Cellular Aspects of Inflammation and Summary

L'Inflammation : Réponse Protectrice et ses Aspects Cellulaires et Vasculaires

L'inflammation est une réponse complexe et protectrice du tissu conjonctif vascularisé face à des stimuli endogènes ou exogènes qui entraînent des lésions cellulaires. Son but ultime est de détruire, diluer ou séquestrer l'agent agresseur, tout en initiant les processus de réparation et de guérison du tissu altéré. Bien qu'essentielle à la survie de l'organisme, l'inflammation peut également engendrer des dommages tissulaires si elle n'est pas contrôlée.

Types d'Inflammation

• Inflammation Aiguë : Elle est de courte durée (quelques minutes à quelques jours) et se caractérise principalement par l'exsudation de liquide et de protéines plasmatiques (œdème) et la migration des leucocytes, en particulier les neutrophiles.
• Inflammation Chronique : D'une durée prolongée (semaines, mois), elle implique une inflammation active, une destruction tissulaire et des tentatives de réparation simultanées.

Signes Cliniques de l'Inflammation Aiguë

Décris il y a des siècles, les signes cardinaux de l'inflammation aiguë sont :

• Rougeur (rubor)
• Chaleur (calor)
• Tumeur (tumor)
• Douleur (dolor)
• Perte de fonction (functio laesa - ajoutée par Virchow)

Composantes Majeures de l'Inflammation Aiguë

1. Modifications du calibre vasculaire : Elles entraînent une augmentation du débit sanguin.
2. Modifications structurales de la microcirculation : Elles permettent aux protéines plasmatiques et aux leucocytes de quitter la circulation.
3. Migration des leucocytes : Ils sortent de la microcirculation et s'accumulent au foyer lésionnel.

Phénomènes Vasculaires de l'Inflammation Aiguë

Ces modifications surviennent rapidement après la lésion et leur vitesse dépend de la sévérité de l'agression.

1. Vasoconstriction artériolaire suivie d'une vasodilatation : Ceci augmente le débit sanguin, provoquant chaleur et rougeur. La durée de la vasodilatation dépend du stimulus.
2. Ralentissement circulatoire : Causé par l'augmentation de la perméabilité vasculaire de la microcirculation, entraînant le déversement de liquide riche en protéines. Il en résulte une concentration des globules rouges, une augmentation de la viscosité du sang et une stase.
3. Margination leucocytaire : Les leucocytes s'accumulent le long de l'endothélium vasculaire.

Perméabilité Vasculaire

L'augmentation de la perméabilité vasculaire est un signal clé de l'inflammation aiguë, conduisant à la fuite des protéines (exsudat) dans le tissu interstitiel et à la formation d'un œdème.

Les mécanismes sous-jacents incluent :

• Formation de pores endothéliales dans les veinules (sous l'action de l'histamine, la bradykinine, les leucotriènes).
• Réorganisation du cytosquelette (rétraction endothéliale).
• Augmentation de la transcytose.
• Lésion endothéliale directe, menant à la nécrose et au détachement des cellules endothéliales.
• Fuite prolongée retardée.

Définitions Clés

• Exsudat : Liquide extravasculaire inflammatoire, riche en protéines et contenant des débris cellulaires.
• Transsudat : Infiltrat plasmatique à faible teneur en protéines, résultant d'un déséquilibre hydrostatique à travers l'endothélium vasculaire.
• Œdème : Accumulation excessive de liquide (transsudat ou exsudat) dans le tissu interstitiel ou les cavités séreuses.
• Pus : Exsudat purulent riche en leucocytes et débris de cellules parenchymateuses.

Aspects Cellulaires : Extravasation et Phagocytose Leucocytaire

Le rôle essentiel de l'inflammation est d'acheminer les leucocytes vers le site de la lésion. Ces cellules ingèrent les agents agresseurs, tuent les microbes et éliminent les tissus nécrotiques. Cependant, ils peuvent aussi aggraver l'inflammation en libérant des enzymes.

Le voyage des leucocytes de la lumière vasculaire vers le tissu interstitiel, appelé extravasation, se déroule en plusieurs étapes :

1. Margination, roulade et adhérence.
2. Transmigration à travers l'endothélium.
3. Migration dans les tissus interstitiels.

Adhérence et Transmigration Leucocytaire

Ces processus dépendent de la liaison entre les molécules d'adhérence complémentaires sur les leucocytes et la surface endothéliale. Les médiateurs chimiques modulent l'expression de surface ou l'avidité de ces molécules.

Récepteurs d'Adhérence

• Les sélectines
• Les immunoglobulines (ICAM-1, VCAM-1)
• Les intégrines

Mécanismes de Déclenchement de l'Adhérence

1. Redistribution des molécules d'adhérence à la surface cellulaire.
2. Induction de molécules d'adhérence au niveau de l'endothélium.
3. Augmentation de l'avidité de ces liaisons.

