Pharmacocinétique Qualitative Quantitative

Pharmacologie Générale : Devenir et Action des Médicaments dans l'Organisme

La pharmacologie est la science qui étudie les interactions entre les substances chimiques, naturelles ou synthétiques, et les systèmes biologiques, dans un but d'application thérapeutique. Elle se subdivise en deux branches principales : la pharmacocinétique et la pharmacodynamie.

Introduction à la Pharmacologie

La pharmacologie est l'étude des médicaments, de leur classification, de leur action et de leur usage. Elle intègre deux concepts fondamentaux :

• Pharmacocinétique : Étude du devenir du médicament dans l'organisme, de son administration à son élimination. Elle décrit ce que l'organisme fait subir au médicament.

• Pharmacodynamie : Étude du mode d'action du médicament sur une cible (organe, cellule, récepteur pharmacologique). Elle décrit ce que le médicament fait subir à l'organisme.

Relation entre Pharmacocinétique et Pharmacodynamie

Ces deux branches sont intrinsèquement liées et décrivent le parcours complet d'un médicament :

1. Voie d'administration et dose administrée.

2. Biopharmacie : Libération du principe actif.

3. Pharmacocinétique :

   • Concentration systémique.

   • Arrivée au site d'action.

4. Pharmacodynamie :

   • Interaction avec la cible.

   • Réponse pharmacologique.

Classification des Médicaments

Les médicaments peuvent être classés de différentes manières :

• Par classe thérapeutique : Selon les pathologies traitées (ex: antihypertenseurs, anxiolytiques).

• Par classe pharmacologique : Selon leur mécanisme d'action (ex: β bloquants, benzodiazépines).

Une même classe thérapeutique peut englober plusieurs classes pharmacologiques, et une classe pharmacologique peut appartenir à diverses classes thérapeutiques.

Pour chaque classe de médicaments, la pharmacologie vise à étudier :

• Le mécanisme d'action.

• Les indications thérapeutiques.

• Les effets indésirables (EI).

• Les contre-indications (CI).

• Les interactions médicamenteuses (IAM).

La finalité est d'assurer une dispensation sécurisée et efficace du médicament, incluant l'analyse de l'ordonnance et la délivrance avec les conseils appropriés au patient.

PARTIE I : PHARMACOCINÉTIQUE

La pharmacocinétique est l'étude exhaustive du devenir d'un médicament au sein de l'organisme,de son absorption à son élimination. Elle se décrit sous deux aspects :

• Aspect qualitatif : Décrit l'ensemble des processus impliqués dans le devenir du médicament (Libération, Absorption, Distribution, Métabolisme, Excrétion), résumé par l'acronyme L-ADME.

• Aspect quantitatif : Analyse la relation entre la dose administrée et la concentration plasmatique, définissant des paramètres fondamentaux propres à chaque molécule.

I - Les Voies d'Administration

Le choix de la voie d'administration est crucial car il influence directement la libération, l'absorption et la biodisponibilité du médicament.

1-1 - Les Voies Parentérales

Le médicament est introduit directement dans un liquide extracellulaire par effraction. Elles offrent généralement une action rapide et une biodisponibilité élevée.

1-1-1 - Différentes voies parentérales :

• Intraveineuse (IV) : Dans la veine. Action très rapide, pas de libération ni d'absorption.

• Intramusculaire (IM) : Dans le muscle.

• Sous-cutanée (SC) : Dans la couche sous-cutanée.

• Intra-artérielle : Dans l'artère.

• Intradermique : Dans le derme.

• Intra-articulaire : Dans l'articulation.

• Intrathécale (Intrarachidienne ou spinale) : Dans le liquide céphalo-rachidien.

1-1-2 - Avantages des voies parentérales :

• Rapidité d'action (en quelques secondes ou minutes), sans phases de libération ni d'absorption pour l'IV.

• Absence d'effet de premier passage hépatique.

• Doses plus faibles nécessaires pour une efficacité équivalente.

