Maladies Tropicales Négligées : Définition et Stratégies

BOOC : Maladies Tropicales Négligées (MTN) – Guide Essentiel

Ce document est un BOOC (fichier PDF) compilant les sous-titres des cours en ligne, offrant une vue complète sur les Maladies Tropicales Négligées (MTN).

1. Introduction aux MTN et au concept du BOOC

Les MTN sont 20 maladies anciennes qui affectent principalement les populations les plus pauvres du monde (des centaines de millions de personnes). Le concept a été élaboré par l'OMS en 1995 en raison du "désintérêt" pour ces maladies. Le MOOC couvre les aspects allant du diagnostic au traitement, en passant par le concept "One Health".

• Objectifs du MOOC MTB :

  • Expliquer le concept des MTN.

  • Décrire les caractéristiques cliniques, diagnostic, traitement et biologie de certaines MTN.

  • Discuter des défis d'accès aux MTN.

  • Identifier les meilleures stratégies de lutte.

  • Identifier les sujets de recherche actuels pour l'élimination.

• Avantages du BOOC :

  • Facilité d'accès à tout le contenu.

  • Optimisation du temps pour consulter les informations clés.

  • Apprentissage personnalisé (prise de notes, surlignage).

  • Polyvalence (accès depuis n'importe quel appareil).

2. Concept des MTN, Stratégies d'Intervention et Impacts

2.1 Le Concept et l'Impact des MTN

• Liste Officielle de l'OMS :

• Infections protozoaires : Leishmaniose, Trypanosomiase humaine africaine (THA), Maladie de Chagas.

• Infections helminthiques : Échinococcose, Onchocercose, Schistosomiase, Filariose lymphatique.

• Infections virales : Dengue, Chikungunya, Rage.

• Infections bactériennes : Lèpre, Trachome, Ulcère de Buruli.

• Autres ajoutées : Mycétome, Morsures/envenimations par serpent.

• Caractéristiques Communes :

  • Affectent 1/3 de la population mondiale, principalement les plus pauvres et les plus isolés.

  • Provoquent stigmatisation, handicaps sociaux et économiques.

  • Fortement liées à la pauvreté et aux inégalités.

• Origines du Concept : Passer d'une prise en charge médicale individuelle à une option de santé publique pour alléger le fardeau des MTN.

• Débat International (2002-2005) : Axé sur l'"accès" (médicaments, outils, soins, éducation, eau). Aboutit à une approche intégrée et à la création d'un programme spécial à l'OMS.

• Engagements : Implication de l'OMS, fondations (Gates, USAID), partenariats public-privé (Big Pharma), ONG (MSF, DNDI), universités (Institut Pasteur).

• Dates Clés :

  • 2010 : Consultation parties prenantes pour concrétiser l'engagement.

  • 2012 : Feuille de route OMS 2012-2020 avec objectifs et échéances.

  • 2013 : L'Assemblée mondiale de la Santé vote une résolution (193 pays) pour le programme.

  • ODD des Nations Unies : Volonté de s'attaquer aux MTN approuvée.

• Principes Fondateurs :

  1. Les MTN sont éliminables.

  2. Briser le cercle vicieux : négligence, pauvreté, maladies.

  3. Passer de l'option médicale à une option de santé publique.

• Cercle Vicieux : Pauvreté Maladies Inégalités.

• Impacts sur les Femmes et les Enfants :

  • Mortalité maternelle/périnatale (90% dans pays en développement).

  • Santé reproductive, fertilité, grossesse.

  • Facilitent les IST (ex: VIH).

  • Stigmatisation et exclusion sociale (ex: leishmaniose cutanée).

  • Analphabétisme (64% des femmes sont analphabètes).

  • Décès, anémie, retard de croissance, troubles cognitifs chez les enfants.

• Facteurs Écologiques :

  • Changement climatique et facteurs environnementaux.

  • Évolution de la répartition des parasites et vecteurs.

  • Pollution, surpopulation, manque d'hygiène, mauvaise qualité de l'eau/assainissement.

  • Catastrophes naturelles, urbanisation et bidonvilles.

• Interconnexions : Hommes, animaux (4 milliards domestiques, 7 milliards sauvages), vecteurs interagissent. 4 milliards de personnes exposées.

• Migrations : Augmentent la dissémination des pathogènes (ex: Maladie de Chagas en Europe).

2.2 Stratégies d'Intervention de l'OMS

Plus de 20 MTN affectent 1,6 milliard de personnes. Les stratégies doivent être exhaustives et ciblées.

1. Prévention : Base de la santé publique.

2. Traitement de Masse par Chimiothérapie (TMCT) :

   • Administration à grande échelle d'un médicament sûr et préqualifié.

   • Peut cibler une maladie ou être combiné pour plusieurs.

   • Géré par du personnel médical ou des agents de santé communautaires.

   • Exemples : Filariose lymphatique, Onchocercose, Schistosomiase, vers intestinaux, trachome.

   • Plus d'un milliard de personnes traitées par an en moyenne (hors COVID-19).

3. Prise en Charge Individualisée (PCMI) :

   • Diagnostic rapide et médicaments disponibles à tous les niveaux.

   • Nécessite du personnel médical formé, parfois des agents de santé communautaires.

   • Objectif : Détection précoce, traitement rapide pour éviter séquelles et interrompre la transmission.

   • Exemples : Ulcère de Buruli, Maladie de Chagas, Lèpre, Dracunculose, Leishmaniose viscérale.

   • Environ 2 à 5 millions de personnes traitées individuellement chaque année.

   • Nécessite R&D pour de nouveaux outils diagnostiques et traitements adaptés aux zones à faibles ressources.

4. Lutte Antivectorielle (LAV) :

   • Stratégie transversale (intégration de la LAV).

   • Cible les insectes vecteurs (moustique Aedes pour dengue, fièvre jaune, chikungunya).