Des déficits génétiques affectant l'adhérence leucocytaire soulignent leur importance, se manifestant par des infections bactériennes récidivantes.

La prédominance leucocytaire évolue : les neutrophiles dominent pendant les 6 à 24 premières heures, puis sont remplacés par les monocytes en 24 à 48 heures. Les neutrophiles, à vie courte, subissent l'apoptose et disparaissent. Notez que dans certaines infections (ex: Pseudomonas), les neutrophiles peuvent prédominer plus longtemps. Les lymphocytes sont les premiers en cas d'infections virales, et les éosinophiles dans les réactions d'hypersensibilité.

Chimiotactisme

C'est le mouvement d'orientation des leucocytes le long d'un gradient chimique, les guidant vers le site de la lésion après leur extravasation. Ce processus peut être déclenché par des substances endogènes ou exogènes (ex: produits bactériens).

Activation Leucocytaire

En plus de stimuler les mouvements leucocytaires, les facteurs chimiotactiques induisent l'activation des leucocytes, entraînant :

1. Dégranulation et sécrétion d'enzymes lysosomiales.
2. Production de métabolites de l'acide arachidonique.
3. Modulation des molécules d'adhérence leucocytaire.

Phagocytose

La phagocytose et la libération d'enzymes par les neutrophiles et les macrophages sont les objectifs de l'accumulation leucocytaire au site de l'inflammation. Elle comprend trois étapes :

1. Reconnaissance et fixation de la particule sur le leucocyte.
2. Englobement : Des pseudopodes du leucocyte entourent la particule, créant un phagosome au sein de la cellule.
3. Destruction ou dégradation du matériel ingéré.

Mécanismes de Destruction

• Majoritairement par des mécanismes dépendants de l'oxygène, déclenchant une consommation accrue d'oxygène.
• Aussi par des mécanismes indépendants de l'oxygène, grâce à des substances présentes dans les granules leucocytaires (ex: protéine bactéricide augmentant la perméabilité).

Libération des Produits Leucocytaires et Lésions Tissulaires Secondaires

Lors du chimiotactisme, de l'activation et de la phagocytose, des perturbations métaboliques et membranaires peuvent entraîner la libération de produits non seulement dans le phagolysosome mais aussi dans l'espace extracellulaire. Ces produits comprennent :

• Les enzymes lysosomiales.
• Les métabolites actifs de l'oxygène.
• Les produits du métabolisme de l'acide arachidonique.

Ces substances sont de puissants médiateurs de lésions endothéliales et tissulaires. Si l'infiltrat inflammatoire persiste et n'est pas correctement contrôlé, il peut devenir lui-même une source d'agression.

Déficit de la Fonction Leucocytaire

Les leucocytes étant cruciaux pour la défense de l'hôte, des anomalies (génétiques ou acquises) de leur fonction entraînent une vulnérabilité accrue aux infections.

• Anomalies de l'adhérence leucocytaire : Infections bactériennes récidivantes, retard de cicatrisation des plaies.
• Anomalies de la phagocytose : Neutropénie, anomalies de la dégranulation, destruction microbienne retardée, susceptibilité aux infections, albinisme, anomalies du système nerveux, troubles de la coagulation.
• Anomalies de l'activité microbicide : Susceptibilité aux infections, infections récidivantes.

Médiateurs Chimiques de l'Inflammation

Les médiateurs chimiques orchestrent la réponse inflammatoire.

• Certains proviennent du plasma (ex: système du complément) sous forme de précurseurs nécessitant une activation.
• D'autres sont d'origine cellulaire, soit séquestrés dans des granules intracellulaires (ex: histamine), soit synthétisés de novo (ex: prostaglandines, cytokines) en réponse à un stimulus.

Sources Cellulaires et Plasmatiques

• Principales sources cellulaires : Plaquettes, neutrophiles, monocytes/macrophages, mastocytes. Les cellules mésenchymateuses et la plupart des épithéliums peuvent aussi en produire.
• Principales sources plasmatiques : Les systèmes du complément, des kinines et de la coagulation.

La plupart de ces médiateurs agissent sur des récepteurs spécifiques des cellules cibles et ont une durée de vie courte après leur activation et libération.

Catégories de Médiateurs

Amines Vasoactives

• Histamine : Principalement issue des mastocytes, elle est libérée par diverses stimuli (lésions physiques, réactions immunologiques, anaphylatoxines, protéines leucocytaires, neuropeptides, cytokines). Elle provoque une dilatation artériolaire et une augmentation de la perméabilité vasculaire dans les veinules.
• Sérotonine : Présente dans les plaquettes et les cellules entérochromaffines. Similaire à l'histamine, elle est libérée lors de l'agrégation plaquettaire.

