Ue12 c1

UEspé 12 – Anatomie tête et cou : Les Cellules des Crêtes Neurales

Croissance et Développement Morpho-Facial

• Émail : Recouvre la couronne (partie visible). Son origine est ectodermique.
• Dentine : C'est la masse principale de la dent.
• Pulpe dentaire : Contient les nerfs et les vaisseaux. Elle est limitée en périphérie par les odontoblastes.
• Cément : Recouvre les racines (partie invisible).

• Incisives centrales
• Incisives latérales
• Canines
• Première et deuxième prémolaires
• Trois molaires

Cellules des Crêtes Neurales (CCNs) : Origine et Rôles

• Origine : Elles sont d'origine neurectodermique. Elles proviennent des bords du tube neural en formation.
• Rôles : Elles sont à l'origine d'un essaimage cellulaire important à travers tout l'embryon. Elles participent à la mise en place de multiples organes et tissus, notamment une partie des dents, la face et le crâne.
• Différenciation : Leur différenciation est guidée par leur fixation sur des zones spécifiques appelées placodes.
• Polymorphisme : Malgré une origine identique, leur capacité à donner une grande variété de formes et de tissus est due à leur multipotentialité et à la variété des gènes impliqués dans leur développement.

Exemples de Diversité de l'Impact des CCNs chez Différentes Espèces Animales

• Oiseaux : Le bec et la couleur des plumes.
• Mandrill : Le contour de la face et la coloration bleue de la peau (due aux mélanophores).
• Dinosaures : La forme des dents, les plumes, la taille du crâne et les cornes osseuses (ex: Tricératops).
• Poissons : Le mésenchyme de la nageoire caudale et les pigments.
• Lions ou tigres à dents de sabre : Les dents, le crâne, le pelage et les longues vibrisses.
• Souris : La couleur du pelage et des yeux.

Formation et Développement des Crêtes Neurales

Lors de la Gastrulation

• Future crête neurale céphalique : Se situe à la future partie antérieure de l'embryon, près du futur neuropore antérieur.
• Future crête neurale troncale : Se situe plus postérieurement, dans la région troncale.
• Migration des cellules neuroectodermiques : Ces cellules migrent selon un axe rostro-caudal vers la plaque neurale et vers l'ébauche des futures crêtes neurales.
• Formation de la gouttière neurale : Les futures cellules des crêtes neurales migrent vers la partie caudale de l'embryon en suivant les mouvements de la gastrulation. Cela forme en surface un arc de cercle (en fer à cheval) qui s'allonge et se rapproche de la ligne primitive, délimitant ainsi la future gouttière neurale.
• Formation de la plaque neurale : Les futures crêtes neurales s'individualisent et forment un léger soulèvement en forme de raquette, définissant les contours du futur tube neural. Le neuropore antérieur est dans la région céphalique, et le neuropore caudal est sous la partie troncale.

Lors de la Neurulation

• Premier stade de différenciation tissulaire : Épaississement épithélial neurectodermique qui donne la plaque neurale.
  • Celle-ci est bordée par les bourrelets neuraux, qui sont des renflements constituant les futures crêtes neurales.
  • Ces bourrelets neuraux se soulèvent et se rapprochent du plan médian pour former la gouttière neurale.
  • La soudure de ces bourrelets neuraux au milieu de la région troncale forme le tube neural.
  • Les parties rostrale et caudale restent ouvertes et sont appelées neuropores antérieur et postérieur.
• Notochorde :
  • Constituée de grandes cellules turgescentes et rigidifiée par deux gaines (élastique et conjonctive).
  • Elle stabilise la plaque neurale, définit l'axe longitudinal de l'embryon et balise l'emplacement des futurs corps vertébraux.

Fermeture de la Gouttière Neurale et Organogenèse

• Chez l'homme, les bords latéraux fusionnent. L'ectoderme glisse au-dessus du tube neural, le recouvre, et exprime les gènes Par1 et Par2 qui induisent la fermeture du tube neural. Les futures CCNs sont toujours recouvertes par un ectoderme monocellulaire.
• Le début morphologique de l'organogenèse est caractérisé par un flux constant de cellules migratrices issues de la face dorsale du tube neural. Ces cellules sont des organisatrices de la diversité tissulaire.
• Rôle morphogène : Un gradient morphogénétique est produit grâce à :
  • La protéine BMP (Bone Morphogenetic Protein) produite par l'ectoderme.
  • Des molécules antagonistes de la BMP (activine/nodal, chordine, noggin, follistatine, BMP3) produites principalement par la notochorde (ou chorde) et par une partie du mésoderme somitique.

Migration des Cellules des Crêtes Neurales

Processus de Migration

1. Elles migrent en direction ventrale.
2. Elles s'insinuent entre les somites et l'ectoderme, ou entre les somites et la chorde.
3. Elles envahissent également le mésoderme céphalique.
4. Elles se dirigent vers des zones de différenciation, notamment les placodes, qui sont des amas cellulaires ectodermiques à potentialité différenciatrice.

Migration Céphalique

• À partir du prosencéphale pour les placodes nasales.
• À partir du mésencéphale et des rhombomères 1 et 2 pour le 1er arc pharyngé.

Rhombomères 3 et 5

Gènes Homéotiques (Gènes Hox)

• Les cellules en migration expriment le même répertoire de gènes homéotiques que la région du tube neural d'où elles proviennent. Ces gènes sont retrouvés à leur destination finale.
• Ils sont exprimés de manière progressive d'avant en arrière (ex: Hox 1, Hox 2, Hox 3...).