• Concentration sanguine contrôlable avec précision.

• Possibilité de perfusion continue pour maintenir une concentration sanguine stable.

• Utilisables en cas devomissements, obstruction gastro-intestinale ou chez les patients inconscients/non coopérants.

• Idéales pour les principes actifs détruits par le milieu intestinal (ex: insuline), mal absorbés (ex: aminosides) ou irritants pour la muqueuse digestive.

1-1-3 - Inconvénients des voies parentérales :

• Risque de surdosage, entraînant toxicité et effets indésirables.

• Risque infectieux en cas de non-respect des règles d'asepsie.

• Douleur à l'injection, irritations et sensibilisation au site d'injection.

• Coût plus élevé, nécessitant du personnel qualifié et du matériel stérileà usage unique.

1-2 - Les Voies Entérales

Le médicament est administré par le tractus gastro-intestinal.

1-2-1 - Les voies sublinguale et buccale

Diffusion passive à travers la paroi buccale,puis résorption par les capillaires vers la circulation générale via les veines jugulaires. Ces voies évitent le passage digestif et l'effet de premier passage hépatique.

• Effet recherché : Local (antiseptique) ou systémique (trinitrine, antalgique potent).

• Avantages : Simple et rapide d'utilisation, action rapide (environ 30 secondes), pas d'effet de premier passage hépatique.

• Inconvénients : Réservées aux molécules non irritantes et au goût supportable.

1-2-2 - La voie orale

Le médicament est avalé, le principe actif (PA) est libéré après délitement et passe en solution dans l'estomac ou l'intestin. Il est absorbé par la muqueuse intestinale, atteintle foie via la veine porte et subit un effet de premier passage hépatique avant d'atteindre la circulation générale.

• Avantages : Simple, pratique, répétable, coût faible, usage ambulatoire.

• Inconvénients :

  • Effet de premier passage hépatique significatif.

  • Interactions avec l'alimentation et d'autres médicaments.

  • Inadaptée aux PA dégradés par les enzymes digestives.

  • Impossible chez les patients inconscients, noncoopérants ou ayant des problèmes de déglutition.

1-2-3 - La voie rectale

Le PA est libéré au niveau du rectum. L'effet peut être local (hémorroïdes) ou systémique (antipyrétique, antalgique).

• Avantages :

  • Pas de dégradation du PA par les enzymes digestives.

  • Effet de premier passage hépatique faible (partie inférieure du rectum).

  • Possible pour les patients inconscients, non coopérants, ou ayant des problèmes de déglutition.

  • Adaptée en cas de vomissements.

• Inconvénients :

  • Variabilité du délai d'action.

  • Inadaptée aux substances irritantespour la muqueuse anale.

  • Difficulté d'acceptation pour certains patients.

1-3 - Les Voies Locales

Le médicament est appliqué directement sur le site d'action ou à proximité.

1-3-1 - La voie pulmonaire

Le PA est absorbé par diffusion passive via la muqueuse respiratoire. La taille des particules détermine leur profondeur de pénétration.

• Particules > 3μm : effet local au niveau des bronches.

• Particules < 3μm : peuvent atteindre les alvéoles, permettant un effet systémique (asthme, BPCO).

1-3-2 - La voie percutanée

Le médicament est appliqué sur la peau et absorbé par diffusion passive. L'effet peut être local (cicatrisation) ou systémique (dispositifs transdermiques pour morphiniques, dérivés nitrés).

• Variabilité individuelle de l'absorption selon l'état de la peau (épaisseur, lésions, hydratation).

1-3-3 - Les autres voies locales :

• Voie oculaire : Effets locaux (attention au passage systémique en cas de surdosage).

• Voie nasale : Effets locaux (anti-allergiques) ou systémiques (antimigraineux).

• Voie auriculaire : Effets locaux (antibiotiques, anesthésiques locaux).

• Voie vaginale : Effets locaux (antifongiques).

