Bases génétiques : maladies et transmission

Ce cours présente les modes de transmission des maladies génétiques, qu'elles soient mendéliennes ou non. Il est crucial d'assimiler ces bases pour comprendre les types de maladies et les prises en charge patient.

Bases de la Génétique

Types de Cellules Humaines

Il existe deux grands types de cellules humaines avec des spécificités génétiques :

• Cellules somatiques : Sont diploïdes, avec 23 paires de chromosomes (46 chromosomes au total). Elles comprennent 22 paires d'autosomes (numérotés de 1 à 22) et 1 paire de gonosomes (chromosomes sexuels) : XX pour la femme et XY pour l'homme.

• Gamètes (spermatozoïde, ovule) : Sont haploïdes, avec un seul chromosome de chaque paire, soit 23 chromosomes au total (22 autosomes, 1 gonosome).

Niveaux d'Analyse Génétique

• Biologie moléculaire : Se concentre sur l'ADN. On y étudie les mutations ponctuelles.

• Cytogénétique moléculaire : Concerne l'ADN et ses structures associées (histones). On y identifie les réarrangements, comme les délétions ou duplications de sections.

• Cytogénétique conventionnelle : Se concentre sur le chromosome lui-même. On y examine les anomalies de nombre ou de structure des chromosomes.

Définitions Fondamentales en Génétique

Pour comprendre les modes de transmission, il est nécessaire de maîtriser les termes suivants :

• Gène : Portion d'un chromosome portant une information génétique, constituant une unité d'information génétique.

• Locus : Site physique précis d'un gène sur un chromosome, sa localisation physique.

• Allèle : Version spécifique d'un gène à un locus donné. Un gène peut avoir plusieurs allèles s'ils présentent des variations.

• Mutation : Variation pathogène entraînant un dysfonctionnement du gène. Si ce dysfonctionnement cause une maladie, on parle d'allèle morbide. Il s'oppose à l'allèle sauvage, forme fonctionnelle sans mutation.

• Polymorphisme : Variation génétique sans conséquence sur le fonctionnement du gène.

• Homozygote : Individu possédant deux allèles identiques pour un gène donné.

• Hétérozygote : Individu possédant deux allèles différents pour un gène donné.

• Génotype : Ensemble de la constitution génétique d'une cellule ou d'un individu.

• Phénotype : Caractères observables résultant du génotype, sur le plan clinique ou biologique (ex: groupe sanguin).

Nomenclature des Arbres Généalogiques

La compréhension des arbres généalogiques est essentielle pour interpréter les modes de transmission. Voici les symboles clés :

• Un losange représente une personne de sexe inconnu.

• La flèche indique le sujet probant, qui est le sujet d'intérêt (souvent le patient qui consulte).

• Un cercle avec un point au centre représente une femme conductrice, typique des maladies liées à l'X.

• Un plus petit rond/carré/losange indique une fausse couche.

I. Hérédités Monogéniques (Mendéliennes)

Cette hérédité, aussi appelée monofactorielle, est caractérisée par des maladies génétiques dues à une ou deux mutations dans un seul gène.

A. Hérédité Autosomique Dominante (AD)

Dans ce mode de transmission, le gène muté est situé sur un autosome, affectant les hommes et les femmes à la même fréquence. Une seule copie de l'allèle muté suffit pour engendrer la maladie (mode dominant).

• Un individu hétérozygote est généralement atteint.

• Un individu homozygote pour l'allèle muté est également atteint (plus rare), souvent avec un phénotype similaire ou plus grave.

1. Étude de l'Arbre Généalogique

• Présente une transmission verticale sur plusieurs générations.

• Le risque de transmission à la descendance est de 50% pour chaque grossesse, si l'individu atteint est hétérozygote.

• La mutation étant autosomique, un père peut la transmettre à son fils.

2. Notion de Pénétrance

La pénétrance est la probabilité qu'un gène ait une expression phénotypique, c'est-à-dire que le patient porteur de la mutation soit malade.

• Exprimée en pourcentage (%).

• Calculée par le rapport (nombre d'hétérozygotes malades) / (nombre total d'hétérozygotes).