Gènes, Facteurs d'Activation Nucléaire et Facteurs de Croissance

BMP (Bone Morphogenetic Protein)

• C'est une protéine, facteur de croissance de la famille du .
• Ses niveaux sont cruciaux pour la spécification de la plaque neurale, des crêtes neurales, du tube neural et de l'ensemble du système nerveux.
• Présente dans tout l'ectoderme avant la gastrulation et la formation du tube neural.
• Exprimée tout le long de l'axe dorsal crânio-caudal.

Antagonistes de la BMP

• Ces molécules sont nombreuses et complexes : activine/nodal, chordine, noggin, follistatine, BMP3.
• Elles sont produites en situation ventrale, principalement par la notochorde et une partie du mésoderme somitique.
• Elles sont également exprimées tout le long de l'axe dorsal crânio-caudal.

Gradient Morphogénétique

• Il existe un gradient morphogénétique dorso-ventral et crânio-caudal très subtil.
• Ce gradient constitue un champ morphogénique très spécifique qui induit la différenciation cellulaire du tube neural.
• Les taux de BMP varient peu mais sont suffisants pour établir une différenciation cellulaire à chaque niveau, voire d'une cellule à l'autre, déterminant une destinée quasi unique pour chaque cellule.

Les Cellules des Crêtes Neurales Sont-Elles des Cellules Souches ?

• Capacité des CCNs : Elles sont multipotentes, ce qui signifie qu'elles peuvent se différencier en plusieurs types cellulaires. Cependant, elles ne sont pas totipotentes (elles n'ont pas les mêmes potentialités que les premiers blastomères).
• Population non-homogène : Seule une minorité de cellules apparaît comme différenciée. Celles qui persistent dans les tissus différenciés conservent des caractéristiques de cellules souches : prolifération, clonogénicité, division asymétrique et multipotentialité.

Tableau Comparatif des Capacités de Différenciation des CCNs

Devenir des Cellules des Crêtes Neurales selon un Axe Rosto-Caudal

1. CCNs Céphaliques

• La majeure partie du tissu mésenchymateux (tissu conjonctif).
• La majeure partie du squelette crânien (massif osseux crânien, os de membrane ou endochondraux).
• La totalité du système nerveux central (dont les cellules de Schwann).
• La quasi-totalité du système sensitif (les ganglions sensitifs crâniens).

2. CCNs Vagus (Vagales)

3. CCNs Troncales

• Les mélanocytes.
• Les ganglions sympathiques et sensitifs.
• Les cellules de la médulla de la glande surrénale.
• Les cellules de Schwann.

4. CCNs Lombo-sacrées

Migration spatio-temporelle stricte

Devenirs Détaillés des Cellules des Crêtes Neurales

Tissus Crânio-faciaux et Squelette

• Face et crâne.
• Partie antérieure du cou.
• Quasi-totalité du massif osseux crânien (os de membrane ou endochondraux).
• L'os hyoïde ***, le maléus ***, le stapès et l'incus (osselets de l'ouïe).

Dérivés Mésenchymateux Variés

• Fibres musculaires lisses ***.
• Gaines des muscles striés.
• Ostéoblastes (cellules osseuses).
• Chondroblastes (cellules cartilagineuses).
• Mésenchyme ou stroma conjonctif thyroïdien, avec les cellules C *** sécrétant de la calcitonine.
• Parathyroïdes et thymus ***.
• Glandes salivaires *** et lacrymales.
• Hypophyse.

Système Nerveux Central et Périphérique

• Neurones du système nerveux central (SNC).
• Cellules gliales *** (y compris la microglie).
• Cellules de Schwann.
• Ganglions crâniens.
• Quasi-totalité du système sensitif.

Œil

• Cornée ***.
• Iris.
• Sclérotique.
• Choroïde.
• La rétine, cependant, a 6 types de cellules neuronales qui dérivent du diencéphale.

Autres Dérivés

• Mélanocytes de la peau *** (cellules pigmentaires).
• Poils.
• Grande partie de la glande surrénale.
• Grande partie du cœur.

Système Dentaire

• Os alvéolaire.
• Parodonte.
• Dents (dentine, pulpe, cément).
• Odontoblastes et les cellules pulpaires formant l'ectomésenchyme.
• Cémentoblastes (cellules productrices de cément).
• Fibroblastes desmodontaux ***.

Origines des Tissus Ne Dérivant Pas des Cellules des Crêtes Neurales

• Mésoderme para-axial : donne l'os occipital *** et la partie postérieure du sphénoïde, ainsi que les cellules musculaires striées.
• Mésenchyme céphalique : donne l'épithélium pigmentaire de la rétine ***.
• Origine ectodermique ou épithéliale : L'émail dentaire ***.

Quatre Étapes du Devenir des Cellules des Crêtes Neurales

1. Transition Épithélio-Mésenchymateuse (TEM)

1. Maturation : Passage du phénotype épithélial au phénotype mésenchymateux.
   • Les cellules épithéliales sont caractérisées par des molécules d'adhésion comme les cadhérines ***.
   • Les cellules mésenchymateuses ont des marqueurs plus variés : fibronectine ***, vimentine ***, vitronectine ***, filaments d'actine ***. Elles expriment aussi des récepteurs aux FGFs (ex: FGFR2) et la FSP1 (fibroblast specific protein 1), associée à la morphologie et à la motilité fibroblastique ***.
   Cette transition est influencée par des gènes. Les cellules exprimant des gènes codant pour BMP sont des cellules non migratrices de la plaque neurale ou du mésenchyme adjacent. Les cellules exprimant des gènes codant pour des antagonistes de BMP (comme noggin) sont celles du mésenchyme adjacent. La TEM est réversible (transition mésenchymato-épithéliale), comme dans la formation du tube contourné du rein.
2. Perte de l'adhésion cellulaire : Sous le contrôle de gènes. Entraîne la perte de jonctions caractéristiques des épithéliums (jonctions serrées, desmosomes) et le détachement des cellules, leur permettant de migrer.
3. Transformation morphologique (non détaillée dans les étapes fournies, mais implicite).

