Médicaments antipaludiques : classifications et traitements

Résumé sur les Antipaludiques

Il s'agit d'une présentation du Dr. NDOM NTOCK Ferdinand pour les étudiants en médecine de 3ème année, explorant les médicaments antipaludiques.

Objectifs pédagogiques

• Classifier les médicaments antipaludiques.

• Décrire leurs propriétés pharmacologiques.

• Présenter les protocoles thérapeutiques et préventifs.

Introduction et Généralités

• 4 espèces de Plasmodium: P. Falciparum, P. malariae, P. vivax, P. ovale.

• Vecteur: Anophèle femelle.

• Problème de santé publique mondial, particulièrement en Afrique subsaharienne (176 millions de cas, 781 000 décès en 2009).

• Résistance: La pharmacorésistance de P. falciparum est un enjeu majeur.

Objectifs du Traitement du Paludisme

• Paludisme simple:

  • Éliminer le plasmodium.

  • Éviter la progression vers une forme grave.

  • Prévenir l'apparition et la propagation de la résistance.

• Paludisme grave:

  • Prévenir les complications et la mort.

• Femme enceinte:

  • Prévenir l'infection et la maladie chez la mère et le fœtus.

Classification des Antipaludiques

On distingue principalement deux grandes catégories selon leur cible dans le cycle du Plasmodium :

• 1. Antipaludiques Schizonticides:

  • Actifs sur les formes endoérythrocytaires asexuées.

  • Schizonticides naturels :

    • Alcaloïdes du quinquina: Quinine.

    • Sesquiterpènes lactoniques d'Artemisia annua: Artémisinine.

  • Schizonticides hémisynthétiques :

    • Artémether, Artésunate, Artéether (Artemotil).

  • Schizonticides de synthèse :

    • Amino-4-quinoléines: Chloroquine, Amodiaquine.

    • Aryl amino alcools: Halofantrine, Luméfantrine, Méfloquine.

    • Diaminopyrimidines: Pyriméthamine.

    • Sulfamides: Sulfadoxine.

  • Schizonticides antibiotiques :

    • Macrolides: Érythromycine, Spiramycine, Clindamycine.

    • Cyclines: Doxycycline, Tétracyclines.

• 2. Antipaludiques Gamétocytocides:

  • Ciblent les formes sexuées et hépatiques (stades de développement du parasite).

  • Dérivés de l'Artémisinine: Artésunate, Artémether, Artéether.

  • Amino-8-quinoléines: Primaquine, Tafénoquine (en développement).

Mécanismes d'Action des Antipaludiques

• Inhibition de la digestion de l'hémoglobine (vacuole nutritive du plasmodium):

  • Chloroquine, Amodiaquine, Pipéraquine.

  • Quinine, Méfloquine, Halofantrine, Luméfantrine.

• Alkylation des métabolites de l'hémoglobine et production de radicaux libres:

  • Artémisinines (dihydro-). Pharmacophore: groupement endoperoxide.

• Blocage de la fabrication des acides nucléiques:

  • Cytochrome bc (): Atovaquone.

  • Inhibition de la DHPS: Sulfadoxine, Dapsone (antifoliques).

  • Inhibition de la DHFR: Pyriméthamine, Cycloguanil (antifoliniques).

Artémisinine et ses Dérivés

• Origine: Artemisia annua (Armoise, plante médicinale chinoise).

• Efficacité clinique confirmée en 1980.

• Dérivés hémi-synthétiques:

  • Hydrosolubles: Dihydroartémisinine, Artésunate.

  • Liposolubles: Artémether, Artéether.

• Propriétés pharmacologiques:

  • Forte et rapide réduction de la parasitémie.

  • Actifs contre tous les stades des plasmodies (schizonticide et gamétocytocide).

  • Absence de résistance in vitro à ce jour (attention à la baisse de sensibilité des ACT en Asie du Sud-Est).

  • Rapport de réduction parasitaire élevé ( après 48h).

• Pharmacocinétique:

  • Éthers (artémether, artéether) et ester (artésunate) rapidement transformés en dihydroartémisinine (DHA).

  • Liaison aux protéines plasmatiques = 75%.

  • La DHA traverse les barrières hémato-encéphalique et fœto-placentaire.

  • Délai d'action court, demi-vie courte, durée d'action relativement longue.

  • Métabolite actif: dihydroartémisinine.

• Effets indésirables:

  • Chez l'animal: Neurotoxicité, cardiotoxicité, hématotoxicité.

  • Chez l'homme: Nausées, vomissements, anomalies modérées et transitoires (bradycardie, bloc auriculaire).

