Épistasie, pléiotropie et gènes suppresseurs

La génétique étudie la transmission de l'information héréditaire d'une génération à l'autre. L'ADN est le matériel génétique universel chez tous les organismes, organisé en chromosomes chez les eucaryotes et transmis lors de la reproduction sexuée par l'alternance de la mitose et de la méiose.

Chez les eucaryotes, l'ADN nucléaire s'organise en chromosomes composés de chromatine (ADN + protéines histones). Chaque chromosome contient une très longue molécule d'ADN replié plusieurs fois. Les gènes sont des segments d'ADN codant pour un caractère héréditaire. Le génome complet d'une espèce constitue l'ensemble de tous ses gènes.

Lors de la mitose, une cellule diploïde (2n) se divise en deux cellules filles génétiquement identiques à la cellule mère, conservant le même nombre de chromosomes. La mitose assure la transmission de l'identité génétique aux cellules somatiques.

La méiose génère une variabilité génétique par deux mécanismes : le brassage intrachromosomique (enjambement ou crossing-over entre chromatides homologues) et le brassage interchromosomique (distribution aléatoire des chromosomes paternel et maternel). Pour n chromosomes et h loci hétérozygotes, le nombre de combinaisons gamétiques possibles est 2^(n+h).

Les chromosomes sexuels déterminent le sexe chez les eucaryotes. Chez les mammifères et la plupart des insectes comme la mouche à vinaigre (Drosophila melanogaster), les femelles sont XX et les mâles XY. Lors de la méiose, le mâle produit 50% de gamètes X et 50% de gamètes Y, tandis que la femelle produit 100% de gamètes X.

La reproduction sexuée établit un cycle de vie alternant phases haploïdes (gamètes) et diploïdes (zygotes et organismes somatiques). La fécondation fusionne deux gamètes haploïdes en un zygote diploïde, restaurant le nombre chromosomique de l'espèce. Cette alternance, combinée à la variabilité produite par la méiose, crée une diversité phénotypique et génotypique au sein des populations.

Gregor Mendel a établi les fondations de la génétique moderne en formalisant les lois de transmission des caractères héréditaires à partir d'expériences sur le pois. Ses travaux montrent que l'hérédité repose sur des particules discrètes (gènes) qui se transmettent selon des proportions prévisibles, rupture conceptuelle majeure face aux théories de mélange en vigueur à l'époque.

La première loi de Mendel, loi d'uniformité des hybrides F1 ou loi de dominance, énonce que le croisement de deux parents de lignées pures différant par un caractère produit une première génération homogène exhibant l'un des phénotypes parentaux. Ce trait apparent est dit dominant, tandis que celui qui disparaît est récessif. Par convention, on note le dominant par une majuscule (A ou +) et le récessif par une minuscule (a).

La deuxième loi de Mendel, loi de pureté des gamètes ou loi de ségrégation, stipule que chaque gamète ne contient qu'un seul allèle pour un gène donné. Les deux allèles d'un individu ségrègent au cours de la méiose, de sorte qu'un descendant hérite de chaque parent d'un allèle unique. En F2 (issue du croisement F1 × F1), le caractère récessif réapparaît selon un rapport phénotypique de 3 dominant : 1 récessif.

La troisième loi de Mendel, loi d'assortiment indépendant, s'applique au dihybridisme (deux caractères distincts). Elle énonce que lors de la formation des gamètes, les allèles de deux gènes indépendants se séparent et se réassortissent indépendamment. En F2, le croisement de deux dihybrides produit un rapport phénotypique caractéristique : 9 dominants-dominants, 3 dominants-récessifs, 3 récessifs-dominants, 1 récessif-récessif.

Le carré de Punnett est un outil graphique développé par Reginald Crundall Punnett qui permet de prédire les génotypes et phénotypes de la descendance. Pour un monohybridisme, il suffit d'aligner les gamètes de chaque parent (A, a) et de croiser les lignes pour obtenir tous les génotypes possibles (A/A, A/a, A/a, a/a en proportions 1:2:1 génotypiquement, ou 3:1 phénotypiquement pour F2).

Le croisement test est une expérience cruciale pour déterminer le génotype d'un organisme présentant un phénotype dominant. On le croise avec un homozygote récessif (testeur). Si le parent dominant est homozygote (A/A), tous les descendants sont dominants ; s'il est hétérozygote (A/a), la descendance segrégate 1:1 entre dominant et récessif, révélant ainsi son génotype.

En dihybridisme, le croisement test sur un double hétérozygote (A/a B/b) avec un double homozygote récessif (a/a b/b) produit quatre classes phénotypiques. Si les deux gènes sont indépendants, chaque classe représente 25% de la descendance. Si les gènes sont liés, les classes parentales sont surreprésentées et les classes recombinées sont réduites, ce qui indique une liaison génétique.