   • Comprend la gestion environnementale, pulvérisation intradomiciliaire/extérieure, moustiquaires imprégnées, larvicides.

   • Nouveaux outils comme la technique de l'insecte stérile.

   • Risque accru avec l'urbanisation rapide et le changement climatique.

   • Objectif OMS : Réduction de 75% des décès dus aux MTN à transmission vectorielle.

5. Santé Publique Vétérinaire (SPV) :

   • Cible les zoonoses (transmises de l'animal à l'homme).

   • Approche "One Health" : santé animale, environnement, humaine.

   • Exemples : Vaccination massive des chiens contre la rage, vermifugation des chiens contre la schistosomiase, isolation des chiens/chats pour la dracunculose.

6. Eau, Assainissement et Hygiène (WASH) :

   • Crucial pour la prévention des MTN (ex: trachome).

   • Réduit la pauvreté.

   • Promouvoir les lavages de mains pour réduire les maladies diarrhéiques, fièvre typhoïde.

   • Améliorer l'accès à l'eau et l'assainissement = réduire la prévalence de nombreuses MTN.

   • Contribue aux objectifs de développement durable.

RAPPEL : Investir dans les MTN n'est pas seulement un traitement, mais aussi une réduction de la pauvreté et un développement socio-économique.

3. Diversité des MTN – Maladie du Sommeil comme Exemple

3.1 Diversité des MTN

• Définition : Regroupe des pathologies diverses, principalement dans les pays tropicaux, touchant les populations pauvres. Peut inclure des pays au climat tempéré mais toujours associée à la pauvreté.

• Agents Étiologiques :

  • Transmissibles : Majoritairement parasitaires (helminthes, protozoaires, ectoparasites), mais aussi virus, bactéries, champignons.

  • Non transmissibles : Ex: envenimation par morsure de serpent.

• Charge Sanitaire et Sociale :

  • 1 milliard de personnes touchées, 1,6 milliard nécessitent une intervention.

  • 200 000 décès/an, 19 millions d'AVCI perdues/an.

  • Perte de productivité, baisse du niveau d'instruction.

  • Charge psychologique considérable due au défigurement, infirmité, stigmatisation (filariose lymphatique, lèpre, leishmaniose cutanée).

• Cycles de Transmission : Souvent complexes, impliquent des vecteurs (mouches, moustiques, escargots) et réservoirs animaux (bétail, chiens, rongeurs).

• Cinq Stratégies Clés (OMS) :

  • Deux ciblent l'humain : chimiothérapie préventive de masse et prise en charge intensifiée individuelle.

  • Trois ciblent l'environnement : lutte antivectorielle, santé publique vétérinaire, et accès à l'eau, l'assainissement et l'hygiène.

  • Impliquent une collaboration intersectorielle ("One Health").

• Objectifs de la Feuille de Route de l'OMS :

  • Éradication : Interruption de la transmission mondiale (Dracunculose, Pian - 2 maladies).

  • Élimination : Réduction à zéro de l'incidence dans une zone géographique (3 maladies).

  • Élimination en tant que problème de santé publique : Réduction significative de la charge (8 maladies).

  • Contrôle : Réduction de la morbidité (autres maladies).

  50 pays ont éliminé au moins une MTN.

3.2 Trypanosomiase Humaine Africaine (THA) ou Maladie du Sommeil

• Agent Pathogène : *Trypanosoma brucei* (protiste extracellulaire), transmis par la mouche tsé-tsé (*Glossina*).

• Deux Espèces :

  • *T. b. gambiense* : 92% des cas, Afrique de l'Ouest et Centrale, forme chronique. Réservoir principal : humains.

  • *T. b. rhodesiense* : Afrique de l'Est, forme aiguë, hôte humain accidentel. Réservoir : bétail, ongulés sauvages.

• Historique Épidémique : Ancienne pandémie africaine. Efforts de lutte (Eugène Jamot) ont réduit la prévalence, mais la maladie a ressurgi. Programme panafricain de l'OMS depuis les années 1990.

• Objectifs OMS :

  • Élimination en tant que problème de santé publique (atteint à l'échelle africaine, validé dans 6 pays).

  • Élimination avec transmission nulle d'ici 2030 (nouvel objectif).

• Défis Vaccinaux et Comportementaux du Parasite :

  • Pas de vaccin efficace : *Trypanosoma brucei* change fréquemment ses glycoprotéines de surface variables (échappement immunitaire).

  • Envahit divers tissus (cerveau, tissu adipeux) : importance épidémiologique inconnue.

• Cycle de Transmission : Mouche tsé-tsé infectée pique un hôte. Le parasite subit un développement complexe de 3 semaines dans la mouche.

• Manifestations Cliniques (2 étapes) :

  1. Phase hémolymphatique (stade 1) :

     • Parasites dans le sang et la lymphe.

     • Symptômes non spécifiques : fièvres intermittentes, maux de tête, hépatosplénomégalie, prurit, ganglions lymphatiques gonflés.

     • Durée : plusieurs mois/années pour *gambiense*, semaines/mois pour *rhodesiense*.

  2. Phase neurologique (stade 2) :

     • Lésion de la barrière hémato-encéphalique, infection du système nerveux central.

     • Symptômes neurologiques : changements de comportement, confusion mentale, troubles de coordination, troubles du sommeil (maladie du sommeil).

     • Sans traitement, progresse vers le coma et le décès.

• Diagnostic (3 étapes) :

  1. Dépistage Initial : Analyse sérologique (CATT pour dépistage de masse, TDR pour chevet du patient).

  2. Confirmation : Examen parasitologique (détection de trypanosomes vivants par microscopie de ganglions lymphatiques, fluides, sang – souvent difficile, nécessite concentration).

  3. Stadification : Ponction lombaire pour rechercher parasites dans le liquide cérébro-spinal.

• Traitement : Dépend de l'espèce et du stade.

  • *T. b. gambiense* :

    • Stade 1 : Pentamidine IV.

