Genética mendeliana y no mendeliana

Ces notes explorent les principes fondamentaux de la génétique et de l'hérédité, en se basant sur les découvertes de Mendel et leur application à l'étude des maladies génétiques humaines. Elles détaillent les concepts d'allèles, de dominance, de récessivité, et les méthodes d'analyse généalogique.

I. Introduction à la Génétique Humaine

A. Comparaison avec d'autres espèces

• Contrairement aux pois de Mendel ou aux drosophiles de Morgan, les humains ont une **faible fécondité** et une **longue durée de génération**, ce qui rend difficile l'application directe des lois statistiques par le croisement dirigé.
• Pour des raisons éthiques, les croisements dirigés ne sont pas applicables aux humains. L'étude de la transmission des caractères se fait donc par l'analyse des populations et des liens de parenté via des arbres généalogiques.

B. Représentation graphique des arbres généalogiques

Les généticiens et médecins utilisent des symboles standardisés pour décrire les maladies génétiques dans les arbres généalogiques :

• Les générations sont identifiées par des chiffres romains (I, II, III...).
• Les individus au sein de chaque génération sont identifiés par des chiffres arabes (1, 2, 3...).
• Les hommes sont représentés par un carré (□).
• Les femmes sont représentées par un disque (◉).
• Les individus de sexe inconnu ou non spécifié sont représentés par un carré sur pointe (◈).
• Les symboles sont noircis (▪, ●) lorsque l'individu présente le phénotype étudié (atteint d'une maladie, porteur d'un trait particulier).
• Un trait oblique (̸ ou ̹) superposé au symbole indique un décès prématuré.

II. Mode de Transmission des Caractères

L'analyse des arbres généalogiques permet de déterminer le mode de transmission d'un caractère (mode mendélien, récessif, dominant, autosomique ou lié au sexe).

A. Caractère récessif

• Un allèle est considéré récessif si un individu présentant la caractéristique étudiée (phénotype) naît de parents ne présentant pas ce phénotype.
• Ceci est désigné comme un « saut de génération », car le trait semble sauter une génération pour réapparaître plus tard.
• Si l'on démontre la récessivité d'un allèle, l'autre allèle du couple est nécessairement dominant.
• Exemple du lobe de l'oreille soudé (Source 4) : Des individus avec le lobe soudé (_phénotype récessif_) naissent de parents ayant le lobe libre. Si une fille (II.5) a le lobe soudé et que son père a le lobe libre, cela confirme l'hérédité autosomique récessive.

B. Caractère dominant

• En cas d'hérédité dominante, tous les individus présentant le caractère ont au moins un parent qui présente également ce caractère. Il n'y a pas de saut de génération.
• Exemple de la mèche de cheveux blancs (Source 5) : Tous les individus avec une mèche blanche ont un parent qui a cette caractéristique. Si une fille (V.3) née de parents à mèche blanche n'a pas cette mèche, cela signifie que l'absence de mèche est récessive, donc l'allèle « mèche de cheveux blancs » est dominant. Si la fille (IV.7) n'a pas de mèche alors que son père en a une, l'allèle dominant ne peut pas être lié à l'X. On conclut à une hérédité autosomique dominante.

C. Caractère autosomique ou gonosomique (lié au sexe)

• La distinction entre un caractère autosomique (porté par un chromosome non sexuel) et gonosomique (lié au sexe, généralement au chromosome X) demande une analyse plus détaillées.
• Hérédité liée à l'X récessive (Exemple de la choroidérémie, Source 6) :
  • Des individus atteints naissent de parents sains (sauts de génération), ce qui indique un allèle récessif.
  • Une femme atteinte aura tous ses fils atteints.
  • Un homme malade aura tous ses fils sains (si la mère est saine).
  • Une femme malade aura son père également atteint.
• Hérédité liée à l'X dominante (Exemple du rachitisme héréditaire, Source 7) :
  • Tous les individus atteints ont un parent souffrant de cette maladie (pas de saut de génération), ce qui suggère une hérédité dominante.
  • Une femme malade peut avoir des enfants atteints, mais un homme malade aura toutes ses filles malades et tous ses fils sains (si la mère est saine).
  • L'absence de transmission père-fils est un critère clé pour distinguer l'hérédité dominante liée à l'X de l'hérédité autosomique dominante.