2. Migration

• Les CCNs migrent vers des tissus très variés, souvent peu cellulaires. Le chemin est balisé et les déplacements sont contrôlés.
• Elles traversent la matrice extracellulaire et les membranes basales grâce à la production d'enzymes *** (protéases et métalloprotéases).
• Elles expriment des intégrines pour se déplacer sur la matrice extracellulaire et des récepteurs à la fibronectine ou aux ephrines pour se guider.
• Schéma de migration céphalique : Les cellules du bourgeon naso-frontal, des bourgeons maxillaires et mandibulaires migrent vers la placode nasale, l'ectoderme dorsal et la proéminence hépato-cardiaque.

3. Agrégation

• Les cellules s'agrègent dans leur secteur de différenciation, puis avec les placodes par compatibilité tissulaire.
• Ce processus est facilité par l'utilisation d'intégrines, du couple Eph/Ephrine ou de récepteurs à la fibronectine.

4. Différenciation

• La différenciation se produit au contact des placodes odontogènes.
• Les CCNs se différencient en incisive, prémolaire, molaire ou canine en fonction des signaux échangés entre l'épithélium odontogène et les CCNs.

Expérience sur une Chimère Souris-Poulet

• But : Vérifier que les cellules des crêtes neurales xénogéniques (d'une espèce à l'autre) peuvent migrer dans toutes les espèces.
• Principe :
  1. Prélèvement d'un fragment de CCNs rhombomériques de souris.
  2. Greffe de ce prélèvement en position identique sur un poulet du même âge.
• Résultats : Développement de germes dentaires dans le bec du poulet. Ces structures exprimaient le trio de gènes spécifiques des dents : Pax9, Barx1, et Msx1 et 2. La distribution était en mosaïque (mélange de Pitx2 de poulet et de Msx1 de souris).
• Conclusions :
  • Les poules peuvent physiologiquement développer des dents, car elles possèdent des placodes odontogènes dans leur ectoderme mandibulaire et maxillaire.
  • Les oiseaux ont perdu leurs dents il y a 70 à 80 millions d'années, mais conservent toujours les gènes initiateurs de l'odontogenèse.
  • Il semblerait que les CCNs aient perdu le signal qui permet aux placodes odontogènes de produire la BMP-1. C'est donc une perte de communication ou de signalisation qui explique l'absence de dents chez les oiseaux actuels, plutôt qu'une absence totale des gènes.

Réponses aux Questions Clés du Cours

1. Quelles sont les capacités des cellules des crêtes neurales ? Elles ont des capacités de prolifération, de clonogénicité, de multiplication et de déplacement. Elles sont multipotentes. Elles ne possèdent pas de capacité de substitution.
2. Quels sont les produits de différenciation des cellules des crêtes neurales ? Elles peuvent fournir du tissu mésenchymateux, du tissu nerveux (neurones, cellules gliales, cellules de Schwann), des mélanocytes. Elles ne fournissent pas l'émail dentaire (origine ectodermique) ni les hématocytes. Elles sont à l'origine des cellules C de la thyroïde.
3. Où apparaissent les cellules des crêtes neurales et comment migrent-elles ? Elles apparaissent sur la face dorsale de l'embryon, initialement à la jonction du tube neural. Elles migrent en direction ventrale vers des zones de différenciation (placodes). Elles s'insinuent entre les somites et la chorde ou l'ectoderme. Elles ont pour origine la face dorsale du tube neural. La migration s'effectue vers les arcs pharyngés et elles produisent des enzymes pour se déplacer. Elles migrent en exprimant le même répertoire de gènes que celui de leur région d'origine. Elles ne migrent pas par le canal de l'épendyme.
4. Quelles structures dérivent des cellules des crêtes neurales ? L'os hyoïde, les cellules gliales, le thymus, les fibres musculaires lisses, les tissus de la face, la cornée, les glandes salivaires et les fibroblastes desmodontaux. L'os occipital dérive du mésoderme para-axial. L'épithélium pigmentaire de la rétine est issu du mésenchyme céphalique. L'émail dentaire est d'origine ectodermique.
5. Quels sont les marqueurs du type mésenchymateux des cellules des crêtes neurales ? Les filaments d'actine, la vitronectine, la fibronectine, la vimentine et la FSP1. La cadhérine est caractéristique du type épithélial. La vibronectine n'est pas mentionnée comme marqueur caractéristique.
6. Concernant la transition épithélio-mésenchymateuse (TEM) des CCNs : La fibronectine et la vimentine sont caractéristiques du type mésenchymateux. Les cadhérines sont caractéristiques du type épithélial. Les BMP ne sont pas directement associées à la morphologie mésenchymateuse mais à l'induction. Le FSP1 est associé à la motilité fibroblastique ***.
7. Concernant la différenciation cellulaire du tube neural : Les protéines BMP sont exprimées tout le long de l'axe cranio-caudal. Le champ morphogénétique des BMP est dorso-ventral et crânio-caudal. Les antagonistes des BMP (comme la noggin et la chordine) sont produits en situation ventrale par la notochorde et par une partie du mésoderme.

En conclusion, les cellules des crêtes neurales sont un pilier fondamental de l'embryogenèse, dotées d'une étonnante multipotentialité et responsables de la formation d'une multitude de tissus et d'organes, en particulier ceux de la tête et du cou. Leurs mécanismes de différenciation, migration et signalisation sont essentiels pour le développement normal de l'organisme.

