Parkinson

Pharmacologie et Pharmacothérapie : La Maladie de Parkinson

La maladie de Parkinson est une maladie neurodégénérative chronique et progressive, caractérisée principalement par des troubles moteurs. Le diagnostic repose sur l'observation clinique des symptômes, et son traitement vise à améliorer la qualité de vie des patients en gérant ces symptômes.

Syndrome Parkinsonien et Diagnostic

Le diagnostic de la maladie de Parkinson (MP) est clinique. C'est une synucléopathie neurodégénérative et une maladie du mouvement.

• Neurodégénérescence : Elle est caractérisée par une dégénérescence des neurones à dopamine de la substance noire pars compacta (Locus Niger).

• Synucléopathie : C'est une classe de maladies impliquant l'alpha-synucléine, dont la régulation anormale entraîne la formation de corps de Lewy.

• Syndrome extra-pyramidal : Il est caractérisé par une triade clinique :

  • Bradykinésie : Lenteur d'exécution des mouvements, akinésie (blocage de l'initiation) et hypokinésie (diminution d'amplitude). Elle se manifeste par une hypomimie (visage impassible) et une marche lente, à petits pas, penchée en avant avec perte du ballant des bras.

  • Rigidité : Hypertonie musculaire du type "tuyau de plomb", pouvant céder par à-coups (roue dentée). Elle est accentuée par la manœuvre de Froment.

  • Tremblement : Principalement un tremblement de repos des extrémités (fréquence 4-6 Hz), disparaissant lors des mouvements volontaires et du sommeil. Il est unilatéral ou asymétrique, et aggravé par les émotions. Il est distinct du tremblement essentiel.

• Prévalence : Elle est de 1% dans la population générale, et 2% après 65 ans.

• Causes : Elles sont mal connues (idiopathiques), incluant des facteurs génétiques et environnementaux.

Symptômes non moteurs

La dégénérescence neuronale affecte d'autres régions cérébrales, entraînant des symptômes non moteurs qui peuvent précéder le diagnostic moteur :

• Constipation : Due aux corps de Lewy dans le système nerveux entérique et le noyau dorsal du vague.

• Autres troubles dysautonomiques : Hypotension orthostatique, nausées, troubles de la miction.

• Hyposmie : Diminution de l'odorat, liée aux corps de Lewy dans le bulbe olfactif.

• Troubles psychologiques : Dépression, anxiété, apathie, troubles de l'humeur et de la motivation.

• Troubles du sommeil : Liés aux corps de Lewy dans le locus coeruleus.

• Déficit cognitif : Principalement un dysfonctionnement exécutif (planification, flexibilité cognitive, mémoire de travail).

Diagnostic Différentiel

Il est important de distinguer la maladie de Parkinson d'autres syndromes parkinsoniens :

• Syndrome parkinsonien iatrogène : Réversible, causé par certains médicaments (ex: antipsychotiques comme l'halopéridol).

• Syndrome parkinsonien dégénératif atypique : Non sensible au traitement de la MP (ex: atrophie multisystématisée, paralysie supranucléaire progressive).

• Maladie de Wilson : Possibilité d'un syndrome parkinsonien chez les jeunes patients.

Le diagnostic peut être aidé par un DATscan (scintigraphie cérébrale) pour évaluer l'intégrité des neurones dopaminergiques.

Étiologie et Progression

La MP est une maladie du vieillissement dont les causes restent largement inconnues.

• Facteurs génétiques : Environ 5% des formes sont monogéniques, avec des mutations des gènes LRRK-2, de l'alpha-synucléine, GBA, Parkin, UCHL1, ou DJ-1. Des variants génétiques sont retrouvés dans 15-30% des cas, agissant comme facteurs de risque, notamment avant 50 ans.

• Facteurs environnementaux : L'exposition à des neurotoxines comme le MPTP, certains pesticides ou solvants.

La progression de la neurodégénérescence suit un schéma défini par Braak & al. (2002), commençant souvent dans le bulbe olfactif et le tronc inférieur, puis s'étendant à la substance noire, au thalamus et enfin au cortex. Les symptômes moteurs n'apparaissent qu'après la perte de 50-60% des neurones dopaminergiques.

Physiopathologie des Mouvements Anormaux

Circuits des Ganglions de la Base

Les ganglions de la base (GB) sont essentiels pour la sélection et l'initiation des mouvements volontaires, ainsi que la suppression des mouvements non désirés. Ils sont composés du striatum (noyau caudé et putamen), du globus pallidus interne (GPi) et externe (GPe), de la substance noire pars compacta (SNc) et pars reticulata (SNr), et du noyau subthalamique.

• Rôle des GB : Ils régulent l'activité des neurones moteurs du cortex et du tronc cérébral via des boucles sous-corticales.

• Entrée des GB : Le striatum reçoit des afférences excitatrices (glutamate) du cortex et du thalamus, ainsi que des afférences dopaminergiques de la SNc.

• Sortie des GB : Le GPi et la SNr sont les noyaux de sortie. Leurs neurones inhibiteurs (GABA) influencent le thalamus (VA/VL), qui à son tour projette sur le cortex moteur, et le SNr projette sur le colliculus supérieur (mouvements tête et yeux).

Modulation Dopaminergique : Voie Directe et Voie Indirecte

La dopamine module l'activité des ganglions de la base à travers deux voies principales, ayant des effets opposés mais synergiques sur l'initiation du mouvement.

• Voie directe :

  • Les neurones épineux moyens (MSN) de la voie directe expriment des récepteurs D1 (D1-MSN).

  • L'activation de cette voie par la dopamine (via D1R, couplés positivement à l'adénylate cyclase) inhibe les noyaux de sortie (GPi/SNr).

  • Cela entraîne une désinhibition du thalamus, facilitant l'activation du cortex moteur et l'initiation du mouvement.

  • La dopamine renforce l'activité corticale sur les D1-MSN, ayant ainsi un effet facilitateur de l'initiation des mouvements.

• Voie indirecte :

  • Les MSN de la voie indirecte expriment des récepteurs D2 (D2-MSN).

  • L'activation de cette voie par le cortex (glutamate) conduit