D. Allèles portés par les chromosomes sexuels (X et Y)

• Chez l'être humain, le chromosome X est beaucoup plus grand que le chromosome Y, et la plupart des caractères liés au sexe sont portés par le chromosome X (Source 8).
• Exemples d'allèles récessifs liés à l'X (Source 8) :
  • Le daltonisme (confusion rouge-vert).
  • L'hémophilie (défaut de coagulation).
  • Ces allèles sont portés par la portion du chromosome X non homologue au chromosome Y.
• Caractères liés à l'Y (holandriques) (Source 8) :
  • L'hypertrichose (pilosité très développée) du pavillon de l'oreille est déterminée par un allèle sur la petite portion du chromosome Y non homologue au X.
  • Ce caractère ne s'exprime que chez les mâles et est toujours transmis de père en fils.
  • Le gène sry, déterminant le sexe mâle, se trouve également sur cette partie du chromosome Y.
• Régions pseudo-autosomiques (Source 8) : De très courtes régions aux extrémités des chromosomes sexuels sont homologues et peuvent subir des crossing-over.
• Amélogénine (Email dentaire) (Source 8) : L'AMELX (sur le chromosome X) est responsable de 90% de l'amélogénine. Des mutations de l'AMELX peuvent causer des maladies génétiques liées à l'X. L'impact d'une mutation de l'AMELY (sur le chromosome Y) est moindre.

III. Outil d'aide à la décision : Arbre décisionnel

Un arbre décisionnel permet de déterminer le mode de transmission d'une maladie génétique dans une famille (Source 9).

1. Y a-t-il des sauts de génération? (Des individus atteints avec des parents sains ?)
   • Oui? Le trait est récessif.
     • Plus d'hommes que de femmes atteints ? Tous les fils d'une femme malade sont malades ? Le trait est récessif lié à l'X.
     • Autrement ou des proportions égales ? Le trait est autosomique récessif.
   • Non? Le trait est dominant.
     • L'homme malade a-t-il tous ses fils sains mais toutes ses filles malades (avec mère saine) ? Beaucoup plus de filles que de garçons atteints ? Le trait est dominant lié à l'X.
     • Autrement ou des proportions égales ? Le trait est autosomique dominant.

IV. Lois de Mendel et leurs extensions

A. Contexte historique

• La génétique est la branche de la biologie qui étudie l'hérédité, la transmission des caractères (Source 12).
• Johann Gregor Mendel (1822-1884), moine autrichien, est le fondateur de la génétique moderne. Il a étudié la transmission des caractères chez le pois (Pisum sativum) (Source 12).
• Ses travaux, initialement négligés, furent redécouverts en 1900 par Hugo de Vries, Carl Correns et Erich von Tschemark (Source 12).

B. Expériences de Mendel sur le pois (Pisum sativum)

1. Caractéristiques du pois

• Espèce hermaphrodite, capable d'autofécondation et de fécondation croisée.
• Hybrides fertiles.
• Nombreux caractères facilement observables, bien définis et non modifiés par le milieu extérieur (Source 13). Exemple: couleur de la graine (jaune/vert), forme de la graine (lisse/ridé), couleur de la fleur (blanc/violet), etc.

2. Méthodologie

• Sélection de lignées pures (caractères invariants d'une génération à l'autre) pendant 2 ans (Source 13).
• Réalisation d'hybridations contrôlées à grande échelle en prélevant le pollen et en le déposant sur le pistil (Source 13).
• Collecte de données et analyse statistique pour éliminer les effets du hasard (Source 13).

C. Monohybridisme (Transmission d'un seul caractère)

1. Première expérience (croisement de lignées pures)

• Parents (P) : Pois lisses X Pois ridés (lignées pures) (Source 15).
• Première génération (F1) : Toutes les graines sont lisses (253 lisses sur 253) (Source 15).
• Mendel a réfuté l'idée d'une hérédité par mélange, car il n'y avait pas de traits intermédiaires (Source 16). Il a proposé une transmission particulaire des caractères.

2. Deuxième expérience (autofécondation de F1)

• Autofécondation de F1 : Pois lisses X Pois lisses (issus de F1) (Source 15).
• Deuxième génération (F2) : 7324 graines, dont 5474 lisses et 1850 ridées.
• Le rapport est d'environ 3 lisses pour 1 ridée (75% lisses, 25% ridées) (Source 15).