CROISSANCE ET DÉVELOPPEMENT MORPHO-FACIAL

Le développement morpho-facial est un processus complexe qui implique la formation de nombreuses structures, dont les dents. La compréhension de ce développement est essentielle pour appréhender l'origine et le devenir des cellules des crêtes neurales.

Constitution d'une dent

La dent est une structure anatomique composée de plusieurs tissus distincts, chacun ayant un rôle spécifique dans sa fonction et sa résistance. Ces tissus sont l'émail, la dentine, la pulpe dentaire et le cément.

• Émail : C'est le tissu le plus dur du corps humain, recouvrant la couronne. La couronne est la partie visible de la dent dans la bouche. Sa résistance est cruciale pour la mastication.

• Dentine : Située sous l'émail, elle constitue la majeure partie de la dent. Elle est moins dure que l'émail mais plus que l'os.

• Pulpe dentaire : Au centre de la dent, la pulpe est un tissu mou et vivant qui contient des nerfs et des vaisseaux sanguins. Elle est essentielle pour la vitalité de la dent, assurant sa nutrition et sa sensibilité. En périphérie, elle est limitée par les odontoblastes, cellules responsables de la formation de la dentine.

• Cément : Ce tissu recouvre la racine, la partie invisible de la dent, ancrée dans l'os alvéolaire. Il permet l'attachement de la dent à l'os par le biais des fibres du ligament parodontal.

Éruption dentaire

L'éruption dentaire est un phénomène dynamique où les dents se déplacent de leur position de développement dans les maxillaires pour faire surface dans la cavité buccale. Pendant cette période, les relations entre les structures anatomiques environnantes (os, tissus mous, autres dents) sont très fortes et coordonnées. La photographie d'un crâne sec avec la partie vestibulaire de la corticale osseuse enlevée montre l'imbrication complexe des germes dentaires en développement dans l'os maxillaire et mandibulaire.

Les 32 dents définitives

La dentition permanente humaine est composée de 32 dents, réparties symétriquement sur les deux arcades dentaires (16 en haut et 16 en bas). Elles sont classées d'avant en arrière :

• Incisives centrales

• Incisives latérales

• Canines

• Première et deuxième prémolaires

• Trois molaires (dont la troisième molaire, ou dent de sagesse, qui peut être absente ou incluse).

LES CELLULES DES CRÊTES NEURALES (CCN)

Les cellules des crêtes neurales sont une population cellulaire transitoire et multipotente, jouant un rôle majeur dans le développement embryonnaire des vertébrés. Elles sont à l'origine d'une extraordinaire diversité de tissus et d'organes.

Origine et Rôles

• Origine : Les CCN sont d'origine neurectodermique. Elles émergent des bords du tube neural en fermeture, à la jonction entre le neurectoderme et l'ectoderme non neural.

• Rôles : Elles sont à l'origine d'un essaimage cellulaire à travers tout l'embryon. Cet essaimage est crucial pour la mise en place de multiples organes et tissus, incluant une partie significative des dents, du crâne, et du système nerveux périphérique.

• Différenciation : Leur différenciation est souvent induite par leur fixation sur des zones spécifiques appelées placodes. Les placodes sont des épaississements ectodermiques qui agissent comme des centres de signalisation pour la différenciation cellulaire.

Polymorphisme et Multipotentialité

Malgré une quasi-identité de leur développement initial, les cellules des crêtes neurales présentent un polymorphisme de variétés morphologiques très élevé une fois différenciées. Cette diversité est rendue possible par :

• La multipotentialité intrinsèque des cellules des crêtes neurales, c'est-à-dire leur capacité à se différencier en plusieurs types cellulaires.

• La variété des gènes impliqués dans leur signalisation, migration et différenciation, qui orchestre la spécification de chaque lignée cellulaire.

Exemples de diversité chez différentes espèces

L'impact des cellules des crêtes neurales est visible dans la diversité morphologique et fonctionnelle à travers le règne animal :

• Oiseaux : Elles contribuent à la formation du bec et à la couleur des plumes.

• Mandrill : Elles sont essentielles au développement du contour de la face et de la coloration bleue caractéristique due aux mélanophores dans la peau.

• Dinosaures : Elles ont participé à la formation des dents, des plumes (pour les espèces à plumes), ainsi qu'aux larges crânes et cornes osseuses comme celles du tricératops.

• Poissons : Elles forment le mésenchyme de la nageoire caudale et les pigments responsables de leur coloration.

• Lions ou tigres à dents de sabre : Elles sont impliquées dans le développement de leurs dents distinctives, de leur crâne, de leur pelage et de leurs longues vibrisses (moustaches).

• Souris : Elles déterminent la couleur du pelage et la couleur des yeux.

• Autres exemples : Elles contribuent également à la coloration de la peau chez de nombreuses espèces et à la présence de griffes.

FORMATION ET DÉVELOPPEMENT DES CRÊTES NEURALES LORS DE LA GASTRULATION

La gastrulation est une étape cruciale du développement embryonnaire où l'embryon se transforme d'une structure unicouche en une structure à trois feuillets germinaux. Durant cette phase, la formation des crêtes neurales est initiée simultanément avec celle de la plaque neurale et du tube neural.

Différenciation des crêtes neurales céphaliques et troncales

• La future crête neurale céphalique se forme dans la région antérieure de l'embryon, en association avec le futur neuropore antérieur.

• La future crête neurale troncale se développe dans la région postérieure (troncale) de l'embryon. Ces deux régions sont initialement liées à la plaque neurale.