• Une pénétrance incomplète (ex: 80%) signifie que 80% des porteurs de l'allèle muté développeront la maladie.

• Varie selon les maladies, les individus (sexe, âge). Peut entraîner un saut de génération.

3. Notion d'Expressivité

L'expressivité correspond au degré d'intensité des manifestations morbides (symptômes) pour une même mutation. Il y a souvent une variabilité d'expressivité, entraînant des signes cliniques différents (plus ou moins graves) selon l'individu.

• Courante dans les phacomatoses ou maladies neurologiques.

• Un individu peut être atteint sans que les signes cliniques soient suffisamment forts pour un diagnostic, d'où des sauts de génération.

4. Cas Spécifiques : Néomutations (ou mutations récentes)

Dans ce cas, l'hérédité est dominante chez le patient, mais ses deux parents sont sains et non porteurs de la mutation. Il s'agit d'une mutation de novo chez le patient, souvent survenant dans un des gamètes parentaux.

• La descendance de l'individu atteint aura un risque de transmission.

• La présence d'une mosaïque germinale chez les parents (double population de cellules germinales : saines et mutées) peut entraîner un risque récurrent de transmission.

• Exemples : Achondroplasie (lié à FGFR3), syndrome d'Apert (lié à FGFR2).

• L'âge paternel avancé favorise ces mutations.

5. Notion d'Anticipation

L'anticipation survient lorsque la maladie se manifeste de plus en plus tôt au fil des générations (touche des sujets plus jeunes).

• Exemple typique : La dystrophie myotonique de Steinert, liée à l'expansion d'un motif nucléotidique CTG. La sévérité de la maladie est corrélée à l'expansion du CTG.

6. Exemples de Maladies Autosomiques Dominantes

• Maladie de Marfan : Atteintes du squelette, des gros vaisseaux.

• Maladie de Huntington : Neurodégénérative.

• Certains cancers familiaux (ex: cancers du sein).

• Phacomatoses : Neurofibromatose de type 1 et Sclérose Tubéreuse de Bourneville.

Neurofibromatose de type 1 : Présente des signes cliniques variés :

• Cutanés : Macules café au lait, lentigines axillaires ou inguinales.

• Neurologiques : Neurofibromes, gliome des voies optiques.

• Osseux.

Cette maladie a une expressivité très variable (certains patients n'auront que des atteintes cutanées, d'autres que neurologiques).

Sclérose Tubéreuse de Bourneville (mutation TSC1 et TSC2) : Se manifeste par de nombreux symptômes :

• Hamartomes multisystémiques.

• Atteinte cutanée : Macules hypomélanotiques, angiofibromes, fibromes unguéaux.

• Atteinte cérébrale : Épilepsie, manifestations neuropsychiatriques.

• Atteinte rénale.

• Atteinte cardiaque.

• Atteinte buccale : Anomalies de l'émail dentaire, fibromes intraoraux.

B. Hérédité Autosomique Récessive (AR)

Les gènes impliqués sont situés sur les autosomes. Il est nécessaire d'avoir deux allèles mutés pour être atteint (l'allèle muté est récessif sur l'allèle sauvage).

• Un individu hétérozygote est sain (porteur sain).

• Un individu homozygote pour l'allèle muté est atteint.

• Souvent liée à un excès de consanguinités.

• Exemple : Pour un couple de cousins germains, la probabilité d'avoir un enfant atteint est de 1/16.

1. Étude de l'Arbre Généalogique

• Présente une répartition « horizontale » : les individus atteints sont souvent dans la même fratrie.

• L'enfant d'un couple hétérozygote a un risque de 25% d'être atteint pour chaque conception.

2. Notion d'Hétérogénéité

L'hétérogénéité concerne tous les modes de transmission, mais est particulièrement pertinente dans le mode AR.

• Hétérogénéité allélique (intralocus) : Une maladie peut être causée par différentes mutations (donc différents allèles) au sein du même gène.

• Hétérogénéité interlocus : Un même phénotype clinique (une seule maladie) peut être causé par des mutations affectant plusieurs gènes différents.

3. Exemples de Maladies Autosomiques Récessives

• Mucoviscidose : Mutation sur le gène CFTR.