II - La Pharmacocinétique Qualitative : Le CycleL-ADME

Décrit l'ensemble des processus impliqués dans le devenir du médicament dans l'organisme. Les étapes A, D, M et E coexistent souvent dans le temps, et toutes ne sont pas forcément impliquées pour un médicament donné.

2-1 - Libération

Cette étape concerne uniquement les formes galéniques solides. Elle correspond à la mise en solution du PA (dissolution) pour former une molécule résorbable.

• Forme effervescente : Libération immédiate.

• Forme à libération prolongée : Dissolution progressive.

• Forme gastrorésistante : Libération au niveau intestinal.

2-2 - Absorption

Processus de transfert du médicament de son lieu d'administration vers la circulation générale.Elle concerne toutes les voies, sauf l'intraveineuse.

2-2-2 - Types d'absorption

• Absorption immédiate : Le PA est directement introduit dans la circulation générale (voie IV).

• Absorption médiate : Le PA doit traverser desbarrières pour atteindre la circulation générale (voie orale, cutanée, IM).

2-2-3 - Mécanismes d'absorption

Deux mécanismes principaux régissent le passage des médicaments à travers les membranes biologiques :

a) La diffusion passive : Le plus commun

• Passage dans le sens du gradient de concentration (du milieu le plus concentré vers le moins concentré).

• Non spécifique, ne nécessite pas d'énergie.

• Non saturable, et sans compétition entre les molécules.

b) Le transport actif :

• Indépendant du gradient de concentration.

• Implique des transporteursmembranaires spécifiques.

• Consomme de l'énergie (ATP).

• Saturable, et peut entraîner une compétition entre molécules de structures analogues.

• Exemple : La Glycoprotéine P, un transporteur d'efflux bien connu.

2-2-4 - Notions liées à l'absorption :

a) Effet de premier passage

Disparition du médicament par dégradation enzymatique avant qu'il n'atteigne la circulation générale.

• Gastrique : Dégradation parles enzymes gastriques.

• Intestinal : Dégradation par les enzymes intestinales.

• Hépatique : Le médicament atteint le foie via la veine porte, où il peut être métabolisé par les systèmes enzymatiques des hépatocytes.

b) Biodisponibilité

C'est la fraction du médicament administrée qui atteint la circulation générale, et la vitesse à laquelle cela se produit. Elle est exprimée en pourcentage et dépend de la libération du PA et de son absorption (incluant l'effet de premier passage).

• Caractéristique de la forme galénique et de la voie d'administration.

• Peut varier individuellement en fonction de facteurs comme l'alimentation ou les pathologies digestives.

2-3 - Distribution

Après absorption, le médicament estréparti dans l'organisme, transporté du plasma vers les tissus.

2-3-1 - Présentation :

• Phase plasmatique : Transport du PA dans le plasma, où il peut se fixer aux protéines plasmatiques.

• Phase tissulaire : Passage dumédicament du plasma vers les tissus.

2-3-2 - Phase plasmatique :

Le PA peut se fixer aux composants du plasma :

• Hématies et plaquettes (plus rare).

• Protéines plasmatiques (liaison aux protéines plasmatiques), principalement l'albumine, mais aussi les globulines, alpha1-glycoprotéine et lipoprotéines.

Le PA circule sous deux formes :

• Forme ou fraction libre : Forme active, diffusible, capable d'atteindre sa cible.

• Forme ou fraction liée : Forme inactive, constituant une "réserve" ou "stockage".

2-3-3 - Phase tissulaire :

Correspond au passage de la forme libre active du plasma vers les tissus.

• Dépend de la fixation aux protéines plasmatiques (une fixation faible favorise la diffusion).

• Dépend de la vascularisation des tissus.

• Mécanismes : Diffusion passive ou transport actif.

• Certains tissus sont protégés par des barrières spécifiques (hémato-encéphalique, placentaire) qui limitent le passage.