Lorsque plusieurs allèles d'un même gène existent, ou lorsque les relations de dominance deviennent plus complexes, les rapports phénotypiques observés s'écartent des proportions mendéliennes simples. Ce chapitre explore les écarts aux lois de Mendel causés par les allèles multiples, les formes de dominance incomplète, et surtout par les interactions entre plusieurs gènes qui modifient ensemble l'expression d'un phénotype.

Les allèles multiples sont plusieurs formes différentes d'un même gène présentes dans une population. Chez le lapin, le gène de la couleur du pelage possède une série d'allèles avec un ordre de dominance : C (coloré brun) dominant sur Cᵗʰ (chinchilla gris), lui-même dominant sur Cʰ (himalayen blanc aux extrémités noires), et enfin c (albinos blanc). Chaque individu ne possède que deux de ces allèles, mais la population en renferme plusieurs.

La codominance se produit quand deux allèles différents s'expriment tous les deux dans l'hétérozygote, sans l'un masquer l'autre. Par exemple, chez la camélia, le génotype porteur d'un allèle pour le rouge et d'un allèle pour le blanc produit des fleurs à la fois rouges et blanches. La semi-dominance (ou dominance incomplète) est différente : le phénotype de l'hétérozygote est intermédiaire entre les deux homozygotes. Chez la belle de nuit, le croisement entre une plante à fleurs rouges et une à fleurs blanches produit une descendance F1 à fleurs roses.

La pléiotropie survient quand un seul gène affecte plusieurs caractères distincts. L'allèle Aʸ chez la souris illustre ce phénomène : il détermine une couleur de pelage jaune (effet dominant) mais provoque aussi la létalité chez l'homozygote. Un croisement entre deux souris hétérozygotes Aʸ/a produit 2/3 de souris jaunes et 1/3 de souris agouti (type sauvage) en raison de la mort des homozygotes Aʸ/Aʸ.

Un allèle létal est un allèle dont la présence sous certains génotypes provoque la mort de l'organisme. Le chat Manx sans queue (homozygote pour l'allèle) est viable, mais le croisement Manx × Manx tue la majorité des homozygotes. Les allèles létaux récessifs ne se manifestent que chez l'homozygote, tandis que les allèles létaux dominants éliminent les hétérozygotes et l'homozygote.

Le test de complémentation détermine si deux mutants exprimant le même phénotype récessif appartiennent au même gène ou à des gènes différents. Si deux mutants se croisent et produisent une descendance sauvage (phénotype normal), on dit qu'ils se complètent : ils sont des mutations dans deux gènes différents. S'ils produisent une descendance mutante, ils ne se complètent pas : ce sont deux allèles du même gène. Cette analyse crée des groupes de complémentation correspondant à différents gènes.

Les interactions géniques modifient les rapports phénotypiques attendus en F2. La complémentation génique survient quand deux gènes différents produisent ensemble un pigment : chacun code une enzyme nécessaire. Chez la campanule blanche, le croisement de deux lignées pures produit une F1 bleue (A/a B/b) qui, croisée avec elle-même, donne un rapport F2 de 9 bleu : 7 blanc. Les génotypes a/a ou b/b sont blancs car il manque une enzyme pour fabriquer le pigment bleu.

L'épistasie est le masquage de l'expression d'un gène par un allèle d'un autre gène. Chez Collinsia parviflora, un allèle blanc dominant m/m B/B masque la couleur magenta : le rapport F2 est 9 bleu : 3 magenta : 4 blanc. Les génotypes m/m produisent un pigment blanc incolore qui masque la couleur bleue ou magenta produite par les gènes B. L'allèle récessif d'un gène suppresseur peut aussi annuler l'effet d'une mutation ailleurs : un suppresseur récessif su/su chez la primevère rétablit le phénotype sauvage même en présence de l'allèle mutant.

Les gènes redondants (ou dupliqués) fonctionnent de manière alternative : l'un OU l'autre suffit à produire le phénotype dominant. Chez Capsella bursa-pastori, le croisement F1 × F1 donne un rapport 15 forme arrondie : 1 forme étroite, au lieu du 9:7 typique de l'épistasie. Seuls les génotypes a₁/a₁ a₂/a₂ (doubles homozygotes récessifs) produisent la forme étroite ; tous les autres génotypes affichent la forme arrondie. Les gènes modificateurs altèrent l'expression d'un gène situé sur un autre locus sans bloquer complètement son action : l'allèle D modifie le phénotype noir en noir dilué, et le phénotype brun en brun dilué.

La théorie chromosomique de l'hérédité établit que les gènes sont localisés sur les chromosomes et que leur transmission suit celle des chromosomes lors de la division cellulaire. Thomas Hunt Morgan a associé des caractères spécifiques à des chromosomes particuliers en utilisant la drosophile (Drosophila melanogaster), démontrant ainsi que l'hérédité n'est pas un phénomène uniforme mais dépend de la localisation chromosomique des gènes.

