), peptides, enzymes, substances antiasthmatiques et antiallergiques (salbutamol, métaprotérénol, cromoglycate), corticoïdes (dexaméthasone).

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