Migration des cellules neuroectodermiques

• Les cellules neuroectodermiques migrent selon un axe rostro-caudal (de la tête vers la queue de l'embryon). Elles se dirigent vers la plaque neurale et vers l'ébauche des futures crêtes neurales.

Émergence de la future gouttière neurale

La formation de la gouttière neurale est un processus dynamique :

• Les futures cellules des crêtes neurales migrent vers la partie caudale de l'embryon, en suivant les mouvements complexes de la gastrulation.

• En surface, cela conduit à la formation d'un arc de cercle (ressemblant à un fer à cheval) qui s'allonge et se rapproche progressivement de la ligne primitive.

• Ce mouvement aboutit à la création et à la délimitation de la future gouttière neurale.

Formation de la plaque neurale

La plaque neurale se forme par l'individualisation des futures crêtes neurales. Elle apparaît comme un léger soulèvement en forme de raquette, délimitant :

• Les contours du futur tube neural.

• Le neuropore antérieur dans la région céphalique (à l'avant).

• Le neuropore caudal, situé sous la partie troncale (à l'arrière).

FORMATION ET MODIFICATIONS PENDANT LA NEURULATION

La neurulation est le processus par lequel la plaque neurale se transforme en tube neural, la structure précurseur du système nerveux central. C'est une période de profondes modifications morphologiques et tissulaires.

Stade Précoce de la Différenciation Tissulaire des 3 Feuillets

À ce stade, l'embryon présente déjà une organisation complexe avec :

• La cavité amniotique, le mésoblaste extra-embryonnaire et les vacuoles cœlomiques.

• Les trois feuillets germinatifs : l'ectoblaste (futur ectoderme), le mésoblaste (différencié en mésoblaste para-axial, mésoblaste intermédiaire et mésoblaste latéral) et l'entoblaste (anciennement vésicule vitelline).

• La somatopleure et la splanchnopleure, issues du mésoblaste latéral.

• La notochorde, située ventralement par rapport à la plaque neurale.

• La gouttière neurale, bordée par les futurs bourrelets neuraux qui donneront naissance aux crêtes neurales et au tube neural.

Formation de l'ébauche du système nerveux

Ce processus se déroule dans la région dorsale de l'embryon et comprend trois étapes principales :

1. Épaississement épithélial neurectodermique : L'ectoderme dorsal s'épaissit pour former la plaque neurale. Cette plaque est bordée par les bourrelets neuraux, qui sont des renflements et constituent les futures crêtes neurales.

2. Soulèvement et rapprochement des bourrelets neuraux : Les bourrelets neuraux se soulèvent et se rapprochent du plan médian, formant la gouttière neurale.

3. Soudure des bourrelets neuraux : Les bourrelets neuraux se soudent au milieu de la région troncale, formant ainsi le tube neural. Les parties rostrale (antérieure) et caudale (postérieure) du tube neural restent initialement ouvertes, formant les neuropores antérieur et postérieur.

La Notochorde

La notochorde est une structure médiane transitoire située ventralement par rapport au tube neural. Elle joue des rôles essentiels dans l'organisation de l'embryon :

• Elle est constituée de grandes cellules turgescentes.

• Elle est rigide grâce à deux gaines qui l'entourent : une élastique et une conjonctive.

• Elle stabilise la plaque neurale et le tube neural en développement.

• Elle définit l'axe longitudinal de l'embryon.

• Elle balise l'emplacement des futurs corps vertébraux, influençant ainsi la segmentation du squelette axial.

FERMETURE DE LA GOUTTIÈRE NEURALE ET ORGANOGENÈSE

La fermeture de la gouttière neurale est un événement majeur qui marque le début de l'organogenèse chez l'homme, conduisant à la formation du tube neural et à l'émigration des cellules des crêtes neurales.

Transformation de la Gouttière Neurale

• La gouttière neurale, initialement ouverte, se referme pour devenir le canal de l'épendyme à l'intérieur du tube neural.

• Cette transformation implique le mésoblaste latéral, le mésoblaste para-axial, et la migration des cellules ectodermiques qui vont recouvrir le tube neural.

Processus chez l'Homme

• Le début de la fusion des bords latéraux de la gouttière neurale, initialement un processus synchronisé, marque un tournant.

• L'ectoderme :

  • Glisse dans la partie médiane de l'embryon, au-dessus du tube neural qui se ferme.

  • Recouvre complètement le tube neural.

  • Exprime des gènes comme Par1 et Par2 qui induisent la fermeture du tube neural.

• Les futures cellules des Crêtes Neurales (CCN) sont toujours recouvertes par une fine pellicule ectodermique monocellulaire à ce stade, avant leur migration.

Début Morphologique de l'Organogenèse

L'organogenèse est caractérisée par un flux constant de cellules migratrices, issues de la face dorsale du tube neural. Ces cellules des crêtes neurales sont de véritables cellules organisatrices de la diversité tissulaire en raison de leur capacité à se différencier en une multitude de types cellulaires.

Rôle Morphogène et Gradient BMP

Le rôle morphogène est crucial et est principalement dû à la production d'un gradient morphogénétique :

• Des molécules comme la BMP (Bone Morphogenetic Protein) sont produites par l'ectoderme. Les BMPs sont des facteurs de croissance de la famille du TGF-, cruciaux pour la spécification des différentes structures neuronales et non neuronales.

• Des molécules antagonistes de la BMP (telles que la chordine, la noggin, la follistatine, BMP3, activine/nodal) sont produites principalement par la notochorde et par une partie du mésoderme somitique. Ces antagonistes sont exprimées en position ventrale et le long de l'axe crânio-caudal, créant un équilibre finement régulé.