Protéases Plasmatiques

• Système du complément : Vingt facteurs protéiques circulant dans le plasma.
  • C3a, C5a : Augmentent la perméabilité vasculaire et la vasodilatation en libérant de l'histamine des mastocytes. C5a est un puissant agent chimiotactique et augmente l'adhérence leucocytaire.
  • C3b : Favorise la phagocytose.
  C3 et C5 sont les médiateurs les plus importants.
• Système des kinines : Aboutit à la libération de la bradykinine, un puissant agent augmentant la perméabilité vasculaire.
• Système de la coagulation : Active la thrombine et produit la fibrine. La thrombine et le fibrinogène augmentent la perméabilité vasculaire, l'adhérence leucocytaire et la prolifération des fibroblastes. Le facteur Xa est également un médiateur de l'inflammation.

Métabolites de l'Acide Arachidonique (AA)

L'AA est un acide gras essentiel. Ses métabolites, appelés eicosanoïdes, sont synthétisés via les voies de la cyclooxygénase et de la lipoxygénase et modulent diverses étapes de l'inflammation.

Facteur d'Activation Plaquettaire (PAF)

Médiateur dérivé des phospholipides. Outre la stimulation plaquettaire, il entraîne vasoconstriction, bronchoconstriction, vasodilatation, augmentation de la perméabilité vasculaire et adhérence leucocytaire.

Cytokines et Chimiokines

Produites par les lymphocytes activés, les macrophages et les cellules conjonctives. Elles ont des rôles dans le chimiotactisme, l'adhérence leucocytaire et la promotion de la croissance leucocytaire.

Monoxyde d'Azote (NO)

C'est un puissant vasodilatateur, il relaxe le muscle lisse vasculaire et diminue l'agrégation plaquettaire.

Constituants Lysosomiaux des Leucocytes

Les neutrophiles et les monocytes contiennent des granules lysosomiales qui, si elles sont libérées de manière incontrôlée, peuvent potentialiser l'augmentation de la perméabilité vasculaire, le chimiotactisme et les lésions tissulaires.

Radicaux Libres Dérivés de l'Oxygène

Libérés par les leucocytes à des taux élevés, ils peuvent causer des lésions endothéliales et augmenter la perméabilité vasculaire.

Neuropeptides

Ces substances peuvent également augmenter la perméabilité vasculaire.

Évolutions de l'Inflammation Aiguë

L'inflammation aiguë peut avoir plusieurs issues :

1. Résolution complète : Après neutralisation de l'agent agresseur, retour à un état normal du site.
2. Formation d'abcès : Souvent liée à des infections à germes pyogènes.
3. Guérison par remplacement par du tissu conjonctif : Cicatrisation.
4. Inflammation chronique.

Inflammation Chronique

L'inflammation chronique est un état prolongé où l'inflammation active, la destruction tissulaire et la réparation coexistent. Elle est à l'origine de nombreuses maladies humaines importantes (tuberculose, polyarthrite rhumatoïde, maladies pulmonaires chroniques).

Causes

• Infections persistantes.
• Exposition prolongée à des agents toxiques (endogènes ou exogènes).
• Auto-immunité.

Aspects Histologiques et Cellulaires

1. Infiltration de cellules mononucléées : Macrophages, lymphocytes, plasmocytes, reflétant une réaction à l'agent agresseur.
2. Destruction tissulaire.
3. Tentative de cicatrisation : Prolifération du tissu conjonctif remplaçant le tissu altéré, impliquant l'angiogenèse (prolifération de petits vaisseaux) et la fibrose.

Le Macrophage : Acteur Principal de l'Inflammation Chronique

Les macrophages sont les "prima donna" de l'inflammation chronique. Après activation, ils sécrètent une vaste gamme de produits biologiquement actifs qui, s'ils ne sont pas contrôlés, peuvent entraîner des lésions tissulaires et la fibrose.

Le recrutement des monocytes circulants, leur prolifération locale et leur immobilisation au site de l'inflammation renforcent leur rôle.

La destruction tissulaire persistante est une caractéristique de l'inflammation chronique.

Autres Cellules Impliquées dans l'Inflammation Chronique

• Lymphocytes : Produisent des lymphokines qui sont de puissants stimulants pour les monocytes et macrophages.
• Plasmocytes : Produisent des anticorps dirigés contre les antigènes.
• Éosinophiles : Impliqués dans les réactions médiées par les IgE et les infections parasitaires.
• Mastocytes : Présents dans les tissus conjonctifs, ils libèrent des médiateurs de l'inflammation (ex: histamine).