    • Stade 2 : Thérapie combinée NECT (nifurtimox oral + éflornithine IV).

    • Alternative : Fexinidazole (comprimés oraux) pour stades 1 et 2.

  • *T. b. rhodesiense* :

    • Stade 1 : Suramine IV.

    • Stade 2 : Mélarsoprol IV (effets secondaires graves, encéphalopathies).

  Perspective : Acoziborole (nouveau traitement oral unique en essai clinique) pourrait permettre l'élimination d'ici 2030.

• Lutte Antivectorielle intégrée :

  • Utilisation de "petites cibles" imprégnées d'insecticide (attirent, capturent les mouches tsé-tsé). Déploiement participatif des communautés.

  • Pièges biconiques pour le suivi entomologique.

  • Technique de l'insecte stérile dans les zones isolées.

  • Objectif : L'intégration de ces mesures, dépistage/traitement systématique, et nouvelles molécules est clé pour l'élimination d'ici 2030.

4. Cas Spécifiques de MTN et Stratégies de Lutte

4.1 Leishmaniose Viscérale (Kala-azar)

• Agent Pathogène : Protozoaire *Leishmania*, transmis par piqûre de phlébotomes femelles. Réservoir : chiens.

• Formes Cliniques : Cutanee, muqueuse, viscérale.

• Leishmaniose Viscérale (LV) :

  • Caractérisée par fièvre, pâleur, splénomégalie, hépatomégalie.

  • Incubation : 2 à 6 mois.

  • Peut entraîner une pancytopénie et des hémorragies.

  • Diagnostic : Ponction de moelle osseuse (observation d'amastigotes dans les macrophages).

  • Espèces : *L. donovani* (Afrique de l'Est, sous-continent indien), *L. infantum* (Amérique du Sud, Méditerranée).

• Leishmaniose et VIH :

  • Le VIH augmente le risque de LV et accélère la progression.

  • La LV chez les patients VIH présente des particularités cliniques (moins de splénomégalie, dissémination atypique).

  • Risque de rechute élevé (50% des patients VIH).

• Leishmaniose Dermique Post-Kala-azar (LDPK) :

  • Manifestation cutanée après traitement de la LV.

  • Lésions maculaires, papuleuses, nodulaires.

  • Apparaît tardivement (jusqu'à 2-3 ans en Inde, 6 mois au Soudan).

• Traitement :

  • Immunocompétents : Amphotéricine B liposomale (premier choix en Amérique du Sud, Europe, Inde).

  • Immunodéprimés : Prophylaxie secondaire à long terme.

  • Le suivi de la réponse au traitement et des rechutes se fait par PCR sanguine.

4.2 Maladie de Chagas (Trypanosomiase Américaine)

• Agent Pathogène : *Trypanosoma cruzi* (parasite).

• Découverte : Carlos Chagas (1909). Journée mondiale le 14 avril.

• Transmission (6 modes) :

  • Principalement par les déjections/urine de l'insecte vecteur Triatominae.

  • Alimentation contaminée.

  • Transfusion sanguine.

  • Congénitale (éliminable en traitant les femmes en âge de procréer).

  • Greffe d'organes.

  • Accidents de laboratoire.

• Phases Cliniques :

  • Aiguë : Majoritairement asymptomatique. Fièvre possible, ganglions gonflés, signe de Romaña (gonflement autour de l'œil).

  • Chronique : Les plus touchés sont le cœur (cardiomyopathies dilatées) et les muscles digestifs (dilatations des cavités).

  • Jusqu'à 30% développent des altérations cardiaques; 10% digestives/neurologiques.

• Diagnostic :

  • Phase aiguë : Examen parasitologique direct (parasites circulants).

  • Phase chronique : Analyses sérologiques (détection d'anticorps), TDR, chimioluminescence.

  • Biologie moléculaire : Utile pour les deux phases.

• Traitement : Benznidazole et Nifurtimox (antiparasitaires). Efficace si administré tôt.

• Déterminants : Changement climatique, migrations, urbanisation (majorité des cas en ville), invasion de la nature (Amazonie).

• Outils Numériques : Numérisation des images microscopiques (IA), e-santé, plateformes open data, fédération internationale d'associations de patients.

• Feuille de Route 2021-2030 : 5 objectifs spécifiques, dont traiter au moins 75% de la population éligible.

• Messages Clés :

  1. Maladie tropicale silencieuse et négligée, mais détectable, traitée, évitable avec les outils actuels.

  2. 6 modes de transmission, multiples déterminants: nécessite approches multidimensionnelles et globales.

  3. Informer, éduquer, communiquer pour améliorer le faible taux de protection (<10%) et le traitement au niveau des soins primaires.

4.3 Filariose Lymphatique (Éléphantiasis)

• Agent Pathogène : Nématodes (*vers ronds*) transmis par moustiques (Anopheles, Culex, Aedes).

• Cycle de Vie : Vers adultes dans le système lymphatique, femelles produisent microfilaires qui circulent dans le sang. Moustiques ingèrent microfilaires, qui se développent en larves infectieuses L3, transmises à un nouvel hôte.

• Microfilaires : Plus nombreuses la nuit (périodicité nocturne), sauf dans îles du Pacifique (diurne).

• Relation avec Wolbachia : La plupart des filaires contiennent des bactéries *Wolbachia* essentielles à leur survie.

• Épidémiologie : 120 millions de personnes infectées en 2000. *Wuchereria bancrofti* est l'espèce la plus répandue.

• Réservoirs Animaux : *W. bancrofti* et *Brugia timori* n'ont pas de réservoir animal connu. Certaines formes de *Brugia malayi* peuvent infecter chats et singes.

• Signes Cliniques (1/3 des infectés) :

  • Crises aiguës de lymphangite et lymphadénite.

  • Lymphœdème, éléphantiasis (dilatation des vaisseaux lymphatiques).

