Neuropharmacologie: Neurotransmetteurs et Médicaments

Introduction et Rappels

Ce module explore la psychopharmacologie, l'étude des substances chimiques modifiant l'état psychique et le comportement humain. Il aborde également la neuropharmacologie, qui se concentre sur les effets thérapeutiques de ces substances au niveau neuronal, et la neuropsychopharmacologie, qui fait la synthèse de ces disciplines pour comprendre les effets des substances du niveau moléculaire au comportemental.

Les psychotropes sont des médicaments agissant sur le SNC pour traiter les troubles psychiques et mentaux en modifiant les processus biochimiques et physiologiques du cerveau.

Rappels Fondamentaux en Neurosciences

• Potentiel d'action : Signal électrique fondamental de la communication neuronale.
• Synapse : Point de jonction entre deux neurones où se transmet l'information.
• Neurotransmission : Processus de communication neuronale, impliquant la libération de neurotransmetteurs.

Neuromédiateurs, Neurotransmetteurs et Neurohormones

La neurotransmission suit plusieurs étapes clés :

1. Synthèse : Production à partir d'enzymes et de précurseurs.
2. Transport : Via le flux axonal antérograde du corps cellulaire aux terminaisons.
3. Stockage et Libération : Stockage dans des vésicules, libération déclenchée par le potentiel d'action.
4. Inactivation : Par diffusion, recapture ou dégradation enzymatique.

Récepteurs et Réponse Physiologique

• Récepteurs ionotropiques : Canaux ioniques qui s'ouvrent directement en réponse à la liaison d'un ligand, provoquant une réponse rapide (ex: récepteurs nicotiniques).
• Récepteurs métabotropiques : Couplés aux protéines G, ils déclenchent des cascades de seconds messagers, induisant des réponses plus lentes et durables (ex: récepteurs muscariniques).
• Dépolarisation et Hyperpolarisation : Changements dans le potentiel de membrane qui rendent le neurone plus ou moins susceptible de générer un potentiel d'action.

Les Grands Systèmes de Neurotransmission

Le système nerveux central utilise diverses catégories de neuromédiateurs :

• Les amines
  • Amines quaternaires : Acétylcholine.
  • Monoamines :
    • Catécholamines : Noradrénaline, Adrénaline, Dopamine.
    • Indolamines : Sérotonine, Mélatonine.
• Les acides aminés : GABA (inhibiteur), Glutamate (excitateur), Glycine, Histamine, Taurine.
• Les neuropeptides :
  • Peptides opiacés : Endorphines, Dynorphines, Enképhalines.
  • Hormones peptidiques (neurohormones) : CRH, GHRH, GnRH, Vasopressine, Ocytocine.
• Les gaz solubles : Monoxyde d'azote.

Historique de la Psychopharmacologie

L'utilisation de substances psychotropes remonte à la Paléolithique, avec des plantes à des fins alimentaires, toxiques ou altérant la conscience (papaver somniferum, cannabis sativa). Des exemples comme le curare montrent une compréhension ancienne des effets paralysants.

Psychotropes et Monde Animal : la Zoopharmacognosie

Le règne animal offre des exemples d'automédication, appelée zoopharmacognosie. Les rennes consommant l'amanite tue-mouche montrent des comportements d'ivresse, et certains animaux ingèrent des fruits fermentés. Ce phénomène, impliquant la recherche et l'ingestion de molécules naturelles médicamenteuses, souligne une adaptation instinctive à des substances naturelles.

Naissance de la Psychopharmacologie (XIXe-XXe siècle)

La psychopharmacologie moderne a émergé des méthodes d'empirisme thérapeutique et d'aliénisme du XIXe siècle. L'extraction et la synthèse de principes actifs ont marqué cette période :

• Début XIXe : Extraction de la morphine du pavot.
• 1820 : Extraction de la caféine.
• 1865 : Extraction de la cocaïne.
• 1903 : Premier barbiturique.
• 1931 : Synthèse des premières amphétamines.

Au milieu du XXe siècle, la découverte de la chlorpromazine par Henri Laborit, initialement un antihistaminique, et son application par des psychiatres, a révolutionné le traitement des troubles mentaux, marquant la naissance de la psychiatrie expérimentale.

Cette nouvelle ère a vu l'apparition des premiers antidépresseurs (ex: Imipramine) et hallucinogènes à des fins thérapeutiques.

Classification des Psychotropes

La classification des psychotropes, basée sur les travaux de Delay et Deniker, se fait selon leurs effets physiologiques, leur potentiel de dépendance et leur statut juridique.

