Anémies hémolytiques auto-immunes

Anémies Hémolytiques Auto-Immunes (AHAI)

Anémies causées par la destruction des globules rouges due à des auto-anticorps.

I. Introduction

1. Définition

• Anémie secondaire à la destruction deshématies par auto-anticorps dirigés contre des antigènes érythrocytaires.

• C'est une anémie hémolytique extra-corpusculaire acquise.

2. Classification

Cette classification est essentielle pour comprendre les AHAI.

1. Classificationévolutive:

   • Forme aiguë

   • Forme chronique

2. Classification étiologique:

   • Formes idiopathiques (sans causeconnue)

   • Formes associées à une maladie immunologique

   • Formes associées à une maladie sans lien établi

3. Classification immunologique:

4. C'est la classification la plus clinique.

   • AHAI à auto-Ac «chauds» (IgG):

     • Actifs à .

     • Les plus fréquentes.

     • Hémolyse intratissulaire (principalement splénique).

   • AHAI à auto-Ac «froids» (IgM):

     • Actifs à .

     • Exemple: maladie chronique des agglutinines froides (MACF).

     • Hémolyse intravasculaire ou intratissulaire (principalement hépatique).

   • Hémoglobinurie paroxystique à frigore: Hémolysine biphasique (principalement chez l'enfant).

II. Épidémiologie

• 2ème cytopénie auto-immune après la thrombopénieimmunologique.

• Incidence: 1-3 cas/100 000 habitants/an.

• Légère prédominance féminine (sex-ratio 1.5-2).

• Deux pics de fréquence:

  • Enfant:5 ans (prédominance masculine).

  • Adulte: 55 ans (prédominance féminine).

• Les formes idiopathiques touchent plus les sujets jeunes, les formes secondaires les sujets âgés.

III. Physiopathologie

1. Rappel: l'hémolyse physiologique

• Destruction des GR vieillis et libération de leur contenu.

• Durée de vie moyenne du GR = 120 jours.

• Vieillissement GR: diminution enzymatique, modification membranaire, perte de plasticité.

• Phagocytose par macrophages du système réticulo-endothélial (SRE) (moelle osseuse, foie, rate).

• Hémolyse intratissulaire: 90%.

• Hémolyse intravasculaire: 10%.

2. Physiopathologie de l'AHAI

a) Production des auto-Ac contre les Ag érythrocytaires

La réponse auto-immune conduit à la reconnaissance des antigènes du globule rouge comme étrangers, déclenchant la destruction.

b) Conséquences de l'hémolyse

L'hémolyse pathologique a des conséquences spécifiques en fonction de son site.

• Surl'hémolyse intratissulaire (la plus fréquente dans les AHAI à Ac chauds):

  • Anémie régénérative.

  • Globine: acides aminés récupérés.

  • Hème: porphyrine transformée en biliverdine, puis bilirubine non conjuguée (libre), transportée vers le foie.

  • Accumulation de la bilirubine non conjuguée peut causer un ictère.

  • Fer (Fe): stocké par les macrophages.

  • Splénomégalie due à l'hyperfonctionnement splénique.

• Sur l'hémolyse intravasculaire (plus fréquente dans les AHAI à Ac froids):

  • Hémoglobinémie: libération d'hémoglobine dans le plasma.

  • Fixation de l'hémoglobine à l'haptoglobine effondrement de l'haptoglobine (marqueur diagnostic).

  • L'hémoglobine librepeut endommager le rein insuffisance rénale aiguë.

  • Hémoglobinurie (urines rouge porto) et hémosidérinurie.

IV. Diagnostic Positif (Focus sur l'AHAI à Ac chauds)

1. Circonstances de découverte

• Tableau d'anémie hémolytique chronique +++ ou aiguë.

• Suivi d'une pathologiepourvoyeuse d'AHAI (Lupus, LLC).

• Découverte fortuite lors d'un hémogramme systématique.

2. Tableaux cliniques

a. Tableau d'anémie hémolytique chronique +++

• Début insidieux.

• Triade hémolytique: pâleur, ictère, splénomégalie.

• Syndrome anémique: Asthénie, dyspnée, palpitations, céphalées, acouphènes; pâleurcutanéo-muqueuse, tachycardie, souffle systolique.

• Ictère: franc ou sub-ictère conjonctival, non-cholestatique (selles normales, urines foncées orangées).

• Splénomégalie: modérée, indolore, inconstante.

b. Tableau d'anémie aiguë (plus rare)

• Urgence ++++.

• Présentation aiguë et brutale.

• Signes généraux: fièvre, frissons.

• Signes fonctionnels: douleurs lombaires aiguës, urines très foncées («rouge porto»), anurie.

• Signes physiques: syndrome anémique marqué, état de choc.

3. Bilan biologique = diagnostic positif

Ce bilan a 3 objectifsclés: Confirmer le caractère hémolytique, auto-immun, et identifier les anticorps.

a. NFS, taux des Réticulocytes, Frottis

• Anémie: Hb < 12 g/dl (femme),< 13 g/dl (homme).