• Ce gradient BMP, subtil et réglé avec précision, constitue un champ morphogénique très spécifique qui induit la différenciation cellulaire le long du tube neural. Les faibles variations des taux de BMP sont suffisantes pour établir une différenciation cellulaire unique à chaque niveau, voire pour chaque cellule à l'intérieur du tube neural.

MIGRATION DES CELLULES DES CRÊTES NEURALES

Les cellules des crêtes neurales manifestent des capacités migratoires remarquables, leur permettant d'atteindre des sites éloignés dans l'embryon pour se différencier en divers tissus.

Schéma des voies de migration

Un schéma typique montre la localisation initiale des CCN et leurs voies de migration :

• Dorsal/Ventral : Les cellules des crêtes neurales émergent de la face dorsale du tube neural.

• Ectoderme, Mésoderme (somites), Endoderme, Notochorde : Ces tissus fournissent le cadre et les signaux pour la migration et la différenciation.

• Cellules des crêtes neurales : Après une transformation mésenchymateuse et une multiplication active, elles migrent.

• Migration : Elles se déplacent activement vers des zones de différenciation.

• Agrégation : Elles se regroupent dans des placodes ou d'autres zones spécifiques.

• Différenciation : Elles se spécialisent en différents types cellulaires.

Localisation initiale et capacités

• Les CCN sont localisées initialement à la jonction du tube neural.

• Elles possèdent des capacités migratoires importantes et présentent une grande diversité phénotypique terminale.

Direction de migration

• Les CCN migrent principalement en direction ventrale.

• Elles s'insinuent :

  • Entre les somites et l'ectoderme.

  • Ou entre les somites et la chorde.

• Elles envahissent également le mésoderme céphalique.

• Elles migrent spécifiquement vers des zones de différenciation, notamment les placodes (amas cellulaires ectodermiques à haute potentialité différenciatrice).

Régulations Géniques et Facteurs de Croissance

BMP (Bone Morphogenetic Protein)

• La BMP est une protéine et un facteur de croissance de la famille du TGF-.

• Ses niveaux sont cruciaux pour la spécification de la plaque neurale, des crêtes neurales, du tube neural et de l'ensemble du système nerveux.

• Les BMPs sont présentes dans tout l'ectoderme avant la gastrulation et la formation du tube neural, et sont exprimées tout le long de l'axe dorsal crânio-caudal.

Antagonistes de la BMP

• Ces molécules sont nombreuses et complexes : Activine/nodal, chordine, noggin, follistatine, BMP3.

• Elles sont produites en situation ventrale, principalement par la notochorde et une partie du mésoderme somitique.

• Elles sont exprimées tout le long de l'axe dorsal crânio-caudal.

Gradient Morphogénétique

• Un gradient morphogénétique dorso-ventral et crânio-caudal très subtil est établi.

• Ce gradient constitue un champ morphogénique très spécifique qui induit la différenciation cellulaire du tube neural.

• Les taux de BMP varient très peu, mais ces variations sont suffisantes pour établir une différenciation cellulaire à chaque niveau, voire pour chaque cellule, déterminant ainsi une destinée quasiment unique pour chaque cellule.

LES CELLULES DES CRÊTES NEURALES SONT-ELLES DES CELLULES SOUCHES ?

La question de savoir si les cellules des crêtes neurales sont des cellules souches est centrale pour comprendre leur potentiel de développement. Leurs capacités de différenciation et d'auto-renouvellement sont étudiées dans diverses espèces.

Caractéristiques et comparaisons inter-espèces

Caractéristiques Générales des CCN

Multipotentes mais non totipotentes

• Les CCN sont multipotentes : elles peuvent se différencier en plusieurs types cellulaires.

• Elles ne sont pas totipotentes : elles n'ont pas les mêmes potentialités de développement que les premiers blastomères, qui peuvent former un organisme entier.

Population non-homogène

• La population de CCN n'est pas homogène. Une minorité de ces cellules apparaît comme déjà différenciée.

• Cependant, une partie significative des CCN persiste dans les tissus différenciés et conserve des caractéristiques de cellules souches, notamment :

  • Des capacités de prolifération (multiplication).

  • Des capacités de clonogénicité (capacité à former des colonies de cellules).

  • La capacité de division asymétrique (une cellule mère donne une cellule fille identique et une cellule fille différenciée).

  • Leur multipotentialité.

DEVENIR DES CCN SELON L'AXE ROSTRO-CAUDAL

Les cellules des crêtes neurales sont classées en différentes populations selon leur origine le long de l'axe rostro-caudal de l'embryon, chacune étant à l'origine de tissus et organes spécifiques.

Les 4 sources de cellules et leurs destinées

Migration selon une programmation spatio-temporelle stricte

La migration des cellules des crêtes neurales est un processus précisément programmé dans le temps et l'espace. Elles colonisent des régions spécifiques de l'embryon, sous l'influence de nombreux facteurs guidance et signaux moléculaires.

DÉRIVÉS DES CELLULES DES CRÊTES NEURALES

Les cellules des crêtes neurales sont exceptionnellement polyvalentes, donnant naissance à une grande variété de tissus et d'organes à travers l'embryon. Leur contribution est majeure pour le développement de la tête, du cou, et de nombreux systèmes.

Liste détaillée des dérivés

• Tissus de la face, du crâne et du cou : Elles contribuent à la formation des tissus de la face, du crâne et de la partie antérieure du cou.

• Os :

  • La quasi-totalité du massif osseux crânien, qu'il s'agisse d'os de membrane ou d'os endochondraux.

  • L'os hyoïde (★★).