• Rétinopathies pigmentaires.

• Maladies du métabolisme.

C. Hérédité Récessive Liée à l'X (XR)

La transmission est récessive, mais les gènes impliqués sont situés sur le chromosome X. Deux allèles mutés sont nécessaires pour être atteint.

1. Conséquences selon le sexe

• Hommes (XY) : N'ayant qu'un seul chromosome X (hémizygotie), ils sont atteints s'ils portent l'allèle muté.

• Femmes (XX) : Sont atteintes uniquement si elles sont homozygotes pour l'allèle muté (beaucoup plus rare). Si elles sont hétérozygotes, elles sont conductrices de la maladie mais non atteintes.

2. Étude de l'Arbre Généalogique

• Généralement, seuls les garçons sont atteints et les sujets atteints sont uniquement dans la lignée maternelle.

• Il n'y aura JAMAIS de transmission père/fils (le père transmet son chromosome Y à son fils).

• Si la mère est conductrice et le père sain :

  • 50% de risque pour les fils d'être atteints.

  • 50% de risque pour les filles d'être conductrices.

• Si le père est atteint et la mère saine :

  • Aucun enfant n'est malade.

  • Toutes les filles sont conductrices (héritent du X muté du père et d'un X sain de la mère).

3. Inactivation du Chromosome X (Lyonsation)

Pour équilibrer l'expression des gènes entre les sexes, un des deux chromosomes X de la femme est inactivé aléatoirement dans les cellules somatiques au stade embryonnaire par condensation (grâce au gène XIST). Ceci forme un corpuscule de Barr observable au microscope.

• Ceci crée une mosaïque des X au niveau des cellules somatiques féminines.

• Dans certains cas, des femmes hétérozygotes peuvent présenter des signes pathologiques (si l'inactivation touche l'allèle sain), d'où l'importance de les détecter pour le conseil génétique.

Exemple : Les chats isabelles sont uniquement des femelles, car la couleur des poils est déterminée par un gène sur le chromosome X.

4. Exemples de Maladies Récessives Liées à l'X

• Dystrophie musculaire de Duchenne.

• Hémophilie A.

• Rétinopathies pigmentaires.

• Albinisme.

• Daltonisme.

D. Hérédité Dominante Liée à l'X (XD)

La transmission est dominante. Un seul allèle muté entraîne la maladie. Les gènes sont situés sur le chromosome X. Les deux sexes sont touchés équitablement.

• Les filles hétérozygotes ont souvent des formes cliniques moins sévères que les garçons (hémizygotes), qui peuvent avoir des formes létales.

• Il n'y a PAS de transmission père/fils (car le père transmet le chromosome Y à son fils).

• Pénétrance et expressivité peuvent varier.

1. Étude de l'Arbre Généalogique

• Si la mère est atteinte :

  • 50% de transmission de la maladie, quel que soit le sexe de l'enfant.

• Si le père est atteint (et la mère saine) :

  • Toutes ses filles sont atteintes.

  • Tous ses garçons ne sont PAS atteints.

2. Exemple de Maladie Dominante Liée à l'X

L'Incontinentia pigmenti : Liée à une mutation de NFkB/NEMO, elle présente principalement des manifestations cutanées en plusieurs stades :

1. Stade I : Éruption vésiculaire érythémateuse suivant les lignes de Blaschko (période périnatale).

2. Stade II : Plaques verruqueuses (semaines/mois).

3. Stade III : Hyperpigmentation le long des lignes de Blaschko (débute en quelques mois, peut persister jusqu'à l'âge adulte).

4. Stade IV : Hypopigmentation le long des lignes de Blaschko (à partir de l'adolescence).

Des manifestations extra-cutanées sont possibles (environ 50% des cas) : anomalies dentaires, alopécie, anomalies du SNC.

Ce sont des mutations familiales (10-25%) ou sporadiques de novo (>50%).

II. Hérédités Non Mendéliennes

Ces modes d'hérédité incluent l'ADN mitochondrial, l'empreinte parentale, le digénisme et le triallélisme.