  • Utilisation sous surveillance pendant la grossesse.

Associations à Base d'Artémisinine (ACT)

• Objectifs:

  • Associer 2+ molécules avec modes d'action différents.

  • Efficacité rapide sur P. falciparum.

  • Demi-vies d'élimination complémentaires.

  • Bonne tolérance, cure brève (1-3 jours), coût modéré.

• Principe: Utilisation simultanée de schizontocides sanguins avec modes d'action indépendants.

  • Améliore l'efficacité, retarde l'apparition de résistance.

• Facteurs favorisant la résistance:

  • Mauvaise observance, prescription irrationnelle, monothérapie.

• ACT recommandées par l'OMS:

  • Artémether + Luméfantrine (+++)

  • Artésunate + Amodiaquine (+++)

  • Artésunate + Sulfadoxine-Pyriméthamine

  • Artésunate + Méfloquine (Asie, Amérique latine)

  • Dihydroartémisinine + Pipéraquine

A. Artémether + Luméfantrine

• Luméfantrine: Dérivé du phénanthrène méthanol, jamais en monothérapie.

• Mécanismes d'action:

  • Artémether: Production de radicaux libres.

  • Luméfantrine: Inhibition de la détoxification de l'hème.

  • Synergie d'action contre P. falciparum.

• Cinétiques différentes et complémentaires:

  • Artémether & DHA: Cmax 2h, T1/2 3-7h (réduction rapide parasitémie).

  • Luméfantrine: Absorption et élimination plus lentes, Cmax 10h, T1/2 4-5 jours (élimination des parasitémies résiduelles).

• Tolérance: Très bonne, y compris chez le nourrisson > 5 kg.

• Interactions médicamenteuses: Nombreuses (jus de pamplemousse, antiarythmiques, antibactériens, antidépresseurs, antifongiques, etc.). Prudence.

• Présentations pharmaceutiques: Comprimés (20+120 mg, 40+240 mg, 80+480 mg), y compris dispersibles.

B. Artésunate + Amodiaquine

• Amodiaquine: Amino-4-quinoléine, analogue structurel de la chloroquine.

• Propriétés pharmacologiques:

  • Efficace sur P. falciparum chloroquino-résistant.

  • Schizonticides endo-érythrocytaires, gamétocytocides.

  • Inhibition de l'hème polymérase.

• Pharmacocinétique:

  • Amodiaquine: T1/2 8-14h. Métabolisée en déséthyl-amodiaquine (T1/2 9-18 jours).

  • Action synergique, cinétiques complémentaires.

• Effets indésirables (imputables à l'Amodiaquine):

  • Hépatotoxicité (parfois mortelle), hématotoxicité (agranulocytose, leucopénie).

  • Troubles oculaires (généralement transitoires).

C. Artésunate + Méfloquine

• Méfloquine: Dérivé de la 4-quinoléine méthanol.

• Propriétés pharmacologiques:

  • Efficace sur P. falciparum.

  • Schizonticides endo-érythrocytaires.

  • Dégranulation de l'hémozoïne, inhibition de la polymérisation de l'hème.

• Pharmacocinétique:

  • Forte affinité pour les lipoprotéines érythrocytaires.

  • Traverse la barrière hémato-encéphalique.

  • Élimination très lente, T1/2 = 28-42 jours.

  • Action synergique, cinétiques complémentaires.

• Effets indésirables (imputables à la Méfloquine):

  • Troubles neuropsychiatriques: Anxiété, psychoses, hallucinations, neurotoxicité.

  • Cardiotoxicité (Attention!!!).

• Interactions médicamenteuses:

  • Risque accru d'arythmies (bétabloquants, inhibiteurs calciques, amiodarone, etc.).

  • Majoration du risque de convulsions (chloroquine, quinine).

  • Augmentation des concentrations plasmatiques (ampicilline, tétracycline, Métoclopramide).

D. Artésunate + Sulfadoxine Pyriméthamine

• Caractéristiques pharmacologiques: Association synergique, cinétiques complémentaires.

• Présentations pharmaceutiques: Comprimé (50 mg Artésunate + 500/25 mg Sulfadoxine-Pyriméthamine).

Critères de Sélection des ACT

• Niveau de résistance des molécules associées.

• Association fixe vs. association séparée:

  • Meilleure observance avec l'association fixe.

  • Évite la monothérapie.

  • Contribue à retarder la résistance.

• Sécurité d'emploi / Effets indésirables (ex: méfloquine en Afrique).