I. Psycholeptiques ou Sédatifs

Ces substances diminuent la vigilance et induisent un apaisement :

• Hypnotiques : Inducteurs de sommeil.
• Tranquillisants (anxiolytiques, antiépileptiques) : Actions sédatives symptomatiques.
• Neuroleptiques : Calment les crises de délire et les accès maniaques.

II. Psychoanaleptiques ou Stimulants du Tonus Mental

Ces substances augmentent la vigilance et l'activité mentale :

• Antihypnotiques : Stimulants de la vigilance (ex: amphétamines).
• Antidépresseurs : Inversent les tendances dépressives.
• Neurostimulants : Caféine, tabac.

III. Psychodysleptiques ou Perturbateurs de l'Activité Psychique

Ces substances altèrent la perception et l'état mental :

• Hallucinogènes : Mescaline, LSD.
• Stupéfiants : Morphine, opium, chanvre indien.
• Agents producteurs d'ivresse : Alcool, éther.

Notions Fondamentales de Pharmacologie

Les Agonistes et les Antagonistes

La compréhension des interactions médicament-récepteur est cruciale :

• Agoniste : Se lie à un récepteur et déclenche une réponse physiologique.
• Antagoniste : Se lie à un récepteur et bloque ou réduit la réponse induite par un agoniste.
  • Antagoniste compétitif : Rivalise avec l'agoniste pour le même site de liaison, nécessitant une concentration plus élevée d'agoniste pour produire le même effet.
  • Antagoniste non compétitif : Se fixe sur un site différent du récepteur (allostérique), modifiant la conformation du récepteur et réduisant l'efficacité de l'agoniste.

Notion d'Affinité (= Puissance)

L'affinité représente la force de l'interaction entre un ligand et son récepteur. Une affinité élevée signifie qu'une faible concentration de substance suffit pour se lier au récepteur (ex : A > B > C en termes d'affinité).

Notion d'Activité Intrinsèque (Efficacité)

L'efficacité est la capacité d'un ligand à déclencher une réponse quantifiable après sa fixation au récepteur. Il est possible d'avoir une affinité élevée sans une efficacité maximale.

Notion de Dose Efficace vs Dose Létale

Ces concepts mesurent la sécurité et la puissance d'un médicament :

• Dose Efficace 50 (DE50) : Dose nécessaire pour induire 50% de l'effet maximal chez 50% des individus.
• Dose Létale 50 (DL50) : Quantité de substance qui cause la mort de 50% d'un groupe d'animaux d'essai (mesure de la toxicité aiguë).

Notion de Biodisponibilité et de Pharmacocinétique

La pharmacocinétique décrit le devenir d'un médicament dans l'organisme :

• Absorption : Passage du médicament dans la circulation sanguine (intestin, estomac, impact du "premier passage" hépatique).
• Distribution : Diffusion du médicament dans les tissus et organes, liaison aux protéines plasmatiques.
• Élimination : Dégradation (biotransformation hépatique) et excrétion (rénale) du médicament.

La demi-vie est le temps nécessaire pour que la concentration plasmatique d'un médicament diminue de moitié après administration. Elle varie de quelques minutes à plusieurs semaines.

Le Système Cholinergique

Rappels

Le système cholinergique a été le premier système de neurotransmission découvert. Il comprend huit groupes de neurones (Ch1 à Ch8) répartis entre le cerveau antérieur (Ch1-Ch4) et le tronc cérébral (Ch5-Ch8). Il inclut des interneurones et des neurones à projection longue.

Biosynthèse et Inactivation

L'acétylcholine (ACh) est synthétisée à partir de la choline et de l'acétyl-CoA. Elle agit sur deux types de récepteurs :

• Récepteurs nicotiniques (ionotropiques) : Canaux ioniques s'ouvrant rapidement et provoquant une dépolarisation.
• Récepteurs muscariniques (métabotropiques) : Couplés aux protéines G, ils induisent des réponses plus lentes et complexes.

Principaux Agonistes et Antagonistes

Récepteurs nicotiniques :

• Agoniste : Nicotine (effets excitateurs dose-dépendants).
• Antagonistes :
  • Action neuromusculaire : α-bungarotoxine (venin de serpent), Curare (d-tubocurarine, poison/anesthésiant).
  • Action ganglionnaire (ganglioplégiques) : Penthonium.

Récepteurs muscariniques :

• Agoniste : Muscarine (alcaloïde de l'amanite tue-mouche).
• Antagoniste : Atropine et ses dérivés.