2-3-4 - Notions liées à la distribution :

a) Laliaison aux protéines plasmatiques

Exprimée en pourcentage, elle est caractéristique d'un médicament donné.

• Forme libre : Active et diffusible.

• Forme liée : Inactive et de stockage.

La liaison dépend de l'affinité du PA pour les protéines et de la concentration plasmatique en protéines.

Conséquences pharmacologiques :

• Un médicament fortement lié nécessite parfois des doses importantes.

• Risque d'interactions médicamenteuses par compétition entre médicaments fortement liés, augmentant la fraction libre d'un des deux.

• Les variations physiologiques (âge) ou pathologiques (insuffisance rénale) des concentrations en protéines plasmatiques sont cruciales pour les médicaments fortement liés.

b) Le volume de distribution (Vd)

Paramètre quantitatif évaluant la distribution du médicament dans l'organisme. C'est un volume fictif dans lequel la totalité du médicament se distribuerait à la même concentration que dans le plasma.

• Exprimé en litres.

• Traduit l'intensité de la diffusion :

  • Un grand Vd indique une forte distribution dans les tissus (concentration plasmatique faible).

  • Un petit Vd signifie que le médicament reste davantage dans le compartiment sanguin.

2-4 - Métabolisme et biotransformations

C'est la première étape du processus d'élimination, consistant en des modifications chimiques des molécules médicamenteuses pour former des métabolites actifs ou inactifs.

• Ne concerne pas tous les médicaments.

• Organes principaux du métabolisme : Foie (+++), intestins, poumons, reins, peau.

• Phénomène complexe et très variable d'un individu à l'autre.

L'objectif est de former des métabolites plus polaires, plus hydrosolubles et donc plus facilement éliminables.

• Phase I : Réactions de fonctionnalisation

• Phase II : Réactions de conjugaison

Ces phases augmentent progressivement l'hydrosolubilité du médicament.

2-4-2 - Phase I : Réactions de fonctionnalisation

Introduction de groupements chimiques polaires.

• Réactions : Hydrolyses, Réductions, Oxydations.

• Principalement effectuées par les cytochromes P450 (CYP), complexes enzymatiques localisés dans les hépatocytes (+++) et entérocytes.

• L'activité descytochromes peut être influencée par les médicaments (induction ou inhibition enzymatique), source d'interactions médicamenteuses.

2-4-3 - Phase II : Réactions de conjugaison

Liaison du médicament avec une molécule fortement hydrosoluble pour faciliter l'élimination rénale.

2-5 - Élimination - Excrétion

Deuxième étape du processus de disparition irréversible du médicament et de ses métabolites de l'organisme.

2-5-1 - Présentation

Plusieurs voiesd'élimination sont possibles :

• Rénale : Via les urines (la plus importante).

• Digestive : Via les selles (salivaire, gastrique, intestinale, biliaire puis fécale).

• Pulmonaire : Via l'air expiré (pour les produits volatils).

• Glandes sudoripares : Via la sueur.

• Phanères : Via les ongles et les cheveux.

• Glandes lacrymales : Via les larmes.

• Glandes mammaires : Via le lait maternel (important pendant l'allaitement en raison du risque pour l'enfant).

2-5-2 - Excrétion rénale

a) Le rein

• Rôles : Filtration du sang et élimination des déchets.

• Néphron : Unité fonctionnelle du rein.

b) Mécanismes

Trois mécanismes principaux :

1. La filtration glomérulaire (au niveau du glomérule) :

   • Processus passif et non sélectif.

   • Seule la fraction libre du médicament est filtrée.

   • Ne concerne que les molécules de faible poids moléculaire (< 60 000 Daltons).

2. La sécrétion tubulaire proximale (au niveau du tube proximal) :

   • Processus actif nécessitant des transporteurs.

   • Phénomène saturable avec de possibles compétitions entre molécules.

3. La réabsorption tubulaire distale (au niveau du tube distal) :

   • Processus passif de retour de la molécule de l'urine vers la circulation générale.