  • Les osselets de l'oreille moyenne : le maléus (marteau), le stapès (étrier) et l'incus (enclume).

• Dérivés mésenchymateux variés (★) :

  • Fibres musculaires lisses.

  • Gaines des muscles striés.

  • Ostéoblastes (cellules osseuses) et Chondroblastes (cellules cartilagineuses).

  • Mésenchyme (stroma conjonctif) thyroïdien, avec les cellules C (parafolliculaires) qui sécrètent la calcitonine (★).

  • Parathyroïdes.

  • Thymus (★).

  • Glandes salivaires (★★).

  • Glandes lacrymales.

  • Hypophyse (partie antérieure).

• Système nerveux (★★) :

  • Neurones du système nerveux périphérique (ganglions crâniens, sympathiques, parasympathiques, entériques).

  • Cellules gliales (dont les cellules de Schwann) du système nerveux périphérique.

  • Note importante : tout le système nerveux central (encéphale et moelle épinière) ne dérive pas des CCN, mais du tube neural lui-même. Cependant, les CCN contribuent aux ganglions crâniens.

• L'œil : En grande partie, notamment la cornée (★★), l'iris, la sclérotique et la choroïde. La rétine, cependant, dérive du diencéphale (neuroectoderme central).

• Autres structures :

  • Mélanocytes de la peau (cellules pigmentaires) (★) et des follicules pileux (poils).

  • Grande partie de la glande surrénale (la médulla surrénale, qui produit les catécholamines).

  • Grande partie du cœur (septum conotruncal, valves, certains neurones cardiaques).

  • La quasi-totalité du système sensitif.

• Système dentaire : En grande partie, incluant l'os alvéolaire, le parodonte, et la majeure partie des dents (dentine, pulpe, cément).

  • Odontoblastes et les cellules pulpaires, formant l'ectomésenchyme dentaire.

  • Cémentoblastes.

  • Fibroblastes desmodontaux (★).

  • Attention : l'émail dentaire n'est PAS un dérivé des CCN, mais de l'ectoderme (épithélium dentaire interne).

TISSUS NE DÉRIVANT PAS DES CELLULES DES CRÊTES NEURALES

Bien que les cellules des crêtes neurales soient à l'origine d'une extraordinaire diversité de tissus, il est important de noter que certaines structures majeures de la tête et du cou proviennent d'autres feuillets embryonnaires.

Origine mésodermique

• Le mésoderme para-axial est à l'origine de :

  • L'os occipital (★★).

  • La partie postérieure du sphénoïde.

  • Les cellules musculaires striées (impliquant les muscles squelettiques).

• Le mésenchyme céphalique (distinct du mésenchyme dérivé des CCN) donne naissance à :

  • L'épithélium pigmentaire de la rétine (★★).

Origine ectodermique ou épithéliale

• L'émail dentaire (★★★) ne dérive pas des cellules des crêtes neurales. Il est d'origine ectodermique ou épithéliale, provenant de l'épithélium buccal.

LES 4 ÉTAPES DU DEVENIR DES CELLULES DES CRÊTES NEURALES

Le processus par lequel les cellules des crêtes neurales atteignent leur destinée finale est un parcours en quatre phases distinctes et étroitement régulées.

Étape 1 : Transition Épithélio-Mésenchymateuse (TEM)

La TEM est une étape fondamentale où les cellules épithéliales immobiles acquièrent un phénotype mésenchymateux mobile et invasif.

Passage du phénotype épithélial au phénotype mésenchymateux

• Les cellules épithéliales sont principalement caractérisées par des molécules d'adhésion fortes, comme les cadhérines (★), notamment la E-cadhérine.

• Les cellules mésenchymateuses adoptent des marqueurs plus variés, associés à la motilité et à la propriété fibroblastique :

  • Fibronectine (★), vimentine (★), vitronectine (★), filaments d'actine (★).

  • Récepteurs aux FGFs (Facteurs de Croissance des Fibroblastes), tels que FGFR2, qui présente de nombreux variants dus à l'épissage alternatif.

  • FSP1 (fibroblast specific protein 1), fortement associé à la morphologie et à la motilité fibroblastique des cellules migratrices (★).

Influence génique

• Les cellules exprimant des gènes codant pour les BMP sont généralement les cellules non migratrices de la plaque neurale et les cellules du mésenchyme en bordure de la plaque neurale.

• Les cellules exprimant des gènes codant pour des antagonistes de BMP, comme la noggin, sont plutôt les cellules du mésenchyme adjacent.

Réversibilité

• La TEM peut être un processus réversible, pouvant conduire à une transition mésenchymato-épithéliale dans certains contextes, comme la formation du tube contourné du rein.

Étape 2 : Perte de l'Adhésion Cellulaire

Cette étape est cruciale pour que les cellules puissent se détacher du tube neural et migrer.

• Elle est sous le contrôle de gènes codant pour des facteurs de transcription et des protéines qui induisent la production de molécules d'adhésion différentes ou la perte de celles existantes.

• La perte des jonctions caractéristiques des épithéliums, telles que les jonctions serrées (tight junctions) et les desmosomes, est essentielle.

• Cette perte entraîne le détachement des cellules des crêtes neurales, leur permettant de devenir mobiles et d'entamer leur migration.

Étape 3 : Transformation Morphologique

Bien que non explicitement détaillée dans ce chapitre, cette étape implique l'acquisition d'une forme plus fusiforme et de la machinerie cellulaire nécessaire à la locomotion.

Étape 4 : Migration des Cellules des Crêtes Neurales

La migration est la phase active où les CCN se déplacent vers leurs sites cibles.