  • Hydrocèle (lymphe dans la tunique vaginale), chylurie (lymphe dans l'urine).

• Diagnostic :

  • Détection des microfilaires dans le sang (prélèvement nocturne).

  • Tests d'antigène (détection des vers adultes) : ne nécessitent pas de prise nocturne.

• Programme Mondial d'Élimination (GPELF, 2000) : Deux piliers:

  1. Traitement de masse (combinaisons de médicaments) pour réduire la densité de microfilaires.

  2. Prise en charge des cas cliniques (médicaments pour crises aiguës, hygiène pour lymphœdèmes, chirurgie pour hydrocèles).

  Succès : Éliminée dans de nombreux pays. 300 millions traités en 2022, 760 millions ne nécessitent plus de traitement. Objectif OMS 2030 : Élimination dans 58 pays.

4.4 Schistosomiase (Bilharziose)

• Découverte : Theodore Bilharz (1851).

• Agent Étiologique : Parasite nématode (*Schistosome*). Les trois principaux sont *Schistosoma haematobium*, *S. mansoni*, *S. japonicum*.

• Épidémiologie : 779 millions de personnes à risque dans 78 pays endémiques, 85% en Afrique.

• Formes de la Maladie :

  • Intestinale : S. mansoni, S. japonicum.

  • Urogénitale : S. haematobium.

  Infection chronique souvent contractée dès l'enfance.

• Cycle de Vie et Pathologie :

  • L'individu infecté excrète des œufs dans l'eau douce.

  • Les œufs éclosent, libérant des miracidiums (ciliés).

  • Les miracidiums infectent des escargots spécifiques (*Bulinus* pour *S. haematobium*, *Biomphalaria* pour *S. mansoni*).

  • Les escargots libèrent des cercaires (queue fourchue) qui pénètrent la peau humaine.

  • Dermatite du nageur : Inflammation causée par les enzymes des cercaires.

  • Les cercaires deviennent schistosomules, migrent vers le foie (formation de couples), puis vers les veines mésentériques (S. mansoni) ou la vessie (S. haematobium).

  • Épines des œufs jouent un rôle clé dans la pathologie.

  • Possibilité de développement d'hybrides entre espèces.

• Manifestations Cliniques :

  • Sang dans les selles ou les urines (hématurie).

  • Hépatomégalie, splénomégalie.

  • Schistosomiase génitale (masculine ou féminine) : lésions génitales, saignements, douleur, infertilité. Symptômes s'apparentant au cancer.

• Diagnostic :

  • Urogénitale : Recherche d'œufs ou de sang dans les urines (bandelette, filtration).

  • Intestinale (S. mansoni) : Test CCA (anticorps/antigènes urinaires), méthode Kato-Katz (selles).

  • Dépistage : ELISA.

• Traitement : Praziquantel (dose dépendante du poids). Coût faible, efficace dans 90% des cas.

• Prévention et Contrôle :

  • Administration massive de médicaments (AMM) : Dans les zones à forte prévalence.

  • Amélioration WASH (eau potable, assainissement, hygiène).

  • Éducation à la santé, éviter le contact avec l'eau infectée.

  • Lutte antivectorielle (cibler les escargots) : très efficace, mais nécessite personnel qualifié et protection de l'environnement.

• Messages Clés : Maladie tropicale négligée associée à la pauvreté. Diagnostic par détection des œufs. Complications si non traitée (schistosomiase génitale).

4.5 Onchocercose (Cécité des Rivières)

• Agent Pathogène : *Onchocerca volvulus* (parasite), transmis par mouches noires (*Simulium*).

• Signes Cliniques : Démangeaisons cutanées, nodules (contenant vers adultes), cécité irréversible (la complication la plus grave).

• Cycle de Transmission :

  • Mouches noires collectent microfilaires sur la peau des patients infectés.

  • Microfilaires se transforment en larves L1 puis L3 dans la mouche.

  • Mouches injectent larves L3 lors d'un repas de sang.

  • Larves L3 deviennent vers adultes, formant des nodules.

  • Femelles adultes produisent des millions de microfilaires qui migrent vers la peau et l'œil.

• Épidémiologie : 18 millions de personnes infectées, 99% en Afrique subsaharienne.

• Stratégies de Lutte :

  • Traitement de masse à l'ivermectine (Mectizan) : Administré par volontaires communautaires formés. Réduit la prévalence et empêche la transmission.

• Contraintes à l'Élimination :

  • Points chauds : Prévalence élevée malgré plus de 20 ans de traitement.

  • Outils de diagnostic : Le "skin snip" a perdu sa sensibilité. Les tests sérologiques (OV16 ELISA) et rapides ont des problèmes de sensibilité/spécificité.

  • Effets indésirables graves : En cas de co-infection avec *Loa loa* (risques de coma/décès).

• Nouveaux Outils de Lutte :

  • Traitement biannuel (deux fois par an).

  • Moxidectine : Nouvelle molécule plus efficace, dose annuelle équivaut à 2 doses d'ivermectine.

  • Lutte antivectorielle : Ciblée sur les larves (*slash and clear* pour supprimer les gîtes larvaires).

  • LoaScope : Outil pour détecter *Loa loa* et exclure les patients à haut risque d'effets secondaires à l'ivermectine (charge > microfilaires/mL).

• Nouvel Outil de Diagnostic (en développement) : Amélioration du test OV16, détection de l'ADN circulant d'*Onchocerca volvulus*.

• Messages Clés : Problème de santé publique majeur. Solutions en développement mènent à l'espoir d'élimination, même si l'échéance de 2030 semble irréaliste.

4.6 Ulcère de Buruli

• Agent Pathogène : *Mycobacterium ulcerans* (même famille que lèpre, tuberculose). Sécrète la mycolactone, toxine qui détruit la peau.

• Symptômes : Grands ulcères, notamment aux membres (inférieurs et supérieurs). Pas de fièvre, pas de douleur, pas d'adénopathie.