3. Interprétation de Mendel

• Chaque caractère est déterminé par deux facteurs héréditaires (aujourd'hui appelés allèles) (Source 16).
• Un allèle est dominant s'il s'exprime à chaque génération et masque l'allèle récessif en F1.
• Un allèle est récessif s'il ne se manifeste pas en F1 mais réapparaît en F2 (Source 16).
• Les gamètes ne contiennent qu'un seul allèle de chaque paire (Source 16).
• Modélisation (Source 17) :
  • Allèle dominant : lettre majuscule (ex: L pour lisse).
  • Allèle récessif : lettre minuscule (ex: l pour ridé).
• Échiquier de Punnett : Outil pour déterminer les proportions des génotypes et phénotypes en F2. Il confirme les 75% lisses (phénotype L) et 25% ridées (phénotype l) à partir du croisement de deux hétérozygotes (Ll x Ll).

D. Variations de la Dominance

1. Dominance incomplète

• Découverte par Carl Correns (1905) sur la belle-de-nuit (Mirabilis jalapa) (Source 18).
• Les deux allèles s'expriment chez l'hybride de première génération, donnant un phénotype intermédiaire (nouveau, distinct des parents) (Source 18).
• Exemple : Croisement de fleurs rouges (RR) et blanches (BB) donne 100% de descendants roses (RB) en F1. En F2, on obtient 25% rouges, 50% roses, 25% blanches (Source 18).
• Les allèles en dominance incomplète sont représentés par des lettres majuscules (ex: R et B).

2. Codominance

• Les deux allèles différents s'expriment tous les deux pour donner un phénotype où les deux traits sont distinctement présents (Source 19).
• Exemple : Le plumage de la poule Wyandotte. Le croisement d'un coq blanc et d'une poule noire donne des poules à plumage bigarré (blanc et noir) en F1 (Source 19).
• Autre exemple : Les groupes sanguins A et B sont codominants (groupe AB) (Source 19).
• Les allèles en codominance sont également représentés par des lettres majuscules (ex: A et B).

3. Polyallélisme

• Un gène possède plus de deux allèles (Source 20).
• Exemple : La couleur du pelage du lapin (blanc, brun, chinchilla, himalayen), déterminée par une série allélique (C > Cch > Ch > c) (Source 20).
• Autre exemple : Le système de groupe sanguin ABO avec les allèles A, B et o. A et B sont codominants, et tous deux dominent o (Source 34).

E. Lois de Mendel

1. Première loi : Loi d'uniformité des hybrides de première génération (Source 22)

• Les hybrides issus du croisement de deux lignées pures sont toujours semblables entre eux.
• Ils sont semblables à un des parents en cas de dominance complète, ou présentent un type intermédiaire en cas de codominance ou de dominance incomplète.

2. Deuxième loi : Loi de disjonction des allèles (Source 22)

• Les allèles, associés chez les hybrides de première génération, se séparent (se disjoignent) lors de la formation des gamètes.
• Chaque gamète contient donc un seul allèle de chaque paire.
• Le croisement des hybrides de F1 produit une génération (F2) où une partie des individus ressemble aux parents P de lignées pures.

F. Dihybridisme (Transmission de deux caractères)

1. Expérience de Mendel (Source 23)

• Parents (P) : Pois lisses et jaunes X Pois ridés et verts (lignées pures).
• Première génération (F1) : Toutes les graines sont lisses et jaunes.
  • L'allèle "lisse" est dominant sur "ridé".
  • L'allèle "jaune" est dominant sur "vert".
• Autofécondation de F1 : Les hybrides lisses et jaunes de F1 s'autofécondent.
• Deuxième génération (F2) :
  • 315 lisses et jaunes
  • 101 ridées et jaunes
  • 108 lisses et vertes
  • 32 ridées et vertes
• Le rapport est d'environ 9:3:3:1 (9/16 lisses/jaunes, 3/16 ridées/jaunes, 3/16 lisses/vertes, 1/16 ridées/vertes) (Source 23).

2. Interprétation

• Ces résultats s'expliquent par une distribution indépendante des allèles des deux caractères lors de la formation des gamètes (Source 23).
• L'hybride de F1 forme 4 types de gamètes avec des fréquences égales.
• L'échiquier de Punnett pour F2 montre 9 combinaisons génotypiques différentes correspondant à 4 phénotypes dans les proportions 9:3:3:1.

3. Troisième loi : Loi d'indépendance des caractères (Source 25)

• Lorsqu'on étudie la transmission de plusieurs caractères, la disjonction des allèles se fait indépendamment pour chaque couple d'allèles.
• Un cas de dihybridisme peut être analysé comme deux cas de monohybridisme séparés.

