Chap 10

85 cards

Cette note décrit les différents types de capsules (dures, molles), leurs compositions (gélatine, HPMC, glycérine), les procédés de fabrication et de remplissage industriels et d’officine, ainsi que les méthodes d’ajustement de dosage, les phénomènes de mouillage, d’hydrophilisation et d’influence du suc gastrique sur la dissolution, incluant les techniques d’évaluation in vitro et in vivo.

85 cards

Review

Question

Décrivez le principe et l'utilité de la scintigraphie γ pour évaluer la désagrégation in vivo d'une gélule.

Answer

La scintigraphie γ utilise un radioélément (ex: ⁹⁹ᵐTc) marqué à la gélule pour suivre son trajet dans le TGI. L'utilité est la détermination du temps de désagrégation in vivo. Le délitage se manifeste par un étalement de la surface d'émission radioactive. Une diminution quantitative de la radioactivité dans une zone d'intérêt mesure le temps nécessaire à la désagrégation.

Question

Analysez l'exemple de l'Indocid® capsules : quel est le rôle des excipients (lactose, lécithine, silice colloïdale, stéarate de Mg) pour une dose de 50 mg ?

Answer

Dans l'Indocid® 50 mg, le lactose est un diluant hydrophile, favorisant la pénétration de l'eau. La lécithine agit comme agent mouillant pour améliorer l'hydrophilie. La silice colloïdale améliore l'écoulement des poudres. Le stéarate de magnésium est un lubrifiant, mais utilisé en excès, il peut hydrophobiser la poudre et ralentir la dissolution.

Question

Décrivez les résultats de scintigraphie γ pour le bénorylate non traité et traité : comment les images reflètent-elles le délitage et la dispersion ?

Answer

Pour le bénorylate **non traité** (hydrophobe), la scintigraphie γ montre une surface d'émission quasi constante, indiquant peu de délitage et que la gélule quitte l'estomac sans dispersion significative. Pour le bénorylate **traité** (hydrophilisé), on observe un délitage débutant à 10-15 min, avec une dispersion de la radioactivité et une augmentation de la surface d'émission, reflétant une meilleure désagrégation.

Question

Décrivez les caractéristiques et les applications de formulations liquides à température ambiante (cosolvants, systèmes auto-émulsionnables).

Answer

Les formulations liquides à température ambiante incluent les systèmes à cosolvants, où des solvants miscibles à l'eau (ex: éthanol, propylène glycol) améliorent la solubilité du principe actif (PA), et les systèmes auto-émulsionnables (SEDDS), constitués d'huiles et de tensioactifs qui forment spontanément des émulsions fines au contact des fluides biologiques. Ces systèmes sont utilisés pour améliorer la biodisponibilité de PA peu solubles, pour protéger les substances sensibles, ou pour éviter les problèmes de contamination croisée. Des exemples incluent Neoral-Sandimmun (ciclosporine) et Fenogal (fénofibrate).

Question

Expliquez le rôle et l'importance du plastifiant (eau et glycérol) dans la composition d'une enveloppe de gélule en gélatine.

Answer

Dans les gélules en gélatine, l'eau et le glycérol agissent comme plastifiants. Ils confèrent résistance et élasticité à l'enveloppe. L'eau (12-15%) est cruciale pour maintenir la gélatine dans un état "caoutchouteux" (T > Tg), évitant la fragilité vitreuse.

Question

Expliquez pourquoi une trituration ou une solution concentrée est nécessaire lorsque la pesée d'un PA est inférieure à 100 mg.

Answer

Pour les principes actifs (PA) dont la pesée est inférieure à 100 mg, une **trituration** (pour formes solides/semi-solides) ou une **solution concentrée** (pour formes liquides) est nécessaire. Ceci vise à garantir une **précision suffisante** de la dose, car les balances standard manquent de précision pour peser de très petites quantités. Cela permet d'éviter des erreurs de dosage significatives et d'assurer une **homogénéité** du mélange avant incorporation dans la forme finale.

Question

Décrivez les conditions de remplissage (température, viscosité) des gélules pâteuses et justifiez pourquoi elles sont essentielles.

Answer

Pour les gélules pâteuses, le remplissage s'effectue généralement à une température de 40-45°C, avec des formulations dont la viscosité à froid est d'environ 100 mPa.s. Ces conditions sont essentielles pour fluidifier le contenu lors du remplissage, permettant un bon écoulement, tout en assurant une solidification rapide après remplissage pour éviter les fuites et la sédimentation. Cela garantit l'intégrité de la gélule et l'uniformité de la dose.

Question

Justifiez le choix de la Gelucire® 50/13 versus Gelucire® 50/02 pour moduler la libération d'un PA dans une formulation pâteuse.

Answer

Pour moduler la libération d'un PA dans une formulation pâteuse, le choix entre Gelucire® 50/13 et Gelucire® 50/02 dépend de la lipophilie du PA et du profil de libération désiré.

La Gelucire® 50/13, avec un HLB plus élevé, favorise une libération plus rapide. Elle est préférée pour les PA peu solubles nécessitant une dissolution facilitée.

La Gelucire® 50/02, avec un HLB plus faible, induit une libération plus lente et prolongée. Elle est adaptée aux PA qui nécessitent une libération étalée dans le temps.

Question

Expliquez les différences fondamentales entre un remplissage industriel par bourrage et un remplissage par compresso-doseur, notamment en termes de mécanisme et d'adaptabilité.

Answer

Le remplissage par bourrage utilise des dosages successifs de poudre dans un disque de dosage, formant une carotte par compression légère, et est adapté aux poudres non cohésives. Le compresso-doseur emploie un piston doseur pour former une carotte de poudre légèrement compressée, convenant aux poudres cohésives, bien que légèrement moins rapide.

Question

Décrivez le phénomène de transition vitreuse (Tg) et ses conséquences pour la stabilité d'une gélule lors du stockage.

Answer

La transition vitreuse (Tg) marque le passage d'un état rigide et cassant à un état plus souple et caoutchouteux pour la gélatine. Une Tg basse (< T° de stockage) rend la gélule plus élastique, tandis qu'une Tg haute (> T° de stockage) la rend rigide. Un stockage à température ambiante où la Tg est supérieure à la température ambiante rend la gélule rigide et fragile, augmentant le risque de rupture et de déformation.

Question

Expliquez pourquoi une déshydratation excessive (HR < 30%) ou une humidité excessive peuvent compromettre l'intégrité d'une gélule en gélatine.

Answer

Une déshydratation excessive (HR < 30%) rend la gélatine rigide et cassante, augmentant le risque de rupture. Une humidité excessive (prise d'eau) la rend trop souple et peut compromettre son intégrité, affectant la conservation et l'élasticité.

Question

Décrivez le problème de la réticulation de la gélatine causée par les polyéthers (PEG) et proposez des solutions galéniques.

Answer

La réticulation de la gélatine par les polyéthers (PEG) est causée par la formation de formaldéhyde à partir des PEG. Cette réticulation rend la paroi gélatineuse **insoluble** et **fragile**. Pour y remédier, on peut utiliser un **antioxydant** ou opter pour des gélules en **HPMC** (hydroxypropylméthylcellulose).

Question

Expliquez comment l'hydrophilisation d'un principe actif hydrophobe modifie les propriétés de surface et améliore la pénétration du liquide dans la gélule.

Answer

L'hydrophilisation modifie la tension superficielle et l'angle de contact du PA. En diminuant l'angle de contact (θ < 90°), le liquide pénètre plus facilement dans le lit de poudre, améliorant ainsi la désagrégation et la dissolution du principe actif.

Question

Décrivez le modèle de Washburn et expliquez comment chacun de ses paramètres influence la vitesse de pénétration du liquide dans un lit de poudre.

Answer

Le modèle de Washburn décrit la pénétration d'un liquide dans un lit de poudre via des pores, selon l'équation :

Question

Expliquez pourquoi le stéarate de magnésium, bien qu'excellent lubrifiant, peut compromettre la libération d'un principe actif hydrophobe si sa concentration est trop élevée.

Answer

Le stéarate de magnésium, bien qu'excellent lubrifiant, est très hydrophobe (angle de contact de 121°). Si sa concentration dépasse 1%, notamment à 5%, il peut recouvrir les particules du principe actif (PA) et diminuer la pénétration du liquide dans la poudre. Ceci ralentit ou empêche la désagrégation et la dissolution du PA, compromettant sa libération, surtout pour les PA peu hydrophiles.

Question

Justifiez pourquoi les concentrations efficaces en agent désintégrant (ex : CMC Na réticulée) sont bien plus élevées dans les gélules que dans les comprimés.

Answer

Les concentrations efficaces en agent désintégrant sont plus élevées dans les gélules car leur **plus grande porosité** permet au désintégrant, en gonflant, de pousser dans les espaces vides, limitant ainsi son efficacité. Pour obtenir un effet notable sur le délitage des gélules, il faut donc des teneurs **nettement supérieures** à celles utilisées pour les comprimés, où l'effet est plus prononcé.

Question

Comparez les temps de désagrégation in vitro et in vivo d'une gélule. Justifiez les différences observées.

Answer

Le temps de désagrégation in vitro d'une gélule est généralement plus court que le temps de désagrégation in vivo. Les différences s'expliquent par des conditions expérimentales distinctes : le milieu de dissolution in vitro est souvent moins visqueux et les agitation plus intenses que dans le tractus gastro-intestinal. De plus, la présence de tenseur actifs naturels dans le suc gastrique favorise la pénétration du liquide dans le lit de poudre et donc la désagrégation in vivo, atténuant parfois cette différence.

Question

Expliquez quels sont les avantages des gélules contenant des constituants semi-solides ou liquides par rapport aux gélules remplies de poudres sèches.

