Variation génétique et mutations

LA VARIATION GÉNÉTIQUE : Cheatsheet Essentiel

Définition & Contexte

• La variation génétique est essentielle pour l'adaptation et explique la diversité individuelle et pathologique.

• Mutation : Changementpermanent de la séquence d'ADN, origine de toute variation génétique.

• Un locus polymorphiquepossède au moins deux allèles avec une fréquence > 1% dans une population.

Types de Mutations

Selon l'Origine Cellulaire

• Mutations acquises (somatiques) : Apparaissent dans une cellule somatique non reproductrice, non transmissibles.

• Mutations constitutionnelles : Présentes dès la conception ou lespremières divisions du zygote.

  • Présentes dans toutes les cellules (somatiques et germinales) de l'individu.

  • Transmissibles à la descendance.

  • Mutation "de novo" (néomutation) : Nouvellement apparue chez l'individu.

• Mutations germinales : Surviennent dans les cellules germinales (gamètes), transmissibles.

Selon l'Échelle (Gène, Chromosome, Génome)

• Mutations ponctuelles (microlésions) : Affectent une ou quelques paires de bases.

  • Substitutions : Remplacement d'une base par une autre.

  • Délétions : Perte de paires de bases.

  • Insertions : Ajout de paires de bases.

• Mutations chromosomiques: Anomalies de nombre ou de structure des chromosomes (non visibles au microscope si affectent un seul gène).

• Mutations géniques : Affectent un gène unique.

Types Spécifiques de Mutations Ponctuelles

• Mutations silencieuses : Changement de base qui ne modifie pas la séquence d'acides aminés (aucune répercussion).

• Mutations faux-sens : Changement d'une base entraînant lasubstitution d'un acide aminé unique.

• Mutations non-sens : Changement de base produisant un codon stop (UAA, UAG, UGA), arrêtant prématurément la traduction du polypeptide.

• Mutationspar décalage du cadre de lecture (frameshift) : Délétions ou insertions non multiples de trois paires de bases, modifiant tous les codons en aval et souvent introduisant un codon stop.

• Duplications : Copie d'une section d'ADN, incluant des gènes entiers. Ex: cause de la maladie de Charcot-Marie-Tooth.

Conséquences Moléculaires des Mutations

• Gain de fonction : Souvent dominant, entraîne une nouvelle fonction ou une surexpression du produit.

• Perte de fonction : Souvent récessive, diminue ou supprime la fonction de la protéine.

• Les mutations dans les séquences codantes ou régulatrices ont des conséquences cliniques.

• La mutation d'un promoteur peut réduire la production d'ARNm.

Conséquences Cliniques : Hémoglobinopathies (Exemple Majeur)

• Groupe le plus fréquent des maladies monogéniques (7% de la population mondiale).

• L'hémoglobine (Hb) est composée de 2 chaînes (Chr. 16) et 2 chaînes (Chr. 11), chacuneliée à un hème.

• Régulation stricte assure des quantités égales de chaînes et .

Catégories d'Hémoglobinopathies

Drépanocytose (Anémie falciforme)

• Mutation faux-sens unique : Substitution d'acide glutamique par valine en position 6 de la chaîne -globine.

• Hématies en faucille (falciformes) à basse pression d'oxygène.

• Conséquences : Obstruction vasculaire (hypoxie, crises douloureuses), destruction prématurée des hématies (anémie, splénomégalie).

• Corrélation : Forte correspondance géographique avec la distribution du paludisme à Plasmodium falciparum (l'hétérozygotie confère une résistance).

Thalassémies

• Prévalentes autour de la Méditerranée, enAfrique, Inde et Asie du Sud-Est.

• -thalassémie : Déficience en chaînes -globine (souvent par délétions), excès de chaînes ,affinité réduite pour l'oxygène, hypoxémie.

• -thalassémie : Excès de chaînes qui forment des homotétramères toxiques, endommageant les précurseurs des globules rouges, entraînant unedestruction prématurée et une anémie.