• Épidémiologie : Rapporté dans 33 pays, mais seulement 15 rapportent régulièrement (Afrique et Australie). Globalement en diminution en Afrique, mais en augmentation en Australie.

• Distribution par Âge : Enfants en Afrique (âge médian 14 ans), adultes en Australie (âge médian 58 ans).

• Mode de Transmission :

  • *M. ulcerans* vit dans l'environnement aquatique.

  • Mode de transmission inconnu en Afrique.

  • En Australie, les moustiques pourraient être impliqués.

• Facteurs de Risque : Vivre en zone endémique, dans les marécages/cours d'eau stagnants, âge <15 ans (Afrique).

• Lésions Cliniques (deux catégories) :

  • Non ulcératives : Papules ( cm, fréquente en Australie), nodules ( cm, fréquente en Afrique), plaques ( cm), œdèmes (souvent aux membres).

  • Ulcératives : Plaies typiques avec bords décollés, fond jaunâtre ("coton") et peu douloureuses. Généralement uniques et aux membres.

• Confirmation Diagnostique (4 méthodes) :

  • Microscopie : Faible sensibilité ().

  • Culture : Faible sensibilité (), longue (4-8 semaines).

  • Histopathologie : Très sensible (), mais invasive (biopsies). Présence d'adipocytes fantômes et de BAAR.

  • PCR : Méthode recommandée par l'OMS, très sensible ().

• Traitement (4 composantes) :

  1. Antibiothérapie : Rifampicine + clarithromycine (8 semaines par voie orale).

  2. Gestion des plaies.

  3. Chirurgie (excision, greffes de peau).

  4. Réhabilitation.

  Traitement précoce évite les incapacités.

• Complications : Incapacités (perte de productivité, abandon scolaire), évolution vers des cancers, stigmatisation, discrimination.

• Stratégies de Lutte : Pas de prévention claire car mode de transmission inconnu. Repose sur le dépistage précoce et prise en charge par antibiothérapie, intégré avec d'autres MTN cutanées.

• Messages Clés :

  1. MTN causée par *Mycobacterium ulcerans*.

  2. Mode de transmission non clarifié.

  3. Dépistage tardif entraîne incapacités et conséquences socioéconomiques.

  4. Stratégie : dépistage et traitement précoce par antibiothérapie.

5. Accès au Traitement et à la Distribution des MTN

5.1 L'Accès comme Défi Majeur

• Cercle Vicieux : Les MTN affectent les populations pauvres qui n'ont pas accès à la nutrition, l'eau potable, l'assainissement. Le manque d'accès rapide au traitement entretient la pauvreté.

• Charge de Morbidité : Dans les pays à faible/moyen revenu, infrastructures sanitaires médiocres et manque de professionnels formés.

5.2 Stratégies Centrées sur le Patient et la Communauté

• Traitement Communautaire : Détection rapide, outils diagnostiques adaptés, traitement localisé ou aiguillages.

• Bénéfices du Traitement Communautaire : Entrave la progression de la maladie, limite les pertes de revenus, meilleure acceptation du traitement, soulage les structures de santé secondaires/tertiaires, prévient la transmission.

5.3 Les 4 Piliers de l'Accès (OMS) + 1

Un traitement doit être disponible, accessible, accepté, abordable, et connu.

1. Connaissance :

   • Connaissance de la maladie et du traitement par la communauté.

   • Absence d'obstacles sociaux ou techniques (stigmatisation).

   • Connaissance épidémiologique pour la planification (quantité de traitements).

   • Qui délivre et administre le traitement ?

2. Disponibilité (Qualité) :

   • Médicament validé (efficacité, innocuité, qualité).

   • Figurant dans les directives nationales.

   • Chaîne d'approvisionnement (transport, stockage, financement).

3. Abordabilité (Coût) :

   • Coût pour le patient (gratuité ?).

   • Fabrication (quantités suffisantes), fournisseurs de stock.

   • Dépendance aux dons (risques en cas d'arrêt).

4. Pharmacovigilance : Suivi des effets secondaires et de l'efficacité réelle.

• Développement de Nouveaux Médicaments :

  • Implique de prendre en compte l'accès dès le début (enfants, femmes enceintes, comorbidités, mode d'administration, chaîne du froid, nombre de comprimés).

  • Importance du soutien gouvernemental et du financement.

• Exemple de Succès (THA) : Le fexinidazole (comprimé oral) a remplacé un traitement injectable, permettant un traitement à domicile. Simplification du diagnostic et de la chaîne d'approvisionnement.

5.4 Accès au Traitement de la THA : Modèle de Partenariat Public-Privé

• Problématiques : Coût élevé des traitements pour les patients et les gouvernements des régions touchées. Absence d'incitation R&D/production.

• Solution : Partenariat public-privé avec don de médicaments par les fabricants (Sanofi, Bayer) à l'OMS, puis distribution aux pays. Engagement sur du plus long terme.

• Traitement :

  • THA gambiense : fexinidazole oral (2019). NECT ou pentamidine pour cas graves/enfants.

  • THA rhodesiense : Suramine (stade 1), Mélarsoprol (stade 2).

• Distribution : L'OMS fournit 19 pays d'endémie et des centres stratégiques hors endémie (cas exportés).

• Accompagnement : Formation du personnel, soutien technique.

• Nouveaux Défis post-Élimination : Moins de cas moins de quantités de médicaments nécessaires, mais les lots de production sont fixes. Certains sites traitent très peu. Augmentation des coûts par patient. Risque de destruction de médicaments périmés.

• Adaptations :

  • Réduction de la taille des doses (ex: fioles d'éflornithine).

  • Prépositionnement intelligent (stocks centraux, envoi rapide).

  • Extension de la durée de conservation (fexinidazole de 3 à 5 ans).