Answer

Les gélules contenant des liquides ou semi-solides offrent plusieurs avantages : elles **évitent le dégagement de poussières**, réduisant ainsi les risques de **contamination croisée**. Elles préviennent également le **démélange** des constituants. De plus, elles permettent d'incorporer des principes actifs ou excipients **liquides ou semi-solides**, d'améliorer la **stabilité chimique** des PA en les protégeant de l'air et de l'humidité, et d'améliorer la **solubilité/dissolution** de PA peu solubles grâce à des véhicules spécifiques.

Question

Comparez les angles de contact de trois substances : lactose, indométhacine et stéarate de magnésium. Justifiez leurs différences et leurs implications galéniques.

Answer

Le lactose présente un angle de contact de 30°, indiquant une bonne affinité avec les liquides aqueux (hydrophile). L'indométhacine a un angle de contact de 90°, marquant une transition entre hydrophilie et hydrophobie, suggérant une pénétration modérée. Le stéarate de magnésium, avec un angle de 121°, est fortement hydrophobe. Ces différences impliquent que le lactose favorise la désagrégation et dissolution rapides des poudres, tandis que l'indométhacine nécessite des agents mouillants. Le stéarate de magnésium, bien qu'utile comme lubrifiant, peut hydrophobiser la formulation s'il est utilisé à forte concentration, ralentissant la pénétration du liquide et donc la libération du PA.

Question

Expliquez l'effet des tensioactifs naturels présents dans le suc gastrique sur la pénétration du liquide et la variabilité interindividuelle observée.

Answer

Les tensioactifs naturels du suc gastrique, comme les sels biliaires, réduisent la tension superficielle (γ). Cette diminution facilite la pénétration du liquide dans le lit de poudre, notamment pour les principes actifs (PA) hydrophobes, selon l'équation de Washburn. La tension superficielle du suc gastrique varie, entraînant une grande variabilité interindividuelle dans le mouillage et la pénétration, affectant la désagrégation et la dissolution du PA.

Question

Décrivez les trois étapes limitantes de la libération du PA à partir d'une gélule en gélatine selon le schéma de libération.

Answer

Les trois étapes limitantes de la libération du principe actif (PA) à partir d'une gélule sont :
1. La pénétration du liquide dans le lit de poudre, régie par l'équation de Washburn, influencée par la porosité de la poudre et les propriétés du liquide (tension superficielle, viscosité).
2. La désagrégation de la masse pulvérulente une fois suffisamment humidifiée.
3. La dissolution du PA dans le liquide interstitiel.

Question

Expliquez comment l'hydrophilisation d'un PA comme la phénytoïne ou le bénorylate améliore la biodisponibilité en modifiant Cmax et Tmax.

Answer

L'hydrophilisation d'un PA peu soluble, comme la phénytoïne ou le bénorylate, améliore sa biodisponibilité en augmentant la pénétration du liquide dans le lit de poudre. Ceci est dû à la diminution de l'angle de contact (θ), rendant le PA plus mouillable. Une meilleure pénétration facilite la désagrégation et la dissolution du PA. Cela se traduit par une Cmax plus élevée (concentration maximale atteinte plus rapidement) et une Tmax plus courte (temps pour atteindre cette concentration), car le PA est plus rapidement disponible pour l'absorption.

Question

Analysez l'exemple d'Avodart® : comment la formulation à base de mono-/diglycérides et de butylhydroxytoluène améliore-t-elle la biodisponibilité du dutastéride ?

Answer

Dans Avodart®, les mono-/diglycérides agissent comme agents solubilisants pour le dutastéride, substance peu soluble. Le butylhydroxytoluène (BHT) est un antioxydant protégeant le PA de la dégradation. Ces excipients améliorent la dissolution et donc la biodisponibilité en facilitant la pénétration du liquide gastrique et la mise à disposition du PA.

Question

Expliquez pourquoi il est crucial d'éviter un démélange des poudres dans les gélules conventionnelles et comment les gélules pâteuses résolvent ce problème.

Answer

Le démélange des poudres dans les gélules conventionnelles, causé par les vibrations lors de la fabrication et du transport, peut entraîner une dose incorrecte du principe actif (PA) et une libération inégale. Les gélules pâteuses, contenant le PA dissous ou dispersé dans un véhicule liquide ou semi-solide, éliminent ce problème car il n'y a pas de poudre libre susceptible de se séparer. Cela garantit une dose unitaire constante et une meilleure reproductibilité de la libération du PA.

Question

Décrivez la formulation de la Vibramycine® capsules et expliquez le choix du sodium laurylsulfate (tensioactif) dans cette association.

Answer

La Vibramycine® capsules contient de la doxycycline hyclate, de l'amidon de maïs, du lactose, de l'acide alginique, du stéarate de magnésium et du sodium laurylsulfate, dans une enveloppe de gélatine. Le sodium laurylsulfate, un tensioactif, est choisi pour améliorer le mouillage de la poudre de doxycycline, une substance peu hydrophile, facilitant ainsi la pénétration du liquide gastrique dans la gélule et favorisant la dissolution et l'absorption du principe actif.

Question

Expliquez l'importance du contrôle de la viscosité lors du trempage des mandrins dans les solutions de gélatine pour la fabrication industrielle.

Answer

Le contrôle de la viscosité de la solution de gélatine est crucial lors du trempage des mandrins pour assurer une épaisseur de paroi uniforme des gélules. Une viscosité inadéquate peut entraîner des variations dimensionnelles, affectant la qualité et l'intégrité du produit fini.

Question

Expliquez pourquoi la viscosité de la solution de gélatine doit être contrôlée rigoureusement lors de la fabrication industrielle des gélules vides.

Answer

Le contrôle de la viscosité de la solution de gélatine est crucial car elle garantit les bonnes cotes dimensionnelles (épaisseur de paroi) de la gélule. Une viscosité adéquate assure une répartition uniforme de la gélatine sur les mandrins lors du trempage, ce qui est essentiel pour obtenir des gélules de taille et de résistance constantes. Une viscosité trop faible ou trop élevée entraînerait des variations dimensionnelles, affectant la qualité et l'uniformité des gélules produites industriellement.

Question

Justifiez pourquoi les forces de compression appliquées lors du remplissage en officine sont bien inférieures à celles utilisées pour les comprimés, et quelles en sont les conséquences.

Answer

Les forces de compression appliquées lors du remplissage des gélules en officine sont nettement inférieures (50-200 N) à celles utilisées pour les comprimés (5000-10 000 N), car les gélules sont remplies par écoulement libre, souvent avec un léger tassement, tandis que les comprimés sont formés par compression directe. Cette faible compression lors du remplissage des gélules aboutit à la formation d'un lit de poudre avec une porosité élevée. Une porosité élevée favorise la pénétration rapide du liquide gastrique dans la gélule, ce qui est crucial pour la désagrégation et la dissolution du principe actif, contrairement à un lit de poudre trop tassé qui entraverait ces processus.

Question

Décrivez les étapes mécaniques du remplissage industriel par bourrage et expliquez la formation de la « carotte de poudre ».

Answer

Le remplissage industriel par bourrage implique des remplissages successifs de poudre. Un disque doseur prélève la poudre, qui est ensuite transmise au corps de la gélule. La formation progressive de la carotte de poudre, résultant de ces bourrages répétés, constitue le principe de cette méthode. Les forces de compression sont faibles, créant un lit de poudre à porosité élevée.

Question

Décrivez comment les excipients comme les Gelucires® et les PEG permettent de moduler la libération du PA dans les gélules pâteuses.

Answer

Les Gelucires®, mélanges de mono-, di- et triglycérides ainsi que d'esters de PEG, et les PEG (polyéthylène glycols) modulent la libération du PA dans les gélules pâteuses par leur nature physique et leur HLB. Les Gelucires® peuvent former des systèmes auto-émulsionnables (SEDDS) favorisant la dissolution. Les PEG, par leur longueur de chaîne, influencent la viscosité et la solubilité du PA. La sélection de leur HLB permet d'ajuster l'hydrophilie/lipophilie du véhicule, contrôlant ainsi la vitesse de dissolution et de diffusion du PA.

Question

Analysez le problème de la réticulation chez Neoral-Sandimmun® : comment la formulation (alcool, propylène glycol) influence-t-elle cette dégradation ?

Answer

La réticulation de la gélatine dans Neoral-Sandimmun® est causée par la dégradation des polyéthers en aldéhydes, comme le formaldéhyde, issus de l'éthanol et du propylène glycol utilisés comme cosolvants. Cette réticulation rend la paroi gélatineuse insoluble et fragile, affectant la dissolution du principe actif.

Question

Comparez les propriétés de l'Avodart® (capsule molle) avec celles d'une gélule dure : justifiez le choix du format pour le dutastéride.

Answer

Les **capsules molles** (ex: Avodart®) sont fabriquées en un seul cycle, contenant des liquides ou des solides dissous/dispersés dans un excipient, offrant une meilleure protection et stabilité. Les **gélules dures** sont constituées de deux parties préfabriquées, où le principe actif est sous forme solide. Le choix de la capsule molle pour le dutastéride est justifié par la nécessité d'inclure le PA dissous dans un véhicule (ex: triglycérides à chaîne moyenne) pour améliorer sa **solubilité** et potentiellement sa **biodisponibilité**, tout en assurant une meilleure **protection** contre la dégradation. Le format capsule molle permet également une fabrication plus aisée pour les formes liquides ou semi-solides, évitant les problèmes de démélange et de poussières.

Question

Expliquez pourquoi l'utilisation de tiges fournies avec les géluliers en officine est à proscrire lors du remplissage manuel.

Answer

L'utilisation des tiges fournies avec les géluliers est à proscrire car elle risque de **diminuer trop fortement la porosité** du lit de poudre. Cela peut entraîner un **tassement non uniforme** et compromettre le respect des normes d'uniformité de masse, essentielles pour garantir un **dosage précis** du principe actif.