G. Croisement-test (Test-cross)

• Permet de déterminer le génotype d'un individu de phénotype dominant (Source 26).
• On croise l'individu de phénotype dominant avec un individu de phénotype récessif (donc de génotype homozygote récessif).
• Analyse de la descendance :
  • Si la descendance est uniforme (100% de phénotype dominant), l'individu testé est homozygote dominant.
  • Si la descendance montre les deux phénotypes dans des proportions statistiquement égales (50% dominant, 50% récessif), l'individu testé est hétérozygote.

V. Cas particuliers et Complexités de l'Hérédité

A. Polyallélisme (Déjà mentionné avec ABO)

Le système ABO des groupes sanguins est un exemple de polyallélisme où le gène possède 3 allèles (A, B, o) (Source 34).

B. Polygénie

• La plupart des caractères morphologiques dépendent de plusieurs couples d'allèles différents, dont les effets sont cumulatifs (Source 35).
• Exemple : La couleur de la peau chez l'Homme. Elle dépend de la quantité et du type de mélanine, elle-même régulée par plusieurs gènes (Source 35).
  • Certains gènes affectent la production de mélanine.
  • D'autres la distribution de la mélanine.
  • D'autres encore la proportion des types de mélanine (eumélanine noire, phéomélanine jaune-rouge).
• Si la couleur de peau est régie par trois paires d'allèles (A, B, C pour pigmentation foncée et A', B', C' pour pigmentation claire), un individu AABBCC aurait une peau très foncée, et A'A'B'B'C'C' une peau très pâle (Source 35).

C. Influence du milieu sur l'expression génique

• L'expression d'un allèle peut être influencée par des facteurs environnementaux comme la température (Source 36).
• Exemple : La couleur de la fourrure chez les chats siamois ou lapins himalayens. L'allèle détermine une enzyme (tyrosinase) qui est inactive au-dessus d'une certaine température, entraînant un pelage clair aux parties chaudes du corps et foncé aux extrémités plus froides (Source 36).

D. Pléiotropie

• Un simple allèle peut induire plusieurs effets phénotypiques apparemment indépendants (Source 37).
• Exemple : Chez les chats siamois, l'allèle responsable de l'albinisme partiel est aussi responsable du strabisme convergent (yeux qui louchent). C'est dû à l'absence d'une même protéine impliquée dans la synthèse de mélanine qui est aussi essentielle au développement des neurones optiques (Source 37).

E. Épistasie

• L'expression d'un couple d'allèles peut influencer ou masquer l'expression d'un autre ou de plusieurs autres couples d'allèles (Source 38).
• Ceci survient souvent lorsque la manifestation d'un caractère dépend d'une chaîne de réactions biochimiques, où un allèle agissant tôt dans la chaîne peut empêcher l'expression des allèles en aval (Source 38).
• Exemple : Le croisement de pois à fleurs blanches (de lignées pures différentes) donnant 100% de fleurs pourpres en F1, puis 9/16 pourpres et 7/16 blanches en F2. Cela s'explique par deux gènes, chacun codant pour une enzyme nécessaire à la production du pigment pourpre. Si l'une des enzymes est non fonctionnelle, la fleur reste blanche (Source 38).

VI. Termes Clés à Maîtriser (Source 29, 31)

• Génétique : Étude de l'hérédité.
• Caractère : Une caractéristique observable (ex: couleur des yeux).
• Trait de caractère : La manifestation spécifique d'un caractère (ex: yeux bleus).
• Gène : Un segment d'ADN codant pour un caractère.
• Allèle : Une version spécifique d'un gène.
• Allèle dominant : S'exprime s'il est présent, masquant l'allèle récessif.
• Allèle récessif : Ne s'exprime que s'il est présent en deux copies (homozygote).
• Dominance complète : Le phénotype de l'hétérozygote est identique à celui de l'homozygote dominant.
• Codominance : Les deux allèles s'expriment pleinement et distinctement chez l'hétérozygote.
• Dominance incomplète : L'hétérozygote présente un phénotype intermédiaire entre les deux homozygotes.
• Homozygote : Possède deux allèles identiques pour un gène (ex: AA ou aa).
• Hétérozygote : Possède deux allèles différents pour un gène (ex: Aa).
• Génotype : La composition allélique d'un individu.
• Phénotype : Les caractéristiques observables d'un individu résultant de son génotype et de l'environnement.
• Monohybridisme : Étude de la transmission d'un seul caractère.
• Dihybridisme : Étude de la transmission de deux caractères.