• Normocytaire (VGM 80-100fl) ou macrocytaire (> 100fl).

• Fortement régénérative:Réticulocytes > 120 000 é/mm³.

• Lignées plaquettaire et blanche normales.

• Frottis: Poïkilocytose, Anisocytose (macrocytes = réticulocytes), pas de schizocytes +++, érythroblastes circulants.

b. Bilan d'hémolyse

• Diminution de l'haptoglobine ++++: effondrée en cas d'hémolyse intravasculaire.

• Hyperbilirubinémie libre (non conjuguée).

• Augmentation des lactates déshydrogénases (LDH).

• Spécifique à l'hémolyse intravasculaire: hémoglobinémie, hémoglobinurie.

c. Test direct à l'antiglobuline (TDA ou Test de Coombs direct)

Ce test est la pierre angulaire du diagnostic d'AHAI.

• Confirme le caractère immunologique de l'anémie hémolytique.

• TDA polyspécifique: met en évidence les Ac fixés et/ou le complément sur les GR.

• TDA monospécifique: détermine l'isotype de l'Ac (IgG, IgM, IgA) et/ou la présence decomplément (C3d).

• Définir l'optimum thermique (réalisation à et ).

d. Test d'élution

• Peu utilisé en routine.

• Permet de déterminer l'antigène cible de l'auto-Ac.

V. Diagnostic Différentiel

Il est crucial d'éliminer les autres causes d'anémie hémolytique.

VI. Formes Cliniques

1. AHAI à anticorps froids

• Tableau d'hémolyse intravasculaire et/ou tissulaire (foie).

• Déclenché par le froid: acrosyndrome.

• TDA: positif au complément et IgM.

2. AHAI à hémolysine bi-phasique

• Crise hémolytique intravasculaire aiguë.

• TDA: positif à IgG + complément ou complément isolé.

• Spécificité: anti-P.

3. AHAI à test à l'antiglobuline directe négatif

• Auto-anticorps non visés (ex: IgA).

• Taux d'anticorps fixés faible.

• Rare, nécessite d'éliminer toute autre cause d'anémie hémolytique.

4. Syndrome d'Evans

• AHAI + syndrome hémorragique.

• Association d'une AHAI à une thrombopénie immunologique.

VII. Diagnostic Étiologique

La recherche de la cause sous-jacente est cruciale pour le traitement.

1. Enquête étiologique

1. Interrogatoire: Âge, sexe, antécédents personnels (médicaments, maladies auto-immunes, thrombose, fausses couches), antécédents familiaux (hémopathie, maladies auto-immunes), infections récentes, signes fonctionnels associés (polyarthralgies, photosensibilité), signes généraux (fièvre, amaigrissement).

2. Examen clinique: Recherche de syndrome tumoral (adénopathies, splénomégalie), signes cutanés (masque lupique, livedo).

3. Bilan paraclinique: Toujours orienté selon le type d'auto-anticorps.

   • Si AHAI à auto-anticorps chauds:

     • Première intention: Bilan d'auto-immunité (AAN, ANCA), scanner thoraco-abdomino-pelvien (hémopathie, néoplasie), électrophorèse (Igmonoclonale, déficit immunitaire), sérologies virales (VIH, VHC, VHB).

     • Deuxième intention ou selon contexte: Bilan d'auto-immunité (anti-phospholipides), TEP scanner, BOM, biopsie ganglionnaire, phénotypagelymphocytaire, recherche infection CMV/EBV.

   • Si AHAI à auto-anticorps froids:

     • Première intention: Scanner thoraco-abdomino-pelvien, électrophorèse, immunophénotypagelymphocytaire.

     • Selon contexte ou deuxième intention: Sérologie mycoplasme, sérologie/PCR (VIH, VHC, EBV, CMV), BOM, biopsie ganglionnaire, phénotypage lymphocytaire.

2. Étiologies

Parmi les AHAI, les anticorps chauds sont les plus courants.

• AHAI à anticorps chauds: 60-80%

  • Idiopathiques: 50-60%.

  • Secondaires:
    - Maladie hématologique (LLC, Lymphome non-Hodgkinien, Myélome multiple)
    - Maladies auto-immunes (Lupus, polyarthrite rhumatoïde,thyroïdite de Hashimoto)
    - Médicaments (alpha-méthyldopa, AINS, pénicillines)
    - Infections (VIH, hépatites virales)
    - Grossesse

• AHAI à anticorps froids:

  • Formes aiguës post-infectieuses: fréquentes chez l'enfant, post-pneumopathie atypique à Mycoplasma pneumoniae, post-infection virale (EBV, CMV).

  • Maladie des agglutinines froides:

    • Patients > 55 ans.

    • Crises hémolytiques déclenchées par le froid.