Question

Comparez la libération d'un PA dans des conditions de test in vitro avec de l'eau pure versus du suc gastrique réel. Quelles sont les implications ?

Answer

La libération in vitro dans de l'eau pure montre une **pénétration lente** du liquide et une **désagrégation/dissolution potentiellement retardée**, surtout si le PA est hydrophobe ou mal mouillé (angle de contact θ > 90°). Le suc gastrique, quant à lui, contient des **tensioactifs naturels** (diminuant la tension superficielle, γ) et présente un **pH acide** (1-3). Ces tensioactifs favorisent la **pénétration du liquide** dans le lit de poudre et donc une libération plus rapide du PA, même pour des substances hydrophobes. Les implications sont une **biodisponibilité plus faible** et plus variable in vivo si les tests in vitro ne simulent pas adéquatement les conditions physiologiques du suc gastrique.

Question

Décrivez le processus de fabrication des capsules molles (Scherer) et expliquez pourquoi il diffère fondamentalement de celui des gélules dures.

Answer

Les capsules molles sont fabriquées par le procédé Scherer, où une enveloppe de gélatine est formée, remplie de liquide ou de solide dissous/dispersé, puis scellée, le tout en un seul cycle continu. Contrairement aux gélules dures, qui utilisent des enveloppes préfabriquées en deux parties (corps et tête) assemblées après remplissage, les capsules molles sont formées autour du contenu. De plus, l'enveloppe des capsules molles est plus épaisse et comporte une seule pièce, tandis que celle des gélules dures est plus fine et constituée de deux pièces ajustées.

Question

Analysez l'exemple du bénorylate : comment l'hydrophilisation modifie-t-elle les paramètres pharmacocinétiques (Cmax, Tmax) chez le volontaire ?

Answer

Chez le volontaire sain, l'hydrophilisation du bénorylate (initialement hydrophobe, θ=102°) améliore significativement sa pharmacocinétique. L'hydrophilisation abaisse l'angle de contact (θ=50°), favorisant la pénétration du liquide dans la poudre. Ceci conduit à une désagrégation plus rapide de la gélule et une meilleure dissolution du principe actif. Par conséquent, on observe une augmentation de la concentration plasmatique maximale (Cmax) et une diminution du temps pour l'atteindre (Tmax), indiquant une résorption et une biodisponibilité accrues par rapport au bénorylate non traité.

Question

Expliquez pourquoi l'utilisation d'HPMC comme matériau d'enveloppe présente des avantages par rapport à la gélatine (origine, teneur en eau, réticulation).

Answer

L'HPMC offre plusieurs avantages par rapport à la gélatine : il est d'origine végétale, présente une teneur en eau plus faible (4-6% vs 12-15%), et ne risque pas de réticulation par le formaldéhyde, contrairement à la gélatine qui peut s'insolubiliser et devenir cassante.

Question

Justifiez le rôle de la lécithine végétale et de la silice colloïdale dans la formulation de l'Indocid® face à la faible hydrophilie de l'indométhacine.

Answer

L'indométhacine est un principe actif peu hydrophile (angle de contact θ = 90°). Pour améliorer sa dissolution, la formulation d'Indocid® utilise la lécithine végétale comme agent mouillant afin de réduire la tension superficielle et favoriser la pénétration du liquide dans le lit de poudre, conformément à l'équation de Washburn. La silice colloïdale, quant à elle, agit comme un diluant hydrophile, augmentant la surface de contact et facilitant également la dissolution.

Question

Décrivez les différentes approches pour améliorer la pénétration du liquide dans une poudre hydrophobe en formulation galénique.

Answer

Pour améliorer la pénétration du liquide dans une poudre hydrophobe, on peut agir sur plusieurs facteurs. L'hydrophilisation du principe actif (PA) modifie ses propriétés de surface en y accrochant des polymères hydrophiles comme l'HPMC. L'ajout d'un agent mouillant ou d'un tensioactif dans la formulation abaisse l'angle de contact et la tension superficielle, facilitant ainsi la pénétration du liquide. L'utilisation de diluants hydrophiles comme le lactose est également bénéfique. Il faut aussi limiter la concentration des lubrifiants hydrophobes comme le stéarate de magnésium, idéalement à 1% maximum, pour éviter d'aggraver l'hydrophobie. Enfin, l'incorporation d'un agent désintégrant, bien que moins efficace dans les gélules que dans les comprimés en raison de leur porosité, peut aider.

Question

Expliquez le test d'uniformité de masse pour les gélules : comment est-il réalisé et quelles tolérances sont acceptées ?

Answer

Le test d'uniformité de masse vise à assurer que chaque gélule contienne une quantité constante de poudre. Pour ce faire, on pèse 20 gélules pleines, puis 20 gélules vides. La masse du contenu est déterminée par différence. La masse moyenne est calculée à partir de ces 20 unités. Les tolérances acceptées stipulent que la masse individuelle de deux gélules au plus peut s'écarter de la masse moyenne d'un certain pourcentage, mais aucune gélule ne doit dépasser le double de ce pourcentage d'écart.

Question

Expliquez l'effet de la viscosité du suc gastrique (≈ 80 mPa.s) sur la vitesse de pénétration du liquide comparée à l'eau pure.

Answer

La viscosité accrue du suc gastrique (≈ 80 mPa.s) par rapport à l'eau pure (≈ 1 mPa.s) ralentit la pénétration du liquide dans le lit de poudre de la gélule. Selon l'équation de Washburn, la vitesse de pénétration est inversement proportionnelle à la viscosité du liquide (η). Par conséquent, une viscosité plus élevée diminue la vitesse de pénétration, ce qui peut impacter la désagrégation et la dissolution du principe actif.

Question

Comparez les profils de concentration plasmatique (Cmax, Tmax) pour l'hexobarbital sous formes ionisée, acide hydrophilisée, non traitée en gélule et comprimée.

Answer

La forme ionisée de l'hexobarbital présente le Cmax le plus élevé et le Tmax le plus court. Les résultats pour la forme acide hydrophilisée sont très proches. Il y a de grandes différences entre la forme hydrophilisée et la forme non traitée en gélule. Les comprimés (granulation humide) montrent de meilleurs résultats que les gélules non traitées.

Question

Décrivez les trois principaux problèmes potentiels lors du remplissage industriel et comment la sélection de la taille de gélule les prévient.

Answer

Lors du remplissage industriel des gélules, trois problèmes majeurs peuvent survenir : l'arasement inégal, qui peut entraîner un dosage inexact si la poudre n'est pas uniformément répartie; la formation de ponts, où la poudre forme des amas obstruant le flux, causant des remplissages incomplets; et la faible densité de la poudre, qui, combinée à un remplissage volumétrique, peut entraîner des variations importantes de masse. La sélection de la taille de gélule est cruciale : une gélule de taille appropriée permet d'assurer un dosage précis en tenant compte du volume interne nécessaire pour la quantité de poudre, évitant ainsi les problèmes d'arasement et de variation de masse dus à une densité apparente fluctuante.

Question

Expliquez l'importance de l'homogénéisation de la poudre avant remplissage en officine et les risques liés à un mélange non homogène.

Answer

L'homogénéisation avant le remplissage assure une répartition uniforme du principe actif (PA) et des excipients. Cela garantit une dose précise pour chaque gélule, essentielle pour l'efficacité thérapeutique et la sécurité du patient. Un mélange non homogène entraîne des risques de sous-dosage (inefficacité) ou de surdosage (toxicité), compromettant l'uniformité de masse et de teneur des gélules.

Question

Analysez comment la présence de pigments, colorants ou opacifiants dans l'enveloppe peut affecter les propriétés physicochimiques de la gélule.

Answer

La présence de pigments, colorants ou opacifiants dans l'enveloppe de gélule peut impacter sa stabilité, potentiellement en affectant sa température de transition vitreuse (Tg). Ces additifs peuvent influencer la teneur en eau de la gélatine, modifiant ainsi son état (vitreux/cassant vs caoutchouteux) et sa résistance mécanique. Par exemple, un ajout peut modifier la Tg, affectant la manipulation et la conservation.

Question

Expliquez pourquoi les conditions d'agitation in vitro sont plus intenses que in vivo et comment cela affecte les résultats de dissolution.

Answer

Les conditions d'agitation in vitro sont plus intenses pour simuler et accélérer la désagrégation et la dissolution du médicament. En in vivo, l'agitation du tractus gastro-intestinal est plus douce. Cette différence peut conduire à des vitesses de dissolution plus rapides in vitro, potentiellement non représentatives de la libération réelle du principe actif dans l'organisme. Il faut donc adapter les conditions in vitro pour qu'elles soient prédictives de la biodisponibilité in vivo.

Question

Justifiez l'application d'un surdosage spécifique de 5% pour les triturations à base de corticostéroïdes en officine.

Answer

Ce surdosage de 5% vise à compenser les pertes de poudre inhérentes aux surfaces de contact (mortier/pilon) lors de la préparation des triturations en officine. Il assure ainsi la quantité correcte de principe actif dans la dose finale, surtout pour les corticostéroïdes qui nécessitent une grande précision.

Question

Analysez le cas particulier de l'hexobarbital chez un sujet achlorhydre (JP) : comment l'absence d'acide chlorhydrique affecte-t-elle la résorption ?

Answer

Chez un sujet achlorhydre, l'absence d'acide chlorhydrique dans l'estomac modifie le pH gastrique, le rendant moins acide (plus proche de la neutralité, pH autour de 5.57 chez le sujet A). L'hexobarbital est une substance ionisable. Dans un milieu moins acide, il se retrouve majoritairement sous sa forme ionisée. La forme ionisée de l'hexobarbital a une résorption plus faible dans l'estomac que sa forme non ionisée. Par conséquent, la résorption de l'hexobarbital sera diminuée chez un sujet achlorhydre, car la forme prédominante dans l'estomac est moins bien absorbée, bien que la forme non ionisée puisse mieux traverser les membranes lipidiques des cellules.