   • Influencé par le pH urinaire.

2-5-3 - Excrétion digestive

a) Élimination salivaire

Certains médicaments sont éliminés par la salive (ex: spiramycine). Des interactions avec desanticholinergiques (qui diminuent la sécrétion de salive) sont possibles.

b) Élimination gastrique ou intestinale

• Certains médicaments par les sécrétions gastriques (ex: quinine).

• D'autres par lessécrétions intestinales (ex: zinc).

c) Élimination biliaire puis fécale

• Processus actif nécessitant des transporteurs, saturable, avec compétition possible.

• Le cycle entérohépatique peut contrebalancer ce processus en réabsorbant certaines molécules au niveau intestinal, les faisant recirculer vers le foie, puis potentiellement vers l'intestin.

2-5-4 - Autres voies d'excrétion

• Pulmonaire : Pour lessubstances volatiles (ex: alcool) via l'air expiré.

• Sudorale : Via la sueur.

• Phanères : Par les ongles et les cheveux.

• Lacrymales : Via les larmes.

• Mammaires : Via le lait maternel (risque d'intoxication de l'enfant pendant l'allaitement).

2-5-6 - Notions liées à l'élimination

a) Clairance (Cl)

Mesure lacapacité d'un organe ou de l'organisme à éliminer un médicament (somme du métabolisme et de l'élimination).

• La clairance totale (Cl) ou plasmatique représente la capacité globale de l'organisme à éliminer une molécule.

• Correspond au volume de liquide épuré du PA par unité de temps.

• Exprimée en volume parunité de temps (ex: mL/min ou L/h).

b) Demi-vie d'élimination (t)

Temps nécessaire pour que la concentration plasmatique du médicament soit diminuée de moitié. Autrement dit, c'estle temps pour que l'organisme élimine la moitié de la dose administrée.

• Varie de quelques minutes à plusieurs semaines.

• Influence la durée d'action du médicament (une demi-vie courte implique une action brève).

• Un médicament est considéré comme entièrement éliminé après 5 à 7 demi-vies.

III - La Pharmacocinétique Quantitative : Paramètres Fondamentaux

Cette approche vise à analyser quantitativement le devenir du médicament pour optimiser le schéma thérapeutique. Elle s'appuie sur des paramètres fondamentaux:

• Biodisponibilité

• Volume de distribution (Vd)

• Clairance (Cl)

• Demi-vie d'élimination (t)

3-1 - Biodisponibilité

C'est la fraction et la vitesse à laquelle un médicament administré atteint la circulation générale. Elle rend compte de la phase d'absorption et dépend de la libération du PA et de son absorption.

• Exprimée en pourcentage.

• Caractéristique de la forme galénique et de la voie d'administration.

• Variations individuelles possibles (alimentation, pathologies).

3-2 - Volume de distribution (Vd)

Paramètreévaluant la distribution du médicament. C'est un volume fictif ('apparent') dans lequel la totalité du médicament se distribuerait à la même concentration que dans le plasma.

• Exprimé en litres.

• Un grand Vd indique une importantediffusion tissulaire (faible concentration plasmatique).

• Un petit Vd signifie que le médicament reste principalement dans le compartiment sanguin (concentration plasmatique élevée).

3-3 - Clairance (Cl)

Mesure la capacité d'élimination d'un médicament par un organe ou par l'organisme entier, rendant compte du métabolisme et de l'élimination.

• Clairance totale (Cl) : Somme des clairances de tous les organes impliqués dans l'élimination.

• Correspond au volume de liquide épuré du PA par unité de temps (ex: mL/min ou L/h).

3-4 - Demi-vie d'élimination (t)

Temps nécessaire pour que la concentration plasmatique dumédicament diminue de moitié. C'est le temps pour que l'organisme élimine la moitié de la dose administrée.

• Exprimée en unités de temps (minutes à semaines).

• Influence la durée d'action du médicament.

• L'élimination complète estestimée après 5 à 7 demi-vies.