Prodrogues: Types et Activation

Les prodrogues de phosphate / phosphonate

Les prodrogues sont des composésinactifs qui nécessitent une biotranformation in vivo pour libérer unemolécule active, améliorant ainsi les propriétés pharmacocinétiques et la biodisponibilité de la substance.

Nucléotides et Peptides Phosphorylés

Les analogues de nucléotides, tels que l'adénine et la guanine (purines), ou la cytosine, l'uracile et la thymine (pyrimidines) sont utilisés comme antiviraux et anticancéreux. Ils agissent comme inhibiteurs de polymérases ou de transcriptases en mimant les nucléosides (base + ose)ou les nucléotides (nucléoside + phosphate). Les peptides phosphorylés ont également des applications biologiques, bien que moins détaillées ici.

Problématiques des molécules de phosphate

Les molécules actives à base de phosphate rencontrent desproblèmes de pénétration cellulaire et de stabilité métabolique. Les prodrogues sont utilisées pour contourner ces problèmes.

Intérêts des Prodrogues

Les prodrogues visent à améliorer diverses propriétés biologiques etpharmacologiques :

• Augmentation de la biodisponibilité orale (Protérobite orale ↑).

• Amélioration de la biodisponibilité cellulaire (Protérobite cellulaire ↑).

• Stabilisation métabolique (Protérobite stabilisée ↑, protérobrite métabolique ↑).

• Libération de la molécule active de manière lente et progressive, permettant une réductionde la dose (Protérobite de MA lente, progressive, dose ↓).

• Diminution de la toxicité (Protérobite toxicée ↓).

• Optimisation de l'absorption, la distribution, le métabolisme et l'élimination (ADME).

Fonctions chimiques des prodrogues de phosphate/phosphonate

Les prodrogues de phosphate et phosphonate sont conçues pour libérer la molécule active via des réactions enzymatiques ou chimiques.

Enzymes impliquées dans la Biotranformation

Plusieurs enzymes jouent un rôle crucial dans l'activation des prodrogues :

• Carboxystérases (estérases) : catalysent l'hydrolyse de la fonction ester en carboxylate et alcool. Certainsestérases peuvent hydrolyser lentement les esters de phosphate ou phosphonate (si R=Ar, hydrolyse chimique).

• Phosphatases : catalysent la déphosphorylation (perte de phosphate).

• Phosphodiestérases : catalysent l'hydrolysedes phosphodiesters (ex: GMPc en GMP, AMPc en AMP).

Types de Prodrogues de Nucléotides Monophosphates (NMP)

1. Prodrogues Acyloxyalkyles Esters (POM, POC)

Ces prodrogues sont activées par des estérases.

1.1 Prodrogue POM (Pivaloyloxyméthyle)

Ces prodrogues sont mono- ou di-esters. La bio-transformation implique :

1. Hydrolyse de la fonction ester carboxylique par une estérase.

2. Dégradation spontanée de l'hémiacétal instable formé, libérant le phosphate libre et du formaldéhyde (HCHO).

L'hémiacétal est instable et se décompose spontanément.

Exemple : Adéfovir Dipivoxil (Hepsera®, Gilead, 2002)

C'est un antiviral ciblant le virus de l'Hépatite B (VHB).

• Le PMEA (P-adénosyl monophosphate) est la molécule active.

• L'adéfovir dipivoxil est une prodrogue : elle n'est pas résistante aux phosphatases.

• Elle passe bien la muqueuse intestinale (biodisponibilité orale élevée).

Synthèse de l'Adéfovir dipivoxil

1.2 Prodrogue POC (Isopropyloxycarbonyloxyméthyle)

Comparée au POM, le POC hydrolyse plus rapidement grâce à sa fonction carbonate, influencée par l'encombrement stérique et laréactivité électrophile. Sa bio-transformation est similaire à celle du POM :

1. Hydrolyse de la fonction ester carboxylique par une estérase.

2. Dégradation spontanée.

Exemple : Ténofovir disoproxil (Viread®, Gilead)

C'est un antiviralutilisé contre le VHB et le VIH. Il agit comme un compétiteur de l'ATP, inhibant ainsi la transcriptase inverse du VIH et la polymérase du VHB.

Problème des prodrogues POM/POC

Elles libèrent du formaldéhyde (HCHO), une substance toxique.

2. Prodrogues Phosphoramidate Diester (ProTide)

Ces prodrogues évitent la libération de HCHO et sont souvent utilisées pour des raisons de sélectivité ou de stabilité. Les ProTides contiennent généralementune portion aryloxyphosphoramidate.

Biotranformation du ProTide

Le mécanisme d'activation de ProTide est plus complexe et séquentiel :

1. Une estérase hydrolyse l'ester d'aminoacide.

2. Formationd'un intermédiaire cyclique.

3. Hydrolyse de l'ester arylé via cyclisation.

4. Hydrolyse spontanée du cycle par l'eau.

5. Une phosphoramidase (ou une réaction d'auto-cyclisation) hydrolyse le phosphoamide pourlibérer le NMP actif.

Le ProTide est composé de trois éléments clés :

• Un phosphate ou phosphonate d'aryle.

• Un phosphoamide d'aminoacide.

• Un ester d'aminoacide.

Exemple 1 : Remdesivir

Le Remdesivir est une prodrogue d'adénosine.

• Le GS-441524 est la molécule active.

• Il mime l'adénosine monophosphate.

• C'est un inhibiteur de la réplication virale en ciblant la RdRp (RNA dependent RNA polymerase).

• Le Remdesivir a été utilisé comme antiviral contre Ebola et est en évaluation pour le COVID-19.

Exemple 2 : NUC-8738 (NuCana)

Le NUC-8738 est une prodrogue de 3'dATP (désoxyadénosine triphosphate), un anticancéreux découvert en 1951. Problèmes de la 3'dATPnative :

• Faible biodisponibilité.

• Rapidement dégradée par l'ADA (Adénosine désaminase).

• Demi-vie très courte (1,6 min).

Avantages du NUC-8738 (ProTide) :

• Résistant à l'ADA.

• Demi-vie prolongée.

• Biodisponibilité augmentée.

• Activation réussie.

Autres "prodrogues phosphate"

Lesprodrogues à base de phosphate/phosphonate peuvent aussi servir à :

• Augmenter l'hydrosolubilité des médicaments :

  • Exemple : Prodrogue de Métronidazole (Flagyl® en solution IV), solubilité 50fois supérieure. C'est un antibiotique et antiparasitaire.

  • Exemple : Prodrogue de Prednisolone (Solucort® en collyre ou IV), solution anti-inflammatoire stéroïde.

• Augmenter l'hydrosolubilité des ions minéraux :

  • Exemple : Glycérophosphate de Calcium (Givocal®), complément pour nourrissons fragiles (os, dents).

• Servir de porteurs d'alkylants (moutardes azotées) :

  • Exemple : Trofosfamide (Ixoten®), un anticancéreux.

Compétences Requises

Pour comprendre pleinement les prodrogues, il est essentiel de maîtriser les points suivants :

• La définition d'une prodrogue, d'un principe actif (PA) et d'une molécule active (MA).

• Les intérêts des prodrogues (améliorationde l'ADME, réduction de la toxicité).

• Les types de prodrogues de NMP :

  • Acyloxyalkyles (POM, POC).

  • Phosphoramide/phosphonamide (ProTide).

• Les modes d'activation des prodrogues in vivo, incluant les enzymes et les voies chimiques impliquées.