Question

Analysez comment l'ajout de PEG 2000 ou de propylène glycol dans une formulation de paracétamol pour gélule affecte la dissolution et la libération.

Answer

L'ajout de PEG 2000 ou de propylène glycol, qui sont des solvants hydrophiles, peut améliorer la dissolution du paracétamol, surtout s'il est peu soluble. Ces excipients favorisent la **pénétration du liquide** dans le lit de poudre et le **mouillage des particules** de paracétamol. Cela conduit à une **désagrégation plus rapide** de la poudre et à une **dissolution accrue du PA**, résultant en une libération potentiellement plus rapide et une meilleure biodisponibilité, en particulier pour les formes à libération immédiate.

Question

Expliquez les conséquences de l'hydroperoxydation et de la formaldéhydation des PEG dans une gélule : réticulation et fragilisation.

Answer

L'hydroperoxydation des PEG génère du formaldéhyde, qui provoque la réticulation de la gélatine. Cela rend la paroi de la gélule insoluble et fragile, la rendant cassante. Pour éviter cela, utiliser un antioxydant ou préférer des gélules en HPMC.

Question

Expliquez pourquoi la viscosité à froid et au repos d'une formulation pour gélules pâteuses doit être limitée à ≈ 100 mPa.s.

Answer

Une viscosité limitée à 100 mPa.s à froid et au repos est nécessaire pour les gélules pâteuses afin d'éviter les pertes de contenu avant le scellage final et d'assurer une homogénéité de répartition dans la gélule. Une viscosité trop élevée rendrait la manipulation difficile et pourrait entraîner des problèmes de remplissage et de solidification.

Question

Décrivez comment la teneur en désintégrant (CMC Na réticulée) et en lubrifiant influencent conjointement la dissolution de l'hydrochlorthiazide en gélules.

Answer

Une augmentation de la teneur en désintégrant (CMC Na réticulée) favorise la pénétration du liquide gastrique et donc la dissolution. Cependant, une trop forte concentration peut être contre-indiquée si le lubrifiant (stéarate de magnésium) est présent à une teneur trop élevée, car celui-ci est hydrophobe et peut ralentir la dissolution. Un équilibre est donc nécessaire.

Question

Analysez la variabilité interindividuelle observée avec le suc gastrique (tensions de surface différentes) et ses implications pharmacologiques.

Answer

La variabilité interindividuelle du suc gastrique, notamment sa tension superficielle (γ) et son pH, impacte la libération des principes actifs (PA) contenus dans les gélules. Un suc gastrique moins tensioactif (γ > 50 mN.m⁻¹) chez certains individus peut entraîner une mauvaise pénétration du liquide dans le lit de poudre, retardant la désagrégation et la dissolution du PA, surtout pour les PA hydrophobes. Cette variabilité peut affecter la biodisponibilité.

Question

Décrivez comment le procédé Scherer de fabrication des capsules molles intègre simultanément formage, remplissage et scellage.

Answer

Le procédé Scherer utilise deux rouleaux qui forment simultanément les feuilles de gélatine. Le remplissage du liquide ou de la suspension se fait entre ces feuilles par une pompe, juste avant que les rouleaux ne scellent hermétiquement les deux moitiés de la capsule par chaleur et pression, formant ainsi la capsule molle en une seule étape.

Question

Expliquez pourquoi les comprimés de Triludan® et ses gélules équivalentes n'ont pas les mêmes propriétés de dissolution initiales.

Answer

Les différences de dissolution initiale entre les comprimés de Triludan® et leurs gélules équivalentes proviennent de leurs **structures physiques et procédés de fabrication distincts**. Les comprimés subissent une **compression mécanique** importante, créant un réseau de particules avec une porosité contrôlée. Les gélules, quant à elles, sont remplies de poudre avec une **force de compression beaucoup plus faible**, résultant en un lit de poudre plus poreux et moins compacté. Cette porosité plus élevée dans les gélules permet une **pénétration plus rapide du liquide de dissolution** et donc une désagrégation et une dissolution initiale différentes par rapport à la structure plus dense d'un comprimé.

Question

Décrivez les solutions pour prévenir la dégradation des PEG en présence de gélatine : antioxydants et matériaux alternatifs.

Answer

Pour prévenir la dégradation des PEG en présence de gélatine, qui peut mener à la réticulation de celle-ci par formation de formaldéhyde, deux solutions principales sont envisagées :

1. **Utilisation d'antioxydants** : L'ajout d'antioxydants dans la formulation permet de limiter l'oxydation des PEG, empêchant ainsi la formation d'aldéhydes.
2. **Choix de matériaux alternatifs** : Privilégier des enveloppes de gélules fabriquées à partir d'autres polymères que la gélatine, tels que l'**HPMC (hydroxypropylméthylcellulose)**, qui est d'origine végétale et ne présente pas ce risque de réticulation.

Question

Expliquez l'importance du bisulfite de sodium comme conservateur dans les solutions de gélatine pour la fabrication des gélules.

Answer

Le bisulfite de sodium est utilisé comme conservateur dans les solutions de gélatine pour prévenir la dégradation microbienne. Il agit en inhibant la croissance des micro-organismes qui pourraient altérer la qualité de la gélatine et, par conséquent, des gélules fabriquées. Cela garantit la stabilité et la sécurité du produit fini.

Question

Expliquez pourquoi les solides doivent être dissous ou dispersés dans un excipient approprié pour les capsules molles.

Answer

Pour les capsules molles, les solides doivent être dissous ou dispersés dans un excipient afin d'obtenir une préparation homogène de consistance liquide ou pâteuse. Cela est nécessaire car la capsule molle ne peut pas être remplie directement avec des poudres solides ; le principe actif doit être conditionné dans un véhicule approprié pour former le contenu de la capsule avant son scellage.

Question

Justifiez pourquoi les gélules en HPMC présentent une meilleure stabilité que les gélules en gélatine en présence de PEG.

Answer

Les gélules en HPMC (hydroxypropylméthylcellulose) sont préférées aux gélules en gélatine en présence de PEG (polyéthylène glycol) car l'HPMC, d'origine végétale, ne présente pas de risque de réticulation. En effet, les PEG peuvent se dégrader en aldéhydes, comme le formaldéhyde. Ce dernier peut réagir avec la gélatine, entraînant une réticulation qui rend la gélule insoluble et fragile. L'HPMC, n'étant pas sujette à cette réaction, garantit une meilleure stabilité de la gélule.

Question

Décrivez les critères de sélection d'une taille de gélule pour une formulation contenant 50 mg d'un PA avec une densité apparente de 0,8 g/ml.

Answer

La sélection de la taille de gélule dépend du volume de remplissage requis. Pour 50 mg de PA avec une densité de 0,8 g/ml, le volume est de 62,5 ml (50 mg / 0,8 g/ml). En se référant au tableau des capacités de remplissage, une gélule de taille 000 (volume interne 1,37 ml) serait appropriée, car sa capacité est de 1,096 g pour une densité de 0,8 g/ml, permettant d'accommoder le volume nécessaire.

Question

Décrivez le rôle de la cire d'abeille et du beurre de cacao dans les formulations de gélules pâteuses, notamment pour le contrôle de la libération.

Answer

La cire d'abeille et le beurre de cacao sont des corps gras utilisés comme excipients dans les gélules pâteuses. Leur rôle principal est de servir de véhicule pour le principe actif (PA), le maintenant dissous ou dispersé. En se solidifiant à température ambiante, ils assurent l'intégrité de la gélule et préviennent la sédimentation ou la fuite du contenu. Leur nature lipophile et leur point de fusion influencent la vitesse de dissolution du PA, modulant ainsi la libération. Une sélection appropriée de ces excipients, souvent en combinaison avec d'autres comme les PEG ou Gelucires®, permet de contrôler la cinétique de libération.

Question

Analysez comment une augmentation de la concentration en lubrifiants (ex : de 1% à 5% stéarate de Mg) affecte progressivement la dissolution d'un PA hydrophobe.

Answer

Une augmentation de la concentration en stéarate de magnésium, un lubrifiant hydrophobe, de 1% à 5% diminue significativement la vitesse de dissolution d'un PA hydrophobe. Le stéarate de magnésium, à forte concentration, hydrophobise les particules du PA. Cela réduit la pénétration du liquide dans le lit de poudre, étape essentielle à la désagrégation et à la dissolution, conformément à l'équation de Washburn où un angle de contact > 90° (cos θ négatif) empêche la pénétration.

Question

Comparez les cadences de production des gélules standards versus les gélules n° 000 et justifiez cette différence.

Answer

Les cadences de production des gélules standards sont de 1,2 à 1,5 million par machine/jour. Les gélules n°000, plus grandes, ont une cadence réduite à environ 600 000 par machine/jour. Cette différence s'explique par leur **volume interne plus important**, nécessitant plus de matière première et un temps de fabrication plus long pour chaque unité.

Question

Décrivez les deux groupes de sujets observés lors de tests avec suc gastrique en fonction de la tension superficielle et les implications cliniques.

Answer

Les tests avec suc gastrique révèlent deux groupes de sujets. Le groupe A présente une faible tension superficielle (< 50 mN.m⁻¹), permettant une pénétration immédiate du liquide dans la poudre, même hydrophobe. Les groupes D, E, F ont une tension superficielle élevée (> 50 mN.m⁻¹), entraînant une mauvaise pénétration pour les poudres hydrophobes. Cliniquement, cela implique une grande variabilité interindividuelle dans le mouillage et potentiellement la libération du principe actif, affectant sa biodisponibilité.

Question

Comparez les processus de fabrication et le contrôle de qualité requis pour les gélules dures versus les capsules molles.