A. Hérédité Mitochondriale

Les mitochondries possèdent leur propre ADN circulaire (plusieurs copies par mitochondrie, et des milliers de mitochondries par cellule). Seule la mère transmet son ADN mitochondrial à ses enfants.

• La mère transmet la mutation à tous les enfants (théoriquement tous atteints).

• Les maladies touchent les hommes et les femmes.

• Une personne malade a forcément sa mère malade.

• Les femmes malades transmettent la maladie à tous leurs enfants, quel que soit leur sexe.

• Les hommes malades ne transmettent la maladie à aucun de leurs enfants.

1. Hétéroplasmie

Coexistence d'ADN mitochondrial normal et muté dans une même cellule, en proportions variables. Les mitochondries se répartissent aléatoirement lors de la division cellulaire.

• La sévérité de la maladie est liée à la proportion d'ADN muté transmis (plus le degré d'ADN muté est élevé, plus les manifestations cliniques peuvent être importantes).

• Les manifestations cliniques sont très variables d'un individu à l'autre.

B. Hérédité Liée à l'Empreinte Parentale

Un gène est soumis à empreinte lorsque son expression dépend de son origine parentale (maternelle ou paternelle). Une seule des deux copies du gène est active (soit celle de la mère, soit celle du père).

• Dans les cellules germinales, l'empreinte est reprogrammée avant la formation d'un nouveau zygote.

• L'empreinte parentale se manifeste par une méthylation de l'ADN différente selon l'origine parentale de l'allèle.

• Si empreinte maternelle : la copie maternelle est inactivée, la paternelle activée.

• Si empreinte paternelle : la copie paternelle est inactivée, la maternelle activée.

1. Syndromes de Prader-Willi et d'Angelman

L'exemple classique est la microdélétion de 15q11q13, qui entraîne des syndromes différents selon l'origine parentale de la délétion.

• Syndrome de Prader-Willi : Microdélétion paternelle ou autres mécanismes affectant l'expression des gènes paternels de cette région.

• Syndrome d'Angelman : Microdélétion maternelle ou autres mécanismes affectant l'expression des gènes maternels de cette région.

a. Syndrome de Prader-Willi

Touche 1 personne sur 50 000. Signes cliniques :

• À la naissance : hypotonie et difficultés alimentaires.

• Hyperphagie et obésité.

• Déficience intellectuelle modérée.

• Retard statural, acromicrie, hypogonadisme.

• Palais ogival, anomalies de l'émail, caries fréquentes.

Causes possibles :

• Microdélétion paternelle (70%) : Manque un morceau du chromosome 15 (15q11q13) d'origine paternelle. Cette région est uniquement exprimée par le chromosome paternel, la copie maternelle étant silencieuse. Souvent accidentelle (risque <1%).

• DUP (disomie uniparentale) maternelle (25%) : L'enfant a deux copies du chromosome 15 de sa mère et aucune de son père. Toujours accidentelle (risque <1%).

• Mutation ponctuelle IC (centre de l'empreinte) (5%) : Les gènes paternels sont "éteints" comme s'ils étaient maternels. Si héritée, risque de 50%.

En résumé : survient quand il manque une région 15q11q13 du père soumise à une empreinte maternelle.

b. Syndrome d'Angelman

Touche 1 personne sur 20 000. Signes cliniques :

• Déficience intellectuelle sévère, absence de langage.

• Épilepsie (EEG caractéristique).

• Ataxie (motricité saccadée, tremblements).

• Éclats de rires, comportement joyeux.

Causes possibles :

• Microdélétion maternelle (70%) : Souvent accidentelle (risque <1%).

• DUP paternelle (2%) : Toujours accidentelle (risque <1%).

• Mutation du gène UBE3A (20%) : Si héritée de la mère, risque de 50%.

• Mutation ponctuelle IC (<5%) : Si héritée, risque de 50%.

En résumé : survient quand il manque une région 15q11q13 de la mère soumise à une empreinte paternelle.

C. Hérédité Digénique et Triallélique

• Hérédité digénique : Caractérisée par des mutations dans deux gènes différents (concerne deux allèles).