Date

• Elle débute au début du 2^e mois de grossesse (environ la 5^e semaine in utero), avec l'invasion rapide des aires de migration.

Migration céphalique

• Les CCN se dirigent principalement vers les arcs pharyngés (★).

• Celles provenant du prosencéphale se dirigent vers les placodes nasales.

• Celles issues du mésencéphale et des rhombomères 1 et 2 se dirigent vers le 1^er arc pharyngé (mandibulaire et maxillaire).

Rôle des Rhombomères 3 et 5

• Les rhombomères 3 et 5 sont des segments du rhombencéphale qui, de manière surprenante, ne produisent pas de cellules migrantes.

• Les CCN de ces régions subissent une apoptose (mort cellulaire programmée). Les raisons exactes de cette apoptose restent inconnues, mais il s'agit d'un phénomène embryonnaire répandu et essentiel pour la mise en forme de diverses structures (ex: régression des membranes interdigitales pour former les doigts).

Gènes homéotiques (Gènes Hox)

• Pendant leur migration, les cellules des crêtes neurales expriment le même répertoire de gènes homéotiques (gènes Hox) que la région du tube neural d'où elles proviennent (★). Ces gènes sont ensuite retrouvés à la destination finale de ces cellules.

• Les gènes Hox sont exprimés de façon progressive d'avant en arrière (ex: Hox 1, Hox 2, Hox 3, etc.), selon un code temporel et spatial.

Mécanismes de migration

• La migration se fait vers des tissus souvent peu cellulaires, le long d'un chemin balisé avec des déplacements contrôlés.

• Les CCN traversent la matrice extracellulaire et les membranes basales grâce à la production d'enzymes (protéases et métalloprotéases) (★).

• Elles expriment des intégrines pour se déplacer sur la matrice extracellulaire et des récepteurs à la fibronectine ou aux Ephrines (★) pour se guider.

L'Agrégation

• Les cellules s'agrègent dans leur secteur de différenciation, puis avec les placodes par compatibilité tissulaire. Ce processus est médiatisé par des molécules comme les intégrines, le couple Eph/Ephrine ou les récepteurs à la fibronectine.

La Différenciation

• La différenciation se produit au contact des placodes (ex: placodes odontogènes pour les dents).

• La cellule se différencie spécifiquement (ex: en incisive, prémolaire, molaire ou canine) en fonction des signaux échangés entre l'épithélium odontogène et les CCNs.

EXPÉRIENCE SUR UNE CHIMÈRE SOURIS-POULET

Cette expérience démonstrative a permis de mieux comprendre le rôle des cellules des crêtes neurales et la conservation des programmes génétiques au cours de l'évolution.

But de l'Expérience

• Vérifier que les CCNs xénogéniques (provenant d'une autre espèce) sont capables de migrer et de se différencier dans des espèces différentes.

Principe Expérimental

1. Prélèvement d'un fragment de CCNs rhombomérique de souris, c'est-à-dire prélevées au niveau d'une des régions spécifiques du rhombencéphale de l'embryon de souris.

2. Greffe de ce prélèvement en position identique sur un embryon de poulet du même âge que la souris.

Résultats

• L'observation la plus notable fut le développement de germes dentaires dans le bec du poulet (qui est normalement édenté) suite à la transplantation des CCNs de souris.

• Ces germes dentaires exprimaient un trio de gènes spécifiques des dents : Pax9, Barx1 et Msx1 et 2.

• Une distribution en mosaïque a été observée dans les tissus, avec un mélange de Pitx2 de poulet et de Msx1 de souris, indiquant l'interaction entre les cellules hôtes et les cellules greffées.

Conclusions

• Cette expérience a confirmé que les poulets peuvent potentiellement avoir des dents. Cela est dû à la présence de placodes odontogènes dans leur ectoderme mandibulaire et maxillaire, qui sont les précurseurs épithéliaux des dents.

• Les oiseaux, ayant perdu leurs dents il y a environ 70 ou 80 millions d'années, portent toujours les gènes initiateurs de l'odontogenèse.

• Il semblerait que ce soient les CCNs qui aient perdu le signal permettant aux placodes odontogènes de produire la BMP-1, un morphogène essentiel à la signalisation pour le développement dentaire. Cela suggère que la perte des dents chez les oiseaux est liée à une modification de la signalisation des CCNs plutôt qu'à une absence totale des gènes dentaires.

SYNTHÈSE ET POINTS CLÉS

• Les cellules des crêtes neurales sont d'origine neurectodermique et se caractérisent par leur multipotentialité et leur grande capacité de migration.

• Elles contribuent à la formation d'une immense diversité de tissus et d'organes, notamment la face, le crâne, les dents (sauf l'émail), le système nerveux périphérique, et de nombreuses glandes.

• Leur développement se déroule en 4 étapes cruciales : Transition Épithélio-Mésenchymateuse, Perte d'Adhésion Cellulaire, Transformation Morphologique et Migration.

• La migration est un processus finement régulé par des gradients morphogénétiques (BMP et antagonistes) et des gènes homéotiques (Hox), permettant aux CCN d'atteindre leurs destinations spécifiques.

• L'émail dentaire est une exception, il est d'origine ectodermique et non dérivé des CCN. De même, l'os occipital et l'épithélium pigmentaire de la rétine ont d'autres origines.

• Les CCN ont des propriétés de cellules souches (prolifération, clonogénicité, division asymétrique, multipotentialité), même si elles ne sont pas totipotentes.

• L'expérience de la chimère souris-poulet démontre que les programmes génétiques de l'odontogenèse sont conservés chez les oiseaux et que les CCNs jouent un rôle clé dans leur activation ou leur non-activation.