Answer

Les gélules dures sont fabriquées à partir d'enveloppes préformées en deux parties (corps et tête), généralement en gélatine ou HPMC, qui sont ensuite remplies de poudre ou granules solides, puis emboîtées. Les capsules molles, souvent en gélatine, sont formées, remplies et scellées en un seul cycle de fabrication, adaptées aux liquides ou solides dissous/dispersés dans un excipient. Les contrôles de qualité pour les gélules dures incluent la vérification de la viscosité de la solution de gélatine, les dimensions, l'uniformité de masse et la dissolution. Pour les capsules molles, le contrôle porte sur l'épaisseur de l'enveloppe, le poids, l'uniformité de contenu et la dissolution.

Question

Expliquez comment ajouter un tensioactif (ex : Polysorbate 0,05-0,1%) dans le milieu de dissolution in vitro simule les conditions du suc gastrique.

Answer

L'ajout d'un tensioactif comme le Polysorbate dans le milieu de dissolution simule les conditions du suc gastrique en diminuant la tension superficielle (γ). Le suc gastrique naturel a une tension superficielle variable (41.5-54.8 mN.m⁻¹), et l'ajout de tensioactif permet d'atteindre une valeur similaire (40-55 mN.m⁻¹), facilitant la pénétration du liquide dans le lit de poudre, particulièrement pour les Principes Actifs hydrophobes.

Question

Décrivez comment l'angle de contact θ d'un PA peut être mesuré et comment cette information guide le choix des excipients pour la formulation.

Answer

L'angle de contact θ, représentant l'angle formé entre un solide (compact de poudre) et une goutte de liquide, est mesuré en déposant une goutte de liquide aqueux à la surface du solide. Des appareils comme ceux de Nogami ou un dispositif avec nacelle permettent d'évaluer la vitesse de pénétration du liquide dans le lit de poudre, influencée par le cosinus de θ. - Si θ < 90°, cos θ est positif, indiquant un mouillage et une pénétration du liquide facilités (idéalement θ=0°). - Si θ = 90°, cos θ = 0, il n'y a plus de pénétration. - Si θ > 90°, cos θ est négatif, le solide est hydrophobe, le mouillage et la pénétration sont impossibles avec des liquides aqueux. Cette mesure guide le choix des excipients : pour un PA hydrophobe (θ > 90°, comme l'Indométacine), il faut utiliser des excipients hydrophiles (ex: lactose, θ=30°) ou ajouter un agent mouillant pour améliorer la pénétration du liquide gastrique et la dissolution du PA. Inversement, un excipient très hydrophobe comme le stéarate de magnésium (θ=121°) doit être utilisé avec parcimonie (max 1%) pour ne pas nuire au mouillage.

Question

Expliquez le système de remplissage volumétrique utilisé en officine et dites comment la densité apparente d'une poudre affecte la quantité de PA dans une gélule.

Answer

Le système de remplissage volumétrique en officine utilise des cylindres gradués ou des nomogrammes pour déterminer le volume de poudre nécessaire par gélule, souvent complété par un diluant comme le lactose. La densité apparente d'une poudre est cruciale : une densité faible implique un volume plus important pour la même masse, donc une quantité de PA potentiellement plus faible par gélule si l'on se base uniquement sur le volume. Inversement, une densité élevée signifie plus de masse dans le même volume.

Question

Décrivez les étapes du processus de scintigraphie γ et comment les images permettent de déterminer le temps de délitage d'une gélule.

Answer

La **scintigraphie γ** utilise un radioélément émetteur γ (ex: ⁹⁹ᵐTc) marqué sur la forme galénique pour suivre son trajet dans le TGI. Les rayons γ sont captés par une caméra, visualisant l'émission lumineuse. Pour déterminer le **temps de délitage**, on observe l'étalement de la surface d'émission de la radioactivité au fil du temps. Une diminution de la radioactivité dans une zone d'intérêt définie correspond au temps de désagrégation de la gélule.

Question

Expliquez les avantages d'une gélule Licaps® remplie d'un système auto-émulsionnant par rapport à une gélule remplie de poudre.

Answer

Une gélule Licaps® remplie d'un système auto-émulsionnant offre plusieurs avantages par rapport à une gélule remplie de poudre : elle permet de protéger le principe actif (PA) de l'oxydation ou de l'hygroscopicité, améliore sa solubilité et sa dissolution grâce à la dispersion dans un véhicule, évite le dégagement de poussières et les problèmes de contamination croisée, et prévient le phénomène de démélange. Elle offre aussi une meilleure stabilité chimique du PA et permet d'incorporer des PA ou excipients liquides ou semi-solides, tels que des agents tensioactifs (TA) pour moduler la libération.

Question

Décrivez le phénomène de « démélange » des poudres lors du remplissage industriel et comment les gélules pâteuses l'éliminent.

Answer

Le "démélange" des poudres lors du remplissage industriel résulte des **vibrations mécaniques** des machines, entraînant une séparation des composants selon leur densité ou taille. Les **gélules pâteuses** (ou capsules molles) éliminent ce phénomène car elles contiennent le PA dissous ou dispersé dans un **véhicule liquide ou semi-solide**. Cela évite le dégagement de poussières et empêche la ségrégation des poudres.

Question

Expliquez pourquoi les machines de remplissage par compresso-doseur sont préférées pour les poudres très cohésives plutôt que le bourrage.

Answer

Les machines de **compresso-doseur** sont préférées pour les poudres très cohésives car elles utilisent un piston de dosage pour créer une légère compression, formant une **carotte de poudre** plus stable. Ce procédé évite la perte de poudre lors des translations entre le réservoir et la douille réceptrice, contrairement au bourrage qui est moins adapté aux poudres cohésives.

Question

Décrivez la méthode des cylindres gradués utilisée en officine pour déterminer les volumes et la taille de gélule appropriée.

Answer

La méthode des cylindres gradués utilise des éprouvettes spécifiques, graduées par taille de gélule (de 5 à 000) et pour différents nombres d'unités (20, 60, 100). Le mélange de poudres est versé dans le cylindre, tassé légèrement, puis complété avec un diluant (lactose) jusqu'à la ligne de graduation correspondant à la taille de gélule désirée. Ce volume déterminé servira ensuite à remplir les gélules après homogénéisation.

Question

Décrivez les différentes étapes de fabrication industrielle des enveloppes de gélules vides, depuis la préparation des solutions jusqu'au triage final.

Answer

Les étapes de fabrication industrielle des enveloppes de gélules vides sont : préparation de la solution (gélatine, eau, plastifiant, conservateur, pigments) en contrôlant la viscosité ; trempage des mandrins dans la solution ; séchage pour former une enveloppe uniforme ; enlèvement des mandrins et ajustement ; assemblage corps-tête ; et enfin, triage mécanique et inspection dimensionnelle.

Question

Décrivez les différences de stabilité des gélules conservées à 12-15% d'eau versus en conditions trop sèches ou trop humides.

Answer

À 12-15% d'eau, les gélules en gélatine conservent une stabilité optimale, étant ni trop rigides ni trop fragiles. Un taux d'eau inférieur à 12% (conditions trop sèches) rend la gélule cassante, car elle perd son rôle de plastifiant. Un taux d'eau supérieur à 15% (conditions trop humides) la rend molle et collante, avec un risque de déformation et de prise d'eau par le contenu si celui-ci est hygroscopique.

Question

Définissez l'angle de mouillage (angle de contact θ) et expliquez son rôle dans la pénétration du liquide dans une gélule.

Answer

L'angle de mouillage (θ) est l'angle formé entre un solide (compact de poudre) et une goutte de liquide à sa surface. Il évalue l'étalement de la goutte et donc le mouillage.
Un θ < 90° favorise la pénétration du liquide dans la gélule (idéalement θ = 0°). Un θ > 90° indique une poudre hydrophobe, empêchant la pénétration.

Question

Décrivez les trois types de véhicules utilisables pour préparer des gélules pâteuses et expliquez leurs caractéristiques respectives.

Answer

Trois types de véhicules sont utilisables pour les gélules pâteuses : formulations thixotropes (liquides à l'agitation, plus visqueuses au repos), formulations thermoplastiques (liquides à chaud, se solidifiant au refroidissement) et systèmes mixtes (combinant chauffage et agitation). Les formulations liquides à température ambiante, contenant des cosolvants ou des mélanges auto-émulsionnables, sont également courantes. Les corps gras, les polyéthylène glycols (PEG) liquides et les Gelucires® sont des excipients fréquemment employés.

Question

Justifiez l'application d'un surdosage de 5% pour les préparations magistrales contenant un PA dosé à ≤ 10 mg, et exceptions pour les corticostéroïdes.

Answer

Un surdosage de **5%** est appliqué aux préparations magistrales contenant un principe actif (PA) dosé à **≤ 10 mg** pour compenser les **pertes** lors du mélange et du remplissage des gélules. Cette règle vise à assurer la dose thérapeutique effective. Une **exception** concerne les corticostéroïdes, pour lesquels ce surdosage est systématiquement appliqué, même s'ils ne sont pas faiblement dosés, afin de garantir leur efficacité, contrairement à d'autres triturations.

Question

Expliquez comment un PA hydrophobe comme l'indométhacine (θ = 90°) peut être hydrophilisé à l'aide d'excipients appropriés.

Answer

Pour hydrophiliser un principe actif (PA) hydrophobe comme l'indométhacine (θ = 90°), on peut modifier ses propriétés de surface. Cela implique d'accrocher des molécules d'un polymère hydrophile, tel que l'HPMC, à la surface des particules du PA. Ce traitement permet d'améliorer significativement la pénétration des liquides aqueux dans la poudre, facilitant ainsi la désagrégation de la gélule et la dissolution du PA. L'ajout d'un agent tensioactif dans la formulation peut également améliorer le mouillage et la pénétration du liquide.

Question

Expliquez le rôle et l'importance du test de l'appareil de Nogami pour évaluer la pénétration du liquide dans un lit de poudre.