    • IgM monoclonale anti-I.

    • Secondaire: maladie de Waldenström ++.

    • "Idiopathique": nouvelle entité OMS 2022.

VIII. Complications

1. Complications liées à l'hémolyse

• Hémolyse aiguë: état de choc, CIVD, insuffisance rénale aiguë.

• Hémolyse chronique: lithiase vésiculaire, risque élevé de thrombose veineuse profonde.

2. Complications liées au traitement

• Infections.

• Thrombose.

IX. Évolution et Pronostic

1. AHAI à Acchauds

• Secondaire: dépend de l'étiologie.

• Primitive:

  • Facteurs de risque: âges extrêmes (< 1 an, > 75 ans), cardiopathie, anémie profonde/brutale.

  • Mortalité: 8% (sévérité de l'AHAI, complications infectieuses).

2. AHAI à Ac froids

• Formes secondaires à infection: transitoires, guérison spontanée, risque complications HIV.

• Maladie des agglutinines froides: poussées d'hémolyse avec rémissions, pronostic vital rarement engagé, altération qualité de vie.

• Transformation en Lymphome de haut grade: exceptionnelle.

X. Traitement

1. Buts

• Améliorer la qualité de vie.

• Corriger l'anémie.

• Obtenir une rémission complète (Hb > 12 g/dl sans stigmatesd'hémolyse).

2. Moyens

a. Moyens symptomatiques

• Supplémentation en acide folique: 5 mg/jour per os.

• Mesures de réanimation (hydratation, remplissage,oxygénothérapie).

• Mesures générales: éviction du froid, éducation thérapeutique, vaccination antigrippale annuelle.

• Attention à la transfusion: inefficace et dangereuse, à réserver aux situations extrêmes.

b.Traitement de fond (essentiellement pour AHAI à Ac chauds)

• Corticothérapie:

  • Prednisone: 1 à 2 mg/Kg/jour (4-6 semaines).

  • Dégression lente après correction de l'Hb.

  • Réponse chez 80% des AHAI à Ac chauds.

  • Prévention systématique des effets indésirables (régime, Ca/Vit D, surveillance HTA/diabète/ostéoporose).

  • Bolus de méthylprednisolone pour situations graves.

• Splénectomie:

  • Vaccinations anti-pneumococcique, anti-méningococcique, anti-Haemophilus 15 jours avant.

  • Antibioprophylaxie (pénicilline V) pendant au moins 2 ans.

• Rituximab:

  • Ac monoclonal anti-CD20.

  • Dose habituelle: 375 mg/m² enIV (4 perfusions à une semaine d'intervalle).

  • Principaux EI: réactions allergiques, immunodépression, réactivation VHB.

  • Mesures préventives: vaccinations, surveillance VHB.

  • Peut être associé à une chimiothérapie.

• Danazol: Androgène stimulant l'érythropoïèse.

• Immunosuppresseurs: Cyclophosphamide, Azathioprine, MMF, Ciclosporine (délai d'action lent).

• Nouvelles molécules: Visantle clone B (Bortezomib), visant le complément (inhibiteurs du complément, ex: Sutimlimab anti-C1s).

c. Traitement de l'urgence

• Immunoglobulines intraveineuses (0.4 g/Kg/j pendant 5 jours).

• Échange plasmatique: en milieu de réanimation.

3. Indications

• Mesures symptomatiques pour tous les patients.

• Pour les formes secondaires: traitement de l'étiologie.

La prise en charge diffère selon le type d'AHAI et la sévérité.

1. AHAI à auto-anticorps chauds

• Hémolyse intravasculaire aiguë = URGENCE THÉRAPEUTIQUE ++++ (Hb < 6g/dl et/ou signes de choc):

  • Hospitalisation en USI.

  • Bolus de corticoïdes IV puis relais oral.

  • Rituximab si pas de réponse précoce.

  • Immunoglobulines intraveineuses.

  • Échanges plasmatiques si pas de réponse en 7-10 jours.

• Hémolyse chronique non sévère:

  • 1ère ligne: Corticothérapie.

  • 2ème ligne(si échec ou rechute): Rituximab ou Splénectomie.

  • 3ème ligne: Immunosuppresseurs, Danazol, nouvelles molécules.

2. AHAI à auto-anticorps froids

• AHAI aiguës post-infectieuses: Régression souvent spontanée, antibiothérapie si pneumopathie bactérienne.

• Maladie des agglutinines froides:

  • Corticoïdes et splénectomie = inefficaces +++.

  • Rituximab +/- bendamustine ou fludarabine.

  • Situations d'urgence: échanges plasmatiques, transfusion en CGR phénotypés pré-chauffés à .

XI. Conclusion

• Le diagnostic d'AHAI est relativement facile.

• Nécessite une démarche étiologique rigoureuse.

• La prise en charge des patients réfractaires est difficile.

• Espoir dans les nouvelles thérapeutiques ciblées.