Pathologies Associées à la Neurotransmission Cholinergique

• Maladie d'Alzheimer : Le premier dysfonctionnement est souvent cholinergique, touchant les neurones Ch1-Ch4 du cerveau antérieur, entraînant une diminution du tonus cholinergique. Cela affecte des régions clés comme le bulbe olfactif (perte de l'odorat), l'hippocampe et l'amygdale (mémoire, émotions). La maladie se caractérise par une atrophie cérébrale et une diminution de l'activité cérébrale, évoluant de la phase pré-symptomatique à l'altération cognitive légère (MCI).
• Maladie de Parkinson : Bien que principalement dopaminergique, la dégénérescence des neurones dopaminergiques affecte indirectement les neurones cholinergiques.
• Autisme : Des altérations de sous-unités des récepteurs cholinergiques sont impliquées.

Psychopharmacologie du Système Cholinergique

Substances augmentant la transmission cholinergique :

• Agonistes :
  • Nicotine : Améliore l'apprentissage et la mémoire via une augmentation des vésicules synaptiques remplies d'acétylcholine dans l'hippocampe et les cortex temporaux et frontaux.
  • Muscarine : Présente dans des champignons toxiques, elle peut provoquer vomissements, confusion et convulsions à fortes doses. Ses récepteurs sont présents dans diverses régions cérébrales, mais leur rôle exact est encore à l'étude.
• Substances stimulant la libération d'acétylcholine :
  • Alpha-latrotoxine (venin de la veuve noire) : Détruit les vésicules présynaptiques contenant l'acétylcholine, entraînant une libération massive d'ACh et des troubles neurovégétatifs.
• Inhibiteurs de l'acétylcholinestérase (AChE) :
  • En bloquant l'AChE, ils empêchent la dégradation de l'acétylcholine, augmentant sa concentration dans la fente synaptique. À fortes doses, ils sont très toxiques (ex: insecticides, gaz de combat).
  • À doses thérapeutiques, ils sont utilisés dans le traitement symptomatique de la maladie d'Alzheimer pour améliorer la cognition.

Substances diminuant la transmission cholinergique :

• Toxine botulique (BOTOX) : Bloque la libération d'acétylcholine au niveau de la jonction neuromusculaire en interagissant avec les mécanismes d'exocytose.
• Curare : Antagoniste des récepteurs nicotiniques.
• Alpha-bungarotoxine : Antagoniste des récepteurs nicotiniques.
• Atropine : Antagoniste des récepteurs muscariniques, peut provoquer confusion mentale et mort à fortes doses.

Système Dopaminergique

Rappels

Le système dopaminergique est organisé en plusieurs voies principales :

• Voie nigro-striée : Impliquée dans le contrôle moteur.
• Voie méso-cortico-limbique : Associée à la récompense, à la motivation et à la cognition.
• Voie diencéphalique : Plus difficile à étudier, située dans l'hypothalamus.

Biosynthèse et Inactivation

La dopamine est synthétisée à partir de la tyrosine. Elle est ensuite dégradée dans la fente synaptique en métabolites comme le HVA et le DOPAC.

Pathologies Associées à la Neurotransmission Dopaminergique

• La voie nigro-striée et la maladie de Parkinson :
  • Caractérisée par une dégénérescence des neurones dopaminergiques de la substance noire. Les premiers signes (tremblements au repos) apparaissent après une perte d'au moins 50% de ces neurones.
  • Symptômes incluent la rigidité faciale et la perte de l'odorat.
  • Les conséquences sont un important déficit dopaminergique dans le striatum, menant à des troubles moteurs, et une réaction immunitaire (gliose) dans le cerveau.
• La voie méso-cortico-limbique et la schizophrénie :
  • La schizophrénie est liée à une augmentation de la transmission dopaminergique dans le noyau accumbens et une diminution dans le cortex frontal.
  • Voie mésocorticale : Hypofonctionnement associé aux symptômes négatifs (apathie, désintérêt).
  • Voie mésolimbique et noyau accumbens : Suractivité responsable des symptômes positifs (délire, hallucinations).
  • Facteurs de risque : vulnérabilité génétique, consommation de cannabis (surtout chez les jeunes).
• La voie méso-cortico-limbique et la toxicomanie : implication du système de récompense :
  • Les substances addictives augmentent la libération de dopamine, activant le système de récompense.
  • Une diminution des récepteurs dopaminergiques chez les sujets obèses suggère une recherche accrue de stimulation pour atteindre le même niveau de récompense.
• La voie diencéphalique : Une diminution de la dopamine dans cette voie peut être associée à des troubles sexuels, la galactorrhée et l'aménorrhée.