Les caractères autosomaux dominants s'expriment chez les hétérozygotes et se transmettent verticalement d'une génération à l'autre sans saut de génération. Un individu atteint a généralement un parent atteint, et chaque porteur de l'allèle dominant a une probabilité de 50% de le transmettre à sa descendance. Les caractères autosomaux récessifs, en revanche, ne s'expriment que chez les homozygotes; les parents sains d'un enfant atteint sont obligatoirement hétérozygotes porteurs, et la transmission est dite horizontale avec souvent un saut de génération.

L'hérédité liée à l'X récessive touche principalement les mâles qui ne possèdent qu'un seul chromosome X et expriment ainsi tout allèle récessif porté sur ce chromosome. Les femelles hétérozygotes sont généralement des porteuses saines du fait de la présence d'un allèle dominant sur leur second X, mais peuvent montrer un phénotype variable selon l'inactivation aléatoire des X. L'hémophilie A en est un exemple classique: les hommes atteints naissent de mères porteuses saines, et la transmission ne se fait jamais de père à fils puisque le père transmet son Y aux fils et son X aux filles.

L'hérédité liée à l'X dominante est rare et affecte autant les hommes que les femmes, mais le père transmet le trait à toutes ses filles et à aucun de ses fils. Les femelles hétérozygotes peuvent présenter un phénotype moins sévère que les mâles hémizygotes en raison de la compensation du dosage génique par inactivation d'un des deux X. L'hérédité pseudo-autosomique concerne les gènes localisés dans les régions d'homologie entre les chromosomes X et Y et se transmet selon un mode autosomique malgré leur localisation chromosomale. L'hérédité holandrique résulte de mutations sur le chromosome Y et se transmet uniquement de père à tous les fils, affectant exclusivement les individus mâles.

Les pedigrees et arbres généalogiques utilisent une nomenclature standardisée pour représenter les patterns d'hérédité: les carrés représentent les mâles, les cercles les femelles, les symboles pleins indiquent les individus atteints. Ces outils permettent de prédire les modes de transmission et d'identifier rapidement les patterns caractéristiques de chaque type d'hérédité. Pour les maladies génétiques humaines, l'analyse des pedigrees révèle si la transmission est autosomale dominante, autosomale récessive, liée à l'X ou holandrique, déterminant ainsi le conseil génétique et les risques de récurrence dans les familles.

Contrairement à la troisième loi de Mendel, certains gènes ne ségréguent pas de façon indépendante. La liaison génétique (linkage) se manifeste quand deux gènes occupent des loci proches sur le même chromosome et tendent à être hérités ensemble. Cette exception au principe d'assortiment indépendant révèle l'organisation physique des gènes sur les chromosomes.

La recombinaison homologue intrachromosomique se produit lors de la prophase I de la méiose, lorsque les chromatides de chromosomes homologues appariés s'enchevêtrent et échangent des segments d'ADN. Cet échange crée des chiasmas visibles au microscope. Les deux chromatides parentales et les deux chromatides recombinées qui en résultent se séparent lors de l'anaphase I, produisant quatre types de gamètes : deux de type parental et deux de type recombiné.

Le mécanisme moléculaire de la recombinaison homologue suit le modèle de Robin Holliday. Deux molécules d'ADN double-brins sont d'abord alignées par complémentarité de séquence. Une coupure dans un brin simple d'ADN de chaque molécule est suivie d'un échange : les extrémités simples brins envahissent la molécule homologue, créant une jonction de Holliday. La migration du point de jonction étend la région d'hétéroduplex. La résolution de cette jonction selon deux orientations produit soit des molécules recombinées, soit des molécules parentales avec des régions d'hétéroduplex, générant ainsi la diversité génétique observée dans les gamètes.

Une carte de liaison génétique ordonne linéairement les gènes d'un chromosome en fonction de leurs distances génétiques respectives. Elle est construite à partir de données de croisements polyhybrides (généralement trihybrides) où l'on dénombre les classes de descendants. Les gènes double recombinés (recombinés pour les deux intervalles testés) sont les plus rares ; leur fréquence révèle l'ordre linéaire des gènes et détecte les interférences (réduction du nombre attendu de doubles recombinants). Les recombinaisons multiples chez les organismes avec plus de deux chiasmas par bivalent ajoutent une complexité : certains double recombinés peuvent être invisibles génétiquement si les échanges se compensent.

Chez les organismes haploïdes et dans les tétrades de levure, la recombinaison peut être visualisée directement. Les asques (sacs sporogènes) produits par la méiose conservent l'ordre des quatre chromatides finales. Un chiasma intrachromosomique dans un intervalle génétique crée une tétrade segrégatrice 2 : 2 (deux colorations différentes ségrégées alternativement). La recombinaison non-allélique entre séquences répétées peut produire des délétions, des duplications ou des inversions, modifiant la structure du chromosome et illustrant comment l'appariement imprécis entre régions homologues crée une instabilité génétique.