• Chaîne d'Approvisionnement : Programmes nationaux OMS Genève Fabricants MSF Logistique (stock mondial) Bureaux nationaux OMS Programmes nationaux Sites de traitement.

• Obstacles : Demandes incomplètes, problèmes douaniers, logistique coûteuse, mauvaise gestion des stocks (pénuries).

5.5 Recherche et Développement pour l'Accès aux Traitements

• Processus R&D : Découverte ( du temps), Transposition (), Développement clinique (), Homologation, Accès. Durée moyenne : 11-12 ans.

• Critères de Lancement R&D MTN : Besoins médicaux non satisfaits, enjeux de santé publique, soutien financier.

• Découverte :

  • Nouveaux composés : Criblage (efficacité, ADME, toxicologie), sélection de "leads".

  • Réorientation : Utiliser d'anciens composés (ex: fexinidazole pour THA).

  • Criblage à haut débit, imagerie cellulaire pour tester l'efficacité.

• Transposition (Préclinique) :

  • Fabrication chimique, contrôle qualité.

  • Pharmacocinétique chez l'animal, toxicologie, définition de la dose maximale tolérée.

  • Définition d'un profil cible du produit idéal (consultation d'experts).

• Développement Clinique (4 phases) : Préciser biodisponibilité, efficacité, sécurité, tolérance, acceptabilité.

  • Phase I : Volontaires sains (sécurité, tolérance, PK/PD, dose maximale). Interpréter les interactions.

  • Phase II : Preuve de concept (petit nombre de patients, ).

  • Phase III : Grande échelle (efficacité, sécurité, qualité de vie).

  • Phase IV : Post-autorisation (étude de cohorte de précaution, pharmacoépidémiologie).

  Spécificités MTN :

  • Combinaison phases II et III (faible nombre de patients).

  • Randomisation déséquilibrée pour traiter plus de patients.

  • Approche plus adaptative avec consultation de l'OMS.

• Particularités des Essais Cliniques MTN :

  • Mauvaises conditions matérielles (pas d'électricité, internet, locaux dédiés à construire).

  • Difficultés éthiques/réglementaires (double validation).

  • Besoin de formation et soutien du personnel.

  • Difficultés d'accès (instabilités politiques).

• Messages Clés R&D :

  • Découverte : Réutilisation de composés existants, criblage à haut débit.

  • Transposition : Modélisation informatique, simulation, PK/PD.

  • Clinique : Schéma adaptatif, combinaison phases.

6. Accès au Diagnostic et Amélioration du Système

6.1 Importance des Outils Diagnostiques

• Objectifs OMS 2030 : Les diagnostics sont critiques pour le dépistage, la confirmation, les décisions de traitement, la surveillance, la cartographie, et la vérification de l'élimination.

• Diversité : 20 MTN, différents pathogènes, besoins diagnostiques vastes.

• Priorités : Revoir les outils existants, définir les cas d'usage, établir des profils de produits cibles (PPT).

• PPT : Définissent les caractéristiques des outils de diagnostic nécessaires (besoin clinique, performance, facteurs humains, infrastructures, coût). Minimale et idéale. Disponibles sur le site de l'OMS.

6.2 Caractéristiques des Tests Diagnostiques au chevet du Patient (ASSURED)

• Un test doit être :

  • Affordable (Abordable) : Coût limité ( dollar souhaité).

  • Sensitive (Sensible) : Éviter les faux négatifs.

  • Specific (Spécifique) : Éviter les faux positifs (spécificité plus faible tolérable si un surtraitement n'est pas nocif).

  • User-friendly (Facile d'utilisation) : 2-3 étapes, formation minimale.

  • Rapid (Rapide) et Robust (Robuste) : Résultats en 15-60 minutes, résistant (température, humidité, chocs de transport).

  • Equipment-free (Sans équipement) : Ou portable, alimenté par batterie/solaire.

  • Deliverable (Accessible) : À ceux qui en ont besoin.

• Coût du Diagnostic : Problème majeur, pas de dons comme pour les médicaments. Les populations les plus pauvres ne peuvent pas payer. Nécessité de systèmes de distribution gratuite.

• Accessibilité : Équipes mobiles vs dépistage passif (manque d'électricité, rotation du personnel, peu de formation). D'où l'importance de tests simples et robustes.

• Exactitude vs Impact : Un test moins sensible mais plus accessible peut avoir un impact sanitaire plus fort (ex: test syphilis, 82% vs 16% de patients identifiés).

6.3 Cas de la Dengue

• Agent Pathogène : Virus transmis par le moustique Aedes. 4 sérotypes (Dengue 1 à 4). Virus à ARN.

• Défis :

  • Réinfection : Une réinfection par un autre sérotype augmente le risque de forme grave par facilitation de l'infection par des anticorps.

  • Vaccin Dengvaxia : Recommandé uniquement pour les enfants déjà infectés et confirmés en laboratoire.

  • Immunité croisée : Avec Zika et autres flavivirus, rend le diagnostic complexe.

• Symptômes :

  • Légers : Fièvre, douleurs (oculaires, musculaires, articulaires), maux de tête, nausées. Durée 2-7 jours. Pas de traitement curatif.

  • Graves : Saignements, vomissements, irritabilité.

• Épidémiologie : 400 millions de cas estimés en 2010. 70% en Asie. Sous-estimation due aux maladies similaires et au signalement.

• Marqueurs Diagnostiques : Dépendent de l'évolution de l'infection.

  • Phase aiguë (J0-J7) : Isolation du virus, ARN (PCR), antigènes.

  • Après J5 : Immunoglobuline M (IgM).

  • Après J10 : Immunoglobuline G (IgG).

  • Réinfection : IgM apparaît tôt ou en faible concentration, IgG présente et augmente rapidement.

• Méthodes de Laboratoire :

  • Directes (ciblées) : Isolation du virus, détection d'ARN (PCR), détection d'antigènes (ELISA, TDR). Problème : Virémie courte, coûteux, expertise requise.