Psychopharmacologie du Système Dopaminergique

• Neuroleptiques (antipsychotiques) :
  • Historiquement, la chlorpromazine (Laborit) a été une découverte majeure.
  • Mode d'action : Ils sont des antagonistes des récepteurs dopaminergiques. En bloquant ces récepteurs (y compris les présynaptiques), ils entraînent une accélération compensatoire de la synthèse de dopamine dans l'élément présynaptique. La dopamine libérée, ne pouvant se fixer aux récepteurs, est ensuite dégradée, augmentant les métabolites comme le HVA.
  • Exemples : Halopéridol, Sulpiride.
  • Effets secondaires : Peuvent provoquer des dyskinésies tardives et des perturbations extrapyramidales (rigidité musculaire, spasmes).
• Traitements antiparkinsoniens :
  • Visent à compenser le déficit dopaminergique :
    • Administration de L-Dopa exogène (précurseur de la dopamine).
    • Utilisation d'agonistes dopaminergiques pour mimer l'action de la dopamine, malgré des risques d'effets secondaires en raison de la distribution ubiquitaire des récepteurs.
    • Inhibition des enzymes de catabolisme de la dopamine (COMT, MAO-B) via des ICO MT ou IMA O-B pour réduire sa dégradation.
    • Action sur d'autres neurotransmetteurs comme le glutamate.
• Psychostimulants (amphétamines, cocaïne) :
  • Les amphétamines augmentent la libération de dopamine.
  • La cocaïne inhibe la recapture de la dopamine.
  • À doses élevées, ils peuvent provoquer des tremblements, agitation, irritabilité, panique, comportements stéréotypés.
  • Des doses répétées peuvent entraîner paranoïa, hallucinations, hypertension, tachycardie, hyperthermie.

Système Sérotoninergique

Rappels

Le système sérotoninergique est principalement localisé dans le noyau du Raphé, avec des projections antérieures (vers le cerveau antérieur) et postérieures (vers la moelle épinière). La sérotonine (5-HT) est synthétisée dans les terminaisons nerveuses à partir du tryptophane (apporté par l'alimentation). Elle est également présente dans l'intestin et les plaquettes.

Il existe 14 types et sous-types de récepteurs à la sérotonine :

• 6 métabotropiques (couplés aux protéines G).
• 1 ionotropique (5HT3).

Biosynthèse et Inactivation

La sérotonine est dégradée en 5-HIAA principalement par recapture dans la terminaison nerveuse, ou directement dans la fente synaptique.

Pathologies Associées à la Neurotransmission Sérotoninergique

• Dépression :
  • Symptômes incluent humeur dépressive, anhedonie, troubles de l'appétit/sommeil, ralentissement psychomoteur, sentiment de culpabilité, pensées suicidaires, altération des fonctions exécutives.
  • Des polymorphismes génétiques et des dysfonctionnements des circuits cérébraux (hypothalamus pour appétit/sommeil) sont impliqués.
  • Types : dépression majeure unipolaire, dépression du trouble bipolaire.
  • La sur-excitation des neurones sérotoninergiques par certains psychotropes (ex: LSD) peut entraîner synesthésie et hallucinations.
• Migraine : Implique des problèmes de vasomotricité (vasoconstriction/vasodilatation) et une libération de sérotonine. C'est une pathologie complexe sans remède unique.

Pharmacologie du Système Sérotoninergique

• Antidépresseurs :
  • Les ISRS (Inhibiteurs Sélectifs de la Recapture de la Sérotonine) comme la fluoxétine et le R-citalopram, sont une nouvelle génération avec moins d'effets secondaires.
  • En aigu, ils inhibent la recapture de la sérotonine à 60-80%. Les effets chroniques sont complexes.
  • La kétamine, en bloquant des récepteurs glutamatergiques sur les interneurones GABAergiques, augmente les niveaux de glutamate dans le cortex, ce qui déclenche une libération massive de BDNF et un effet antidépresseur rapide.
• Antimigraineux : Les triptans sont des agonistes des récepteurs 5HT1B/1D, agissant sur la vasoconstriction cérébrale.

Système GABAergique et Glutamatergique

Ces deux systèmes sont les principaux systèmes de neurotransmission rapide excitateur (glutamate) et inhibiteur (GABA) du SNC.

Système Opioïde et Cannabinoïde

Système Cannabinoïde

Le THC (tétrahydrocannabinol) agit sur deux récepteurs :

• CB1 : Présent dans le cerveau et divers tissus.
• CB2 : Présent principalement dans les cellules immunitaires.

Le THC est fortement liposoluble, s'accumulant dans les tissus adipeux, le cerveau et le sang. Sa demi-vie est d'environ 7 jours. Il n'est pas soluble dans l'eau.

Effets du cannabis : perceptibles quelques secondes après la prise (fumé), faible absorption par voie digestive. Son usage peut altérer les capacités cognitives et la motivation, et peut être un facteur déclencheur de schizophrénie chez les individus vulnérables.

Système Opioïdergique

Le corps humain possède des récepteurs aux opioïdes endogènes et exogènes. Ces récepteurs sont abondants dans le système de récompense, expliquant le potentiel addictif des substances opiacées.