Inflammation Granulomateuse

C'est un type particulier d'inflammation chronique où le macrophage activé et modifié (aspect pseudo-épithélial ou "épithélioïde") est le type cellulaire prédominant.

Elle est observée dans des maladies telles que la tuberculose, la sarcoïdose, la maladie des griffes du chat, la lèpre, la brucellose, la syphilis, certaines infections mycosiques et la bérylliose.

Granulome

Un granulome est un foyer d'inflammation granulomateuse, consistant en un agrégat microscopique de macrophages transformés en cellules pseudo-épithéliales, entourés d'une couronne de leucocytes mononucléés (lymphocytes et plasmocytes). Ces cellules épithélioïdes peuvent former des cellules géantes à la périphérie ou au centre du granulome.

Deux types de granulomes existent :

1. Granulomes à corps étranger : Déclenchés par des corps étrangers inertes.
2. Granulomes immuns : Le macrophage englobe la particule étrangère.

En résumé, l'inflammation granulomateuse est une forme spécifique d'inflammation chronique caractérisée par l'apparition de macrophages modifiés (cellules épithélioïdes) et déclenchée par divers agents infectieux et non infectieux.

Les Lymphatiques et l'Inflammation

Le système lymphatique (canaux et ganglions) filtre les liquides extravasculaires et agit comme une deuxième ligne de défense.

1. Augmentation du flux lymphatique : Permet d'évacuer l'excès de liquide (œdème) de l'espace interstitiel pendant l'inflammation.
2. Lymphangite et lymphadénite : Lors d'agressions sévères, le drainage lymphatique peut transporter l'agent agresseur, provoquant une inflammation des vaisseaux lymphatiques (lymphangite) et des ganglions lymphatiques (lymphadénite).
3. Hyperplasie des follicules lymphoïdes : Augmentation du volume des ganglions lymphatiques.

Aspects Morphologiques de l'Inflammation Aiguë et Chronique

La sévérité, la cause et le site de l'inflammation entraînent des variations morphologiques.

• Inflammation Séreuse : Caractérisée par un apport de liquide dérivant du sang ou des sécrétions mésothéliales (épanchement).
• Inflammation Fibrineuse : Un exsudat fibrineux apparaît lorsque la fuite vasculaire est importante ou en présence d'un stimulus procoagulant, souvent dans les cavités corporelles (péricarde, plèvre).
• Inflammation Purulente ou Suppurée : Caractérisée par une grande quantité de pus (exsudat purulent composé de neutrophiles, cellules nécrosées et liquide d'œdème), souvent due à des germes pyogènes comme les staphylocoques.
• Ulcères : Perte de substance ou excavation locale d'un organe ou tissu par détersion du tissu nécrotique inflammatoire, se produisant près ou à la surface des zones de nécrose inflammatoire.

Effets Systémiques de l'Inflammation

La fièvre est une manifestation principale de l'inflammation, en particulier lorsqu'elle est associée à une infection.

Composantes de la Réaction Fiévreuse

• Réponses endocriniennes et métaboliques.
• Activation du système nerveux autonome : augmentation du pouls et de la pression artérielle.
• Changements comportementaux : frissons, recherche de chaleur, anorexie, somnolence, sensation de malaise.

Une élévation de la température de 1 à 4°C augmente l'efficacité de la destruction microbienne et entrave la réplication des microbes.

Modifications des Leucocytes Circulants

• Infection bactérienne : Souvent une augmentation significative des leucocytes (15 000 à 120 000/cellules), pouvant atteindre des niveaux presque leucémiques (40 000 à 100 000).
• Mononucléose infectieuse, oreillons, rougeole : Ne produisent pas d'hyperleucocytose mais une hyperlymphocytose.
• Éosinophilie : Observée dans l'asthme, les infections parasitaires et la rhinite allergique.
• Leucopénie : Diminution des leucocytes, présente dans la fièvre typhoïde, certaines infections virales, des cancers disséminés et la tuberculose.

Résumé de la Réponse Inflammatoire Aiguë

Les phénomènes vasculaires de l'inflammation aiguë sont marqués par une augmentation du débit sanguin due à une vasodilatation artériolaire et l'ouverture des lits capillaires. L'augmentation de la perméabilité capillaire conduit à l'accumulation d'un exsudat riche en protéines, principalement par l'ouverture des jonctions endothéliales dans les veinules ou par lésion directe. Les leucocytes, en particulier les PNN, adhérent à l'endothélium, traversent la paroi vasculaire et migrent vers le foyer lésionnel sous l'influence d'agents chimiotactiques. La phagocytose de l'agent agresseur peut entraîner la mort du microorganisme. Pendant le chimiotactisme et la phagocytose, les leucocytes activés peuvent libérer des métabolites toxiques et des protéases dans l'espace extracellulaire, provoquant des lésions tissulaires.