  • Indirectes (sérologiques) : ELISA, test de neutralisation. Problème : Immunité croisée, faible concentration d'anticorps.

• Critères REASSURED : Incluent connexion temps réel, échantillons simples, aspect environnemental, en plus des critères ASSURED.

• Décentralisation et Fabrication Locale :

  • Nécessité de décentraliser les diagnostics (TDR portables) pour une meilleure surveillance.

  • DIATROPIX (Sénégal) : Usine de fabrication de tests pour démocratiser l'accès aux TDR, modèle d'abonnement pour réduire les coûts.

7. Éradication, Élimination, Contrôle et Durabilité

7.1 Définitions OMS

• Contrôle : Réduction à un niveau localement acceptable (incidence, prévalence, morbidité, mortalité).

• Élimination : Réduction à zéro de l'incidence dans une zone géographique définie, avec risque minimal de réintroduction.

• Éradication : Réduction permanente à zéro de l'incidence mondiale, sans risque naturel de réintroduction et sans autre action nécessaire.

7.2 Histoire Naturelle et Défis de la Durabilité

• Cycle MTN : Forte endémicité Dépistage systématique + AMM Réduction drastique de la prévalence Rares cas.

• Problème de Surveillance : Difficile de maintenir la surveillance lorsque la prévalence est faible.

• Durabilité Cruciale : Les activités doivent s'adapter au contexte épidémiologique. Beaucoup de projets échouent.

• Feuilles de Route OMS : Depuis 2012, avec objectifs spécifiques et quantifiés pour chaque MTN (feuille de route 2020-2030). Permettent de suivre les progrès et maintenir la motivation des donateurs.

• Exemples d'Échecs Passés : THA, Pian, Leishmaniose viscérale, Paludisme, Schistosomiase, Onchocercose (tentatives d'élimination des années 1960).

7.3 Notion de Durabilité

• Origine : Années 1960 (Gro Harlem Brundtland, OMS 1987). Apparaît en période d'abondance.

• Principes : Ressources et temps (aujourd'hui vs demain).

• Ennemis du Succès :

  1. Rançon de la gloire : Réduction des ressources quand la prévalence diminue.

  2. Tyrannie des AVCI : Les MTN (souvent focales) voient leur priorité diminuer avec la réduction des AVCI.

  3. Pas de remède miracle : Ne pas croire qu'un seul outil peut tout résoudre.

• Stratégies pour la Durabilité :

  • Continuer la recherche (nouveaux médicaments, outils diagnostiques, réserves animales, impact changement climatique).

  • Réorganiser la détection et la prise en charge (adapter aux faibles prévalences).

  • Engagement politique et soutien financier, même à faible nombre de cas.

  • Politique d'attention, de développement, et sanitaire.

• Messages Clés :

  1. Élimination impossible sans durabilité.

  2. Tirer les leçons des échecs passés.

  3. Adopter de nouvelles stratégies et approches de recherche.

  4. Ne pas s'interrompre avant la fin du processus.

8. One Health, Zoonoses et Nouveaux Outils

8.1 Le Défi des Zoonoses

• Zoonoses : Maladies transmises naturellement entre animaux vertébrés et humains.

• Prévalence : 55-65% des agents pathogènes humains sont des zoonoses. 75% des maladies émergentes sont des zoonoses.

• Multi-hôtes : De nombreux pathogènes ont plusieurs hôtes (stratégie d'adaptation). Transmission à l'homme peut être essentielle ou accidentelle.

• Lutte : Plus rentable de cibler les réservoirs animaux (traite le problème à la source). Ex: chiens pour la rage, porcs pour la cysticercose.

• Définition d'un Réservoir : Espèce hébergeant une infection humaine et jouant un rôle épidémiologique majeur dans la transmission à l'homme. Différent d'un hôte accidentel.

8.2 Le Concept "One Health"

• Définition : Approche intégrée et unificatrice pour équilibrer la santé des humains, des animaux et des écosystèmes.

• Interdépendance : Santé humaine et animale, des plantes, des écosystèmes sont étroitement liées.

• Approche de Collaboration : Langage commun pour résoudre des problèmes complexes. Adoptée par l'OMS, FAO, OIE, PNUE.

• Exemple (Hydatidose) : Cas de l'hydatidose au Kenya : Le commerce d'animaux, les abattoirs non conformes, les chiens errants transmettant le parasite à l'homme.

8.3 Hôtes Réservoirs et Vecteurs

• Vecteur : Arthropode hématophage transmettant biologiquement un agent infectieux.

• Réservoir : Espèce où l'agent pathogène est identifié et impliquée dans le cycle de vie, transmissible à l'homme.

• MTN à Transmission Vectorielle : Environ 7. (Ex: THA, Dengue, Leishmaniose, Filariose Lymphatique).

• Complexité : La THA *gambiense* (gHAT) est une anthroponose (homme-mouche-homme), mais *T. gambiense* a été trouvé chez des animaux. La THA *rhodesiense* (rHAT) est une zoonose (animal-mouche-animal).

• Rôle du Chien : (Meilleur ami)

  • Transmission directe : Rage, Échinococcose.

  • Réservoir intermédiaire : Dracunculose, Schistosomiase, Leishmaniose viscérale.

  • Affecte la transmission vectorielle : Leishmaniose, Chagas, THA, Filariose.

• Impact sur l'Éradication :

  • Dracunculose : Découverte d'un réservoir canin inattendu a retardé l'objectif d'éradication de 10 ans.

  • THA gambiense : Présence de *gambiense* chez des animaux pose question sur la réintroduction.

• Messages Clés :

  1. Réservoir peut être animal, humain, ou même un vecteur (s'il reste infecté longtemps).

  2. Pour une transmission durable, tenir compte de tous les compartiments où circule l'agent pathogène.

8.4 Recherche et Besoins pour l'Élimination des MTN

• Recherche Translationnelle : Dialogue constant entre laboratoire et terrain.