Sulfadoxine-Pyriméthamine

• Structures chimiques: Sulfadoxine (dérivé sulfonamide), Pyriméthamine (dérivé diaminopyrimidinique).

• Combinaison thérapeutique sans artémisinine.

• Propriétés pharmacologiques:

  • Sulfadoxine: Inhibition de la synthèse de l'acide folique, schizonticides endo-érythrocytaires.

  • Pyriméthamine: Inhibition de la synthèse des acides nucléiques, schizonticides endo-érythrocytaires (action lente), schizonticides pré-érythrocytaires.

  • Association synergique.

• Pharmacocinétique:

  • Absorption digestive rapide, large distribution, passage fœtal.

  • Élimination très lente (Sulfadoxine T1/2 4-9 jours, Pyriméthamine T1/2 4 jours).

• Interactions médicamenteuses (avec Pyriméthamine):

  • Risque de dépression médullaire osseuse avec d'autres antagonistes de l'acide folique.

  • Risque d'hépatotoxicité avec les benzodiazépines.

Quinine

• Structure chimique: Dérivé de la 4-quinoléine méthanol.

• Propriétés pharmacologiques:

  • Inhibition de la détoxification de l'hème.

  • Active sur les trophozoïtes.

• Pharmacocinétique:

  • Absorption digestive complète et rapide, bonne absorption IM.

  • Large distribution, passage fœtal.

  • T1/2 = 18h en cas de paludisme grave.

• Interactions médicamenteuses:

  • Éviter les anti-arythmiques (Amiodarone...).

  • Risque accru d'arythmies ventriculaires avec antihistaminiques (terfenadine).

  • Augmente la concentration plasmatique de la digoxine.

  • Cimétidine inhibe son métabolisme (augmentation concentrations de quinine).

  • Rifampicine augmente son élimination (baisse concentrations, risque d'échecs thérapeutiques).

• Présentations pharmaceutiques: Comprimés (125, 250, 300, 500 mg), solution injectable.

Protocoles Thérapeutiques

1. Traitement du Paludisme Simple

• Artémether - Luméfantrine (20/120 mg):

  • 2 prises par jour pendant 3 jours.

  • La 2ème dose du 1er jour: 8-12h après la 1ère.

  • Biodisponibilité augmentée avec repas gras.

• Artésunate – Amodiaquine:

  • 2-10 mg/kg/jour (Artésunate) et 7,5-15 mg/kg/jour (Amodiaquine) une fois par jour pendant 3 jours.

  • À éviter chez les patients VIH sous Zidovudine ou Efavirenz (risque de neutropénie, hépatotoxicité).

• Artésunate - Méfloquine (50/250 mg).

• En cas d'échec thérapeutique:

  • Autre CTA efficace dans la région.

  • Artésunate (2mg/kg 1x/jr) + tétracycline ou doxycycline ou clindamycine (pendant 7 jours).

  • Quinine (10mg de sel/kg x3/jr) + tétracycline ou doxycycline ou clindamycine (pendant 7 jours).

• Paludisme simple chez la femme enceinte:

  • 1er trimestre: Quinine + clindamycine (7 jours) ou Quinine seule. ACT seulement si seul traitement dispo ou échec Quinine+Clindamycine.

  • 2ème et 3ème trimestres: ACT reconnue efficace localement OU Artésunate + clindamycine (7 jours) OU Quinine + clindamycine (7 jours).

2. Traitement du Paludisme Grave

• Sels de Quinine:

  • Dose de charge: 20 mg/kg IV (4h), puis doses d’entretien: 10 mg/kg toutes les 8h.

• Artésunate:

  • 2,4 mg/kg IVD (H0, H12, H24, puis toutes les 24h).

• Artéméther:

  • 3,2 mg/kg IM (admission), puis 1,6 mg/kg/jour.

• Dès que la voie orale est possible, poursuivre avec des ACT (sauf Méfloquine).

• Traitement pré-transfert:

  • Artésunate ou Artémisinine (rectale ou IM).

  • Quinine en IM.

3. Prévention chez la Femme Enceinte

• Traitement Préventif Intermittent (TPI):

  • Sulfadoxine-Pyriméthamine (500mg/25mg).

  • 3 comprimés en prise unique au 2ème et 3ème trimestre, avec un intervalle minimum d'un mois.

Conclusion

Le respect des protocoles est crucial :

• Paludisme simple: ACT.

• Paludisme grave: Quinine, Artéméther injectable, Artésunate injectable.

• Prophylaxie (Femme enceinte): TPI à base de Sulfadoxine + Pyriméthamine.