Answer

Le test de Nogami mesure la vitesse de pénétration d'un liquide aqueux dans un lit de poudre. Son importance réside dans l'évaluation de la désagrégation et de la dissolution du principe actif, étapes cruciales pour la biodisponibilité. Une faible pénétration, due par exemple à l'hydrophobie de la poudre ou à un tassement excessif, ralentit ces processus.

Question

Expliquez les différences observées entre la biodisponibilité d'un PA sous forme de gélule poudreuse versus un comprimé obtenu par granulation humide.

Answer

Les **gélules** libèrent le PA plus rapidement car leur structure est moins comprimée, favorisant une **pénétration liquidienne** plus aisée et une désagrégation rapide. Les **comprimés par granulation humide**, étant plus denses, nécessitent une désintégration plus longue. De plus, la nature des excipients et la méthode de fabrication (compression pour les comprimés vs. remplissage peu tassé pour les gélules) influencent la vitesse de dissolution et donc la biodisponibilité.

Question

Décrivez le mode opératoire et les conditions de l'hydrophilisation d'un PA hydrophobe, notamment la concentration optimale de polymère à utiliser.

Answer

L'hydrophilisation d'un principe actif (PA) hydrophobe vise à modifier sa surface pour faciliter la pénétration des liquides. Le procédé implique l'ajout lent d'une solution aqueuse de polymère (ex: HPMC à 3-5%) à un mélangeur à haute vitesse contenant le PA. Le polymère se fixe à la surface des particules. Après séchage et tamisage, le PA hydrophilisé est obtenu. Des teneurs de 0,6 à 1% de polymère dans le mélange sec final sont généralement suffisantes pour une couverture efficace, correspondant à environ 20 ml de solution pour 100g de poudre.

Question

Comparez la composition et la structure d'une gélule dure avec celle d'une capsule molle. Quelles sont les applications respectives ?

Answer

Les gélules dures sont constituées de deux parties cylindriques en gélatine ou HPMC (85-88% de gélatine, 12-15% d'eau), emboîtées, et contiennent des principes actifs (PA) sous forme solide. Les capsules molles ont une enveloppe plus épaisse, en une seule pièce (gélatine-glycérol-eau), formant une poche pour des liquides ou semi-solides dissous/dispersés. Les gélules dures sont utilisées pour les poudres et granules, tandis que les capsules molles conviennent aux liquides, semi-solides, substances hygroscopiques, oxydables, ou pour améliorer la solubilité de PA peu solubles, et protègent le PA.

Question

Justifiez pourquoi le remplissage par bourrage ou compresso-doseur ne peut pas être utilisé pour des gélules contenant des granules, pellets ou mini-comprimés.

Answer

Le remplissage par bourrage ou compresso-doseur forme une carotte de poudre. Ce procédé n'est pas adapté aux granules, pellets ou mini-comprimés car ces formes ne sont pas pulvérulentes et ne permettent pas la formation d'une carotte homogène, risquant de les endommager ou de causer un tassement irrégulier.

Question

Expliquez l'intérêt d'utiliser des agents viscosifiants (ex : silice, dérivés cellulosiques) dans les formulations huileuses pour gélules pâteuses.

Answer

Dans les gélules pâteuses huileuses, les agents viscosifiants comme la silice ou les dérivés cellulosiques sont essentiels pour augmenter la viscosité de la formulation. Cela prévient la perte de contenu avant la solidification du mélange et assure une meilleure homogénéité de la masse dans la gélule. Ils limitent aussi la sédimentation des PA.

Les Capsules (Gélules) : Types, Fabrication, Remplissage et Facteurs de Libération

Les capsules, communément appelées gélules, sont des formes pharmaceutiques orales constituées d'une enveloppe contenant une ou plusieurs substances actives (PA) et des excipients. Elles se distinguent principalement en deux catégories : les capsules à enveloppe dure (gélules) et les capsules à enveloppe molle.

1. Types et Composition des Enveloppes

Les capsules se déclinent en deux types principaux, chacun ayant des caractéristiques structurelles et compositionnelles spécifiques.

1.1. Capsules à Enveloppe Dure (Gélules)

Les gélules sont les plus courantes et comportent une enveloppe préfabriquée constituée de deux parties cylindriques ouvertes à une extrémité et dont le fond est hémisphérique. Le principe actif (PA), sous forme solide (poudre, granules, pellets), semi-solide ou liquide, est introduit dans l'une des parties, puis la seconde est emboîtée. Il existe des gélules à fermeture simple ou à fermeture renforcée (ex. : SNAP FIT® ou LOC CAP®).

1.1.1. Composition de l'Enveloppe des Gélules Dures

L'enveloppe des gélules dures est principalement composée de :

Gélatine : Constitue 85-88% de l'enveloppe. L'eau (12-15%) et le glycérol agissent comme plastifiants, conférant résistance et élasticité à l'enveloppe.
HPMC (Hydroxypropylméthylcellulose) : Constitue 88-95% de l'enveloppe. L'eau y est présente en moindre proportion (4-6%).
Autres excipients : Pigments, opacifiants (pour les capsules colorées ou opaques), carraghénanes, KCl, conservateurs, etc.

	Capsules dures ou Gélules
	Gélatine	HPMC
Gélatine	85-88%	-
Glycérol	-	-
HPMC	-	88-95%
Eau	12-15%	4-6%
Autres	*	*
Pigments / opacifiants	Capsules colorées ou opaques

1.1.2. Avantages des Gélules en HPMC

Matière première d'origine végétale, ce qui les rend aptes pour les régimes végétariens ou religieux.
Teneur en eau plus faible, réduisant les risques d'interactions avec les PA hygroscopiques.
Absence de risque de réticulation (durcissement) due aux résidus de formol, un problème potentiel avec la gélatine.
Meilleure résistance mécanique et conservation en fonction de l'humidité relative.

1.1.3. Influence des Conditions de Stockage

La stabilité des gélules, en particulier celles à base de gélatine, est fortement influencée par la température et l'humidité.

À la température ambiante de stockage, le mélange gélatine-eau doit être dans un état "caoutchouteux", c'est-à-dire que la température doit être supérieure à la température de transition vitreuse (Tg) du mélange.
La Tg représente la transition d'un état rigide et cassant (état vitreux) à un état plus souple (état caoutchouteux) où les macromolécules sont moins rigides. Elle est influencée par la présence de plastifiants comme l'eau et peut être déterminée par des méthodes calorimétriques (DSC) ou thermomécaniques.
Il est crucial d'éviter la dessiccation des gélules (stockage dans un environnement trop sec, HR < 30%) car cela rend l'enveloppe cassante.
Inversement, des milieux trop humides peuvent entraîner une prise d'eau excessive, affectant l'intégrité de la gélule et potentiellement la stabilité du PA. La teneur idéale en eau pour les gélules de gélatine est de 12-15%.
Le remplissage de gélules avec une poudre hygroscopique peut également entraîner une dessiccation de l'enveloppe de gélatine.

1.2. Capsules à Enveloppe Molle

Les capsules molles possèdent une enveloppe plus épaisse et unibloc, offrant des formes variées. Elles sont généralement formées, remplies et fermées au cours d'un même cycle de fabrication, exclusivement en milieu industriel. Les liquides et les semi-solides peuvent être directement encapsulés.

1.2.1. Fabrication des Capsules Molles

Le procédé de fabrication des capsules molles (ex. : procédé Scherer) implique des rouleaux de gélatine-glycérine-eau qui se déroulent, sont déformés par chauffage et découpés. Le remplissage se fait avant le scellage.

Exemple de spécialité : Avodart® (Dutastéride) dont l'enveloppe contient gélatine, glycérol, dioxyde de titane et oxyde de fer jaune.

2. Fabrication des Gélules Vides

La fabrication des gélules vides est un processus industrialisé rigoureux :

Préparation des solutions de gélatine : Gélatine, conservateur (ex. : 0.1% de bisulfite de sodium), eau, et pigments/colorants/opacifiants. La viscosité de ces solutions est strictement contrôlée (température 60°C) pour garantir l'épaisseur et les dimensions précises de la paroi de la gélule. Des mesures régulières de la viscosité () sont effectuées avec des réajustements si nécessaire par ajout d'eau.
Trempage des mandrins : Des mandrins (moules des têtes et des corps) sont trempés dans des solutions de gélatine, souvent séparées pour permettre des colorations différentes.
Séchage : Les mandrins sont soumis à des mouvements réguliers dans des "tunnels" de séchage. L'évaporation de l'eau forme une enveloppe dure et uniforme.
Démoulage et Ajustement : Les têtes et corps sont enlevés des mandrins, puis leur longueur est ajustée.
Assemblage : Les corps et têtes sont réunis (sans verrouillage initial).
Tri et Contrôle : Un triage mécanique et une séparation grossière sont effectués, suivis d'un passage sur des machines trieuses pour inspection des cotes dimensionnelles.

Les cadences de production sont très élevées, allant de 1.2 à 1.5 million de gélules par machine par 24 heures, sauf pour les très grandes tailles (ex. : n°000, 600.000 / machine / 24h).

3. Remplissage des Gélules

Le remplissage des gélules est un aspect critique qui impacte la dose de PA et la libération du médicament.

3.1. Remplissage des Gélules avec des Poudres

Les forces de compression appliquées lors du remplissage industriel des poudres dans les gélules sont significativement inférieures à celles utilisées pour les comprimés (environ 50-200 N pour les gélules contre 5000-10000 N pour les comprimés). Cela conduit à la formation d'un lit de poudre présentant une porosité élevée.

3.1.1. Volume de Remplissage et Choix des Gélules

Le remplissage est volumétrique, ce qui signifie que la quantité de poudre dépend de sa densité apparente et de ses caractéristiques de tassement.