• Thèmes Clés :

  • Éco-épidémiologie : Évolution des pathogènes, hôtes réservoirs/vecteurs, impact changement climatique, modélisation.

  • Interactions hôte-pathogène : Virulence, résistance aux antimicrobiens.

  • Développement de diagnostics : (REASSURED), biologie moléculaire, outils connectés.

  • Développement de médicaments : Ethnopharmacologie, essais cliniques adaptés.

• Éco-épidémiologie :

  • Identification des agents pathogènes : Classifications complexes (ex: *Trypanosoma cruzi*).

  • Évolution des agents (ex: Leishmaniose) : Usage de la génomique (ex: séquençage chromosome 31 pour *L. infantum* en Amérique du Sud) pour reconstituer l'histoire évolutive et prédire la propagation.

  • Impact de l'anthropisation : Liens entre diversité génétique et résultats cliniques des patients.

• Modélisation :

  • Outil pour prédire la transmission et éclairer les politiques.

  • Permet de comprendre l'impact des porteurs asymptomatiques et des réservoirs animaux cryptiques (axe majeur de recherche).

  • Exemple THA : Contribution combinée des cas confirmés et asymptomatiques à la transmission.

• Réservoirs Sous-estimés : La découverte du chien comme réservoir de *Dracunculus medinensis* a menacé l'éradication de la dracunculose.

• Interactions Hôte-Pathogène :

  • Découverte de populations extravasculaires de trypanosomes dans le derme humain (confirme importance de la recherche translationnelle).

• Nouveaux Diagnostics :

  • Nécessité de tests très sensibles et spécifiques car la prévalence baisse.

  • Technologies CRISPR/Cas pour la détection de la THA (sondes spécifiques pour *T. b. gambiense* et *rhodesiense*, détection très sensible d' parasites/mL).

• Organisations R&D :

  • FIND : Développement de diagnostics pour Chagas, Buruli, filariose lymphatique, onchocercose, schistosomiase.

  • DNDI : Développement de médicaments pour THA, leishmaniose, Chagas, filariose.

• Messages Clés R&D :

  • Recherche translationnelle = dialogue laboratoire-terrain.

  • Axes futurs : éco-épidémiologie, interactions hôte-pathogène, développement de diagnostics/médicaments.

9. Biologie Quantitative et Modélisation pour l'Élimination

9.1 Biologie Quantitative (BQ)

• Définition : Application de méthodes statistiques, mathématiques, computationnelles aux systèmes vivants.

• Exemple Leishmania :

  • Coévolution long terme : Développement de stades adaptés (promastigote dans phlébotome, amastigote dans macrophage).

  • Coévolution court terme : Sélection pour améliorer la valeur adaptative (multiples hôtes, adaptation immunogénétique, antibiorésistance).

• Mécanismes d'Adaptation :

  • Instabilité génomique : Variations du nombre de copies (chromosomes 5 et 26 pour *Leishmania*).

  • Perte de gènes : Peut avoir un effet positif sur l'adaptation (ex: délétion de 4 gènes chez *Leishmania infantum* liée à antibiorésistance à miltefosine).

  • Interactions Leishmania-macrophages (RNA-Seq) : Le parasite manipule les fonctions immunométabolomiques de l'hôte (immunosuppression, immortalisation cellulaire).

• Nouvelles Pistes Thérapeutiques : Cible l'hôte plutôt que le parasite (ex: inhibiteurs épigénétiques pour aider le macrophage).

• Criblage Phénotypique : Identification de composés non anti-Leishmania extracellulaire mais réduisant la charge parasite intracellulaire (mode d'action dépendant de l'hôte).

9.2 Modélisation Mathématique

• Cadre Flexible :

  • S'appuie sur des données (ex: nombre de dépistages, cas actifs/passifs) pour paramétrer le modèle.

  • Nécessite des hypothèses épidémiologiques et une question de politique précise.

• Utilité :

  • Tester les hypothèses biologiques.

  • Faire des prédictions.

  • Tester des scénarios hypothétiques (nouvelle intervention, interruption).

  • Évaluer l'avancement vers les objectifs d'élimination.

• Processus de Modélisation (Exemple THA gambiense) :

  1. Question politique : Évolution de la transmission de la THAg ?

  2. Données : Nombre de dépistages, cas actifs/passifs.

  3. Hypothèses biologiques : Chaîne de transmission homme-mouche-animal.

  4. Modèle mathématique : Équations décrivant les hypothèses.

  5. Simulations informatiques : Ajustement statistique (Monte-Carlo par chaînes de Markov).

  6. Résultats : Estimation des nouvelles infections annuelles.

• Analyse Régionale : Le même modèle peut s'ajuster à des tendances différentes de signalement, en estimant des paramètres géographiquement variables.

9.3 Impact des Interventions

• Lutte Antivectorielle (Ex. THAg) :

  • Réduction de la population de mouches tsé-tsé ("petites cibles").

  • Interrompt la transmission par / aux vecteurs.

  • Impact rapide sur les infections, mais décalage avec les cas signalés (lent pour atteindre zéro).

  • Permet de cibler les régions où la LAV est la plus nécessaire (ex: RDC, zones "violettes").

• Coût-Efficacité :

  • Combiner modélisation avec coûts pour comparer bénéfices/coûts.

  • Évaluer si les programmes nationaux peuvent financer les stratégies.

  • Élimination peut être coûteuse même avec peu de cas (Ex: Dracunculose, millions dépensés pour 13 cas/an).

9.4 Messages Clés de la Modélisation

1. Cadre flexible pour questions épidémiologiques et politiques.

2. Évalue l'impact de différentes interventions (ex: LAV).

3. Combine avec l'économie de la santé pour évaluer la faisabilité et rentabilité.

4. Les modélisateurs soutiennent les programmes locaux en analysant les données et répondant aux questions contextuelles.