• Hérédité triallélique : Deux mutations affectent les deux copies (maternelle et paternelle) d'un premier gène, et une troisième mutation affecte un second gène.

III. Le Conseil Génétique

Le conseil génétique est un acte médical récent visant à informer et conseiller des individus, malades ou non, présentant un risque de maladie génétique héréditaire. Il est délivré par un médecin généticien, tout médecin connaissant la pathologie et son mode de transmission, ou un conseiller en génétique.

Objectifs du Conseil Génétique

• Confirmation diagnostique : Confirmer la cause génétique d'une pathologie.

• Détermination du risque de transmission.

• Diagnostic présymptomatique : Pour les apparentés asymptomatiques d'une personne malade.

• Diagnostic prénatal ou préimplantatoire.

Déroulement d'une Consultation Génétique

Elle inclut :

• La réalisation d'un arbre généalogique pour déterminer le mode de transmission.

• L'étude de l'historique de la maladie.

• Un examen clinique du patient si nécessaire.

• La prescription d'examens complémentaires.

L'Analyse Génétique

L'examen des caractéristiques génétiques est encadré par la loi (Code de la Santé Publique, etc.).

• Finalités :

  • Confirmer ou infirmer le diagnostic d'une maladie génétique chez une personne symptomatique.

  • Rechercher, chez une personne asymptomatique, des caractéristiques de gènes susceptibles d'entraîner une maladie pour elle-même ou sa descendance.

• Information et Consentement : L'information doit être claire, loyale, appropriée, et adaptée. Une consultation médicale individuelle est requise. Un consentement éclairé écrit par le patient (ou représentant légal) est obligatoire, mentionnant la finalité de l'examen et sa révocabilité.

• Le généticien communique des informations sur les caractéristiques de la maladie, les moyens de détection, la fiabilité des analyses, les possibilités de prévention/traitement, et le mode de transmission.

• Les analyses sont réalisées dans des laboratoires agréés. Le compte-rendu est adressé uniquement au médecin prescripteur, qui a la responsabilité de communiquer les résultats au patient.

• Pour les patients asymptomatiques ou le diagnostic prénatal, la prescription est prise après une consultation pluridisciplinaire.

Les patients viennent souvent d'eux-mêmes pour un conseil génétique.

Exemple : Consultation pour la Maladie de Huntington

Une consultation de génétique pour la maladie de Huntington (antécédent familial) se déroule en quatre temps :

1. Conseil Génétique Fiable

• Si la personne suspectée d'être malade est décédée ou ne peut exprimer sa volonté, le secret médical ne s'y oppose pas, sauf volonté contraire exprimée clairement.

• Une analyse peut être entreprise dans l'intérêt de la personne ou des membres de sa famille, sur des échantillons conservés ou prélevés post-mortem.

2. Information à la Parentèle

• Avant l'analyse génétique, le patient est informé de son devoir d'informer les apparentés en cas d'identification d'une anomalie génétique grave (s'il existe des mesures de prévention, conseil génétique, ou soins).

• Cette information peut être faite par le patient ou par le médecin prescripteur (par exemple, pour les personnes n'ayant plus de lien avec leur famille, le médecin peut envoyer un courrier).

• Un refus d'information peut engager la responsabilité civile du patient.

3. Diagnostic Présymptomatique

• S'adresse aux apparentés majeurs, asymptomatiques, avec un antécédent familial de maladie génétique à révélation tardive, et dont le diagnostic moléculaire est établi dans la famille.

• Concerne les personnes souhaitant connaître leur statut génétique.

• L'évaluation est conduite par une équipe pluridisciplinaire. Un délai de réflexion est prévu, et la démarche peut être interrompue à tout moment.

• Principes éthiques : droit de ne pas savoir, confidentialité, égalité d'accès, autonomie, choix éclairé. Proposé uniquement s'il y a un réel bénéfice pour la personne.

4. Projet Parental

Accompagnement du patient dans le cadre d'un projet parental, avec plusieurs alternatives envisagées :

• Diagnostic prénatal.

• Diagnostic préimplantatoire (DPI) : Réalisation de FIV et implantation d'un embryon non touché par la maladie.

• Don de gamètes/embryons.

• Adoption.