Taille gélule	Volume interne (ml)	Capacité remplissage (g) en poudre pour une densité de
		0,6 g/ml	0,8 g/ml	1,0 g/ml	1,2 g/ml
000	1,37	0,822	1,096	1,370	1,644
00	0,91	0,546	0,760	0,910	1,092
0	0,68	0,408	0,544	0,680	0,816
1	0,50	0,300	0,400	0,500	0,600
2	0,37	0,222	0,296	0,370	0,444
3	0,30	0,180	0,240	0,300	0,360
4	0,21	0,126	0,168	0,210	0,252
5	0,13	0,078	0,104	0,130	0,156

3.1.2. Méthodes de Remplissage en Officine

Méthode des nomogrammes : Détermination des volumes de poudre à l'aide d'une éprouvette cylindrique graduée avec un léger tassement. Le choix de la taille de gélule est fait en fonction du volume, et un diluant (souvent lactose) est utilisé pour compléter le volume nominal.
Méthode des cylindres gradués : Utilisation de cylindres gradués spécifiques aux numéros de gélules (de 5 à 000) et aux quantités à fabriquer (20, 60, 100 gélules). Le mélange de poudres est introduit et complété avec du lactose jusqu'à la graduation supérieure après léger tassement. Il est primordial de remplir les gélules après une homogénéisation minutieuse de la poudre pour assurer l'uniformité de la dose.

3.1.3. Remarques sur le Remplissage en Officine

Le remplissage se fait par écoulement libre et arasement du surplus de poudre.
Un léger tassement est toléré, mais l'utilisation de tiges de tassement est déconseillée car elle peut excessivement diminuer la porosité du lit de poudre et entraîner une non-uniformité de masse.
Un surdosage de 5% est recommandé pour les PA faiblement dosés et les triturations à base de corticoïdes, afin de compenser les pertes durant la manipulation (ex. : sur les surfaces mortier/pilon).
L'uniformité de masse est contrôlée en pesant les gélules pleines, puis vides (après extraction du contenu) pour déterminer la masse du contenu par différence. La masse moyenne est calculée sur 20 unités. Au maximum 2 unités peuvent s'écarter de la masse moyenne d'un pourcentage supérieur à la limite spécifiée, mais aucune unité ne peut s'écarter de plus du double de ce pourcentage.

3.2. Méthodes de Remplissage Industriel des Gélules

Les procédés industriels sont automatisés et plus sophistiqués.

Principe de l'arasement : Similaire à celui des comprimés, utilisé aussi pour le remplissage des gélules avec des granules ou microbilles.
Procédé de dosage par vis sans fin : Abandonné car moins précis et plus sujet à la ségrégation des poudres.
Machines industrielles modernes :
1. Orientation et introduction des gélules dans des boîtiers.
2. Séparation de la tête du corps de la gélule.
3. Remplissage des poudres par bourrage ou compresso-doseur.
4. Fermeture et éjection de la gélule.

3.2.1. Remplissage par Bourrage

Le bourrage implique des bourrages successifs de la poudre au niveau d'un disque de dosage, puis sa transmission dans le corps de la gélule. Cela forme progressivement une "carotte" de poudre.

3.2.2. Remplissage par Compresso-doseurs (Dosator)

La quantité de poudre est déterminée par un tube métallique équipé d'un piston de dosage (Dosator). Ce piston exerce une légère compression pour former une carotte de poudre. Ce procédé est légèrement moins rapide mais convient particulièrement bien aux poudres cohésives, minimisant les pertes lors des transferts.

Ces procédés de bourrage et compresso-doseurs ne sont pas adaptés aux granules, pellets ou mini-comprimés, pour lesquels un remplissage volumétrique par écoulement libre ou comptage individuel est préféré.

3.3. Surdosage des Préparations Magistrales (selon le FTM)

Un surdosage de 5% de la teneur déclarée en principe actif est appliqué pour toutes les préparations unidoses dont la teneur unitaire est inférieure ou égale à 10 mg.
Si une pesée de PA est inférieure à 100 mg, il faut réaliser une trituration (préparations solides/semi-solides) ou une solution concentrée (préparations liquides), à moins qu'une balance de haute précision ne soit disponible.
Les triturations ne sont généralement pas surdosées, sauf celles de corticostéroïdes (5% de surdosage).

3.4. Exemples de Formulations Industrielles (Poudres)

Indocid® capsules : Indométacine 25 ou 50 mg. Contient lactose (diluant hydrophile), lécithine végétale (agent mouillant), silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium. Le PA (indométacine) a une faible hydrophilie, d'où l'ajout d'excipients pour améliorer le mouillage.
Vibramycine® capsules : Doxycycline hyclate 100 mg. Contient amidon de maïs, lactose, acide alginique, stéarate de magnésium, laurylsulfate de sodium (tensioactif).

4. Facteurs Influant la Libération du PA à Partir des Gélules

La libération du PA à partir d'une gélule est un processus en plusieurs étapes, dont certaines peuvent être limitantes.

4.1. Schéma de la Libération

Ouverture de l'enveloppe : La gélule (gélatine ou HPMC) s'ouvre par décalottage des deux pôles ou par dissolution de l'enveloppe entière. Un cylindre de gélatine entoure alors la poudre. Une bulle d'air peut se former au début.
Pénétration du liquide : Le liquide (ex. : suc gastrique) pénètre dans le cylindre de poudre. Cette étape est cruciale et peut être limitante.
Désagrégation de la masse pulvérulente : Si le mouillage est bon, la masse de poudre se désagrège. Cette étape peut être limitante.
Dissolution du PA : Le PA se dissout dans le liquide. Cette étape peut également être limitante.
Résorption du PA : Le PA dissous est ensuite absorbé par l'organisme.

Les étapes (1), (2) et (3) sont souvent les étapes limitantes.

4.1.1. Équation de Washburn et Pénétration du Liquide

La pénétration de l'eau dans un lit de poudre est décrite par l'équation de Washburn : où :

= longueur de pénétration du liquide
= rayon des pores du lit de poudre
= tension superficielle du liquide
= angle de mouillage (angle de contact)
= viscosité du liquide pénétrant
= temps

La vitesse de pénétration est donc .

La pénétration du liquide dépend fortement des caractéristiques du PA (hydrophilie – lipophilie) et des forces appliquées lors du remplissage des gélules. Un tassement élevé réduit le volume apparent () et la porosité, diminuant ainsi et rendant la pénétration difficile. La présence d'un agent tensioactif peut améliorer la pénétration.

4.1.2. Angle de Mouillage ()

L'angle de mouillage est l'angle formé entre un solide (compact de poudre) et une goutte de liquide déposée à sa surface. Il évalue l'étalement de la goutte et donc le mouillage du solide et la pénétration du liquide.

Si : est positif. Le mélange est plus ou moins hydrophile, permettant une pénétration rapide du liquide (cas idéal : ).
Si : . Valeur limite où il n'y a plus de pénétration.
Si : est négatif. Poudres très hydrophobes, sans mouillage ni pénétration par les liquides aqueux.

Substance	Angle de Contact ()	Substance	Angle de Contact ()
Acétaminophène (paracétamol)	59°	KCl	21°
Allobarbital	61°	Pentobarbital	86°
Aminophylline	47°	Phénacétine	78°
Aminopyrine	60°	Phénobarbital	70°
Amobarbital	102°	Phénylbutazone	109°
Aprobarbital	75°	Phtalylsulfathiazole	48°
AAS	75°	Prednisolone	43°
Barbital	70°	Prednisone	63°
Benorylate*	102°	Procaïne	55°
Caféine	43°	Salicylamide	70°
Chloramphénicol	59°	Secobarbital	82°
Chloramphénicol palmitate	125°	NaCl	28°
Diazepam	83°	Stéarique acide	98°
Digoxine	49°	Stéarate de Mg	121°
Hexobarbital	88°	Sulfacétamide	57°
Hydrochlorthiazide	51°	Sulfadiazine	71°
Indométhacine	90°	Sulfamérazine	58°
Isoniazide	49°	Sulfaméthazine	48°
Lactose	30°	Sulfisoxazole	57°
Lithium carbonate	50°	Phénytoïne	102°
Méprobamate	83°	Théophylline	48°
Nitrofurantoïne	69°	Tolbutamide	72°

*AAS + Paracétamol

4.1.3. Exemples Pratiques de l'Influence du Mouillage

Lactose : Excellent diluant car très hydrophile ().
Indométhacine : PA hydrophobe (). Nécessite d'hydrophiliser la poudre pour améliorer la libération.
Stéarate de Magnésium : Excellent lubrifiant et améliore l'écoulement des poudres. Cependant, il est très hydrophobe (). S'il est utilisé à forte concentration (ex. : 5%) ou mélangé trop longtemps, il peut hydrophobiser les particules de PA, réduisant la dissolution. La concentration en lubrifiant est généralement limitée à 1% maximum.

4.2. Hydrophilisation des Poudres

Si la formulation contient des PA hydrophobes, il est nécessaire d'améliorer la pénétration du liquide en :

Diluant le PA avec des excipients hydrophiles et/ou ajoutant un agent mouillant (pour PA faiblement/moyennement dosés).
Modifiant les propriétés de surface du PA par hydrophilisation.

4.2.1. Principe de l'Hydrophilisation

L'hydrophilisation modifie les propriétés de surface d'un PA hydrophobe par l'accrochage de molécules d'un polymère hydrophile (HPMC ou MC de faible degré de polymérisation) à la surface des particules de PA (similaire à la granulation humide).

Mode opératoire : Addition lente d'une solution aqueuse du polymère (3-5% de Methocel E5 ou E15) dans un mélangeur à haute vitesse contenant le PA hydrophobe. Cela assure une bonne dispersion sans formation d'agglomérats.
Les particules hydrophilisées sont récupérées après séchage et tamisage. Des teneurs de 0.6 - 1% de polymère dans le mélange sec final sont suffisantes pour une couverture efficace.

4.2.2. Effet du Traitement (Hydrophilisation) sur la Pénétration du Liquide

Cas de la Phénytoïne () : Aucune pénétration d'eau sans traitement, pénétration augmentée avec un tensioactif, et pénétration instantanée après hydrophilisation. L'hydrophilisation réduit significativement le temps de désagrégation (ex. : < 2 min pour la poudre hydrophilisée contre > 15 min sans).
Cas de l'Hexobarbital () : Effets similaires observés.

4.3. Influence du Suc Gastrique

Le suc gastrique contient naturellement des tensioactifs, ce qui peut influencer la pénétration du liquide dans le lit de poudre, surtout pour les PA hydrophobes. La tension de surface () du suc gastrique est inférieure à celle de l'eau pure ().

Sujet	Tension de surface ()	pH	Viscosité (mPa.s)
A	41.5	5.57	78
B	44.5	2.96	80
C	45.1	1.90	83
D	53.6	1.33	73
E	54.1	1.33	74
F	54.8	1.30	75

Le pH du suc gastrique est généralement entre 1 et 3, sauf en cas d'achlorhydrie (pH élevé).
Il existe une grande variabilité interindividuelle de la tension de surface, avec deux groupes (γ > ou < ).
Les essais in vitro avec du suc gastrique de volontaires montrent une pénétration immédiate pour le PA hydrophilisé, mais une mauvaise pénétration pour la poudre non traitée si (sujets D, E, F).
Cette variabilité interindividuelle peut être simulée dans les tests de dissolution in vitro par l'ajout de tensioactifs (ex. : Polysorbates à 0.05-0.1% pour obtenir une tension de surface entre 40 et ).

5. Évaluation de la Libération du PA

5.1. Dispositifs d'Évaluation de la Pénétration du Liquide In Vitro

Appareil de Nogami : Un réservoir de liquide aqueux thermostatisé est recouvert d'un disque poreux en verre fritté (G3), en contact avec une pipette graduée. Le compact de poudre est déposé sur le disque, et la diminution du niveau de liquide dans la pipette (ml/min) indique la vitesse de pénétration.
Dispositif avec nacelle : Un solide dans une nacelle est raccordé à une balance et mis en contact avec un liquide. Le gain de poids enregistré correspond à la pénétration du liquide dans le lit de poudre.

5.2. Évaluation In Vivo par Scintigraphie

Cette méthode permet de visualiser le trajet et la désagrégation de la forme galénique dans le tractus gastro-intestinal (TGI).

Principe : La forme galénique est marquée par un radioélément émetteur de courte durée de vie (ex. : , t½ ). Les rayons sont captés par une -caméra, convertis en énergie électrique et visualisés sur un oscilloscope.
Déterminations qualitatives : La désagrégation de la forme correspond à un étalement de la surface d'émission. Pour une gélule de bénorylate non traité (), la surface d'émission ne varie pas, indiquant que la gélule quitte l'estomac sans délitage. Pour un bénorylate traité (), la gélule se désagrège 10-15 min après ingestion, avec une dispersion de la radioactivité.
Déterminations quantitatives : La radioactivité est mesurée dans une zone d'intérêt englobant la gélule. La diminution de la radioactivité au fil du temps indique le temps de désagrégation.
Remarques : Les temps de désagrégation in vivo sont généralement plus élevés que ceux in vitro en raison de la plus grande viscosité du suc gastrique (environ 80 mPa.s contre 1 mPa.s pour l'eau) et des conditions d'agitation plus intenses in vitro.

6. Influence de l'Hydrophilisation sur la Biodisponibilité

L'hydrophilisation des PA hydrophobes augmente la pénétration du liquide et la libération du PA, ce qui améliore sa résorption et donc la biodisponibilité.

Bénorylate : La résorption est très limitée pour le PA hydrophobe, mais significative pour le PA hydrophilisé.
Phénytoïne : La résorption est toujours meilleure pour le produit hydrophilisé, avec une concentration maximale (Cmax) plus élevée et un temps pour atteindre la concentration maximale (Tmax) plus court. Un temps de latence est observé pour le produit non traité.
Hexobarbital : La résorption de la forme hydrophilisée est supérieure à celle de la forme hydrophobe. La forme ionisée du PA (sel sodique) présente la meilleure résorption (Cmax plus élevé et Tmax plus court). Les comprimés (obtenus par granulation humide) donnent de meilleurs résultats que les gélules de PA non traité.

6.1. Influence de l'Addition d'un Agent Désintégrant

Les agents désintégrants, qui agissent par gonflement et éclatement de la forme, sont indispensables dans les comprimés. Leur efficacité est cependant plus limitée dans les gélules en raison de leur porosité plus élevée, car ils ont tendance à pousser dans les espaces vides.

Pour obtenir un effet notable sur le délitage des gélules, il faut augmenter considérablement les teneurs en agent désintégrant (ex. : pour les gélules contre 0.5-2% pour les comprimés avec un super-désintégrant comme l'Ac Di Sol® (CMC Na réticulée)).
L'attention doit être portée aux teneurs en stéarate de magnésium, car il peut contrecarrer l'effet des désintégrants en hydrophobisant la poudre.
Exemple : Des comprimés de Triludan® ont été comparés à des gélules contenant de la Terfénadine. Les comprimés broyés et remis en gélules n'avaient pas les mêmes propriétés de dissolution que les comprimés originaux. Cependant, en recomprimant la poudre broyée, les résultats étaient similaires, soulignant l'importance de la compression et de la structure du lit de poudre.

7. Gélules Contenant des Constituants Semi-Solides ou Liquides (Gélules Pâteuses)

Ces gélules contiennent un liquide ou un mélange semi-solide qui se solidifie après remplissage. Le PA peut être dissous ou dispersé dans un véhicule (gras ou hydrophile).

7.1. Applications et Avantages

Applications :
- Préparations à libération prolongée (rare).
- Protection du PA (substances hygroscopiques, oxydables) et contre les contaminations particulaires.
- Amélioration de la solubilité et/ou de la dissolution des PA peu solubles (dispersion dans des véhicules hydrophiles ou auto-dispersibles, préparation de coprécipités PA-PEG).
Avantages :
- Pas de dégagement de poussières (réduction des problèmes de contamination croisée).
- Absence de phénomène de démélange (vibrations mécaniques).
- Possibilité d'intégrer des PA ou additifs liquides/semi-solides (tensioactifs).
- Amélioration de la stabilité chimique des PA (meilleure protection contre l'air et l'humidité).
- Utilisation d'excipients qui augmentent la solubilité/dissolution (ex. : SEDDS - Self-Emulsifying Drug Delivery Systems).

7.2. Types de Véhicules Utilisables

Formulations thixotropes : Consistance liquide obtenue par agitation, permettant le remplissage, puis solidification au repos.
Formulations thermoplastiques : Forme liquide obtenue à chaud (point de fusion bas pour éviter la dégradation du PA), solidification par refroidissement après remplissage (pas de sédimentation).
Systèmes mixtes : Combinaison de chauffage et d'agitation.
Formulations liquides à Température ambiante : Contenant des cosolvants (éthanol, propylène glycol, PEG liquides) ou des mélanges auto-émulsionnables huiles-tensioactifs.

Les températures de remplissage sont souvent de 40-45°C. Les viscosités limites à froid et au repos sont d'environ 100 mPa.s pour éviter les pertes avant scellage. Des viscosifiants (ex. : silice pour formulations huileuses) peuvent être ajoutés.

Remarques : Risque de perte du contenu avant solidification et problèmes d'homogénéité de répartition de la masse dans la gélule, influençant les surfaces de contact avec le milieu de dissolution.

7.3. Exemples d'Excipients pour Gélules Pâteuses

Corps gras : Huiles végétales (arachide), huiles végétales hydrogénées, cire d'abeille, beurre de cacao.
PEG (Polyéthylèneglycols) : PEG 200 à 20 000, sous forme liquide, semi-solide ou solide.
Gelucires® : Mélanges complexes de triglycérides (TG), diglycérides (DG), monoglycérides (MG), diesters de PEG et monoesters de PEG (ex. : Gelucires® 44/14, 50/13, 50/02). La valeur de l'HLB (Hydrophilic-Lipophilic Balance) des excipients permet de moduler la libération du PA.
Agents viscosifiants : Aerosil, dérivés cellulosiques.

7.4. Fabrication des Gélules Pâteuses

En officine : Mélange des constituants (PA + excipients), remplissage des gélules à chaud, puis fermeture après solidification.
En industrie : Utilisation de cuves avec contrôle rigoureux de la température et de l'agitation, équipées de systèmes de dosage pour le remplissage (pompes à liquide).

7.5. Problèmes Liés à l'Utilisation des PEG dans les Gélules

Les polyéthers, tels que les PEG, peuvent se transformer en hydroperoxydes, puis en aldéhydes (formaldéhyde). Une accumulation de formaldéhyde peut provoquer :

Une réticulation de la gélatine, entraînant une insolubilisation progressive de la paroi gélatineuse dans les liquides de dissolution traditionnels (nécessitant l'ajout d'enzymes protéolytiques pour les tests in vitro, mais sans problème in vivo).
Une fragilisation de l'enveloppe de gélatine, la rendant cassante.

Solutions : Utiliser un antioxydant ou préférer les gélules en HPMC pour éviter ces problèmes.

Conclusion

Les capsules représentent une forme pharmaceutique polyvalente et largement utilisée, offrant des avantages significatifs en termes de facilité d'administration et de protection des principes actifs. La complexité de leur fabrication et de leur comportement in vivo nécessite une compréhension approfondie des matériaux d'enveloppe, des méthodes de remplissage, et des facteurs influençant la libération et la biodisponibilité des PA. L'innovation continue dans les matériaux et les techniques de formulation permet de surmonter les défis, notamment pour les PA hydrophobes ou sensibles, garantissant ainsi l'efficacité et la sécurité des médicaments.

Start a quiz

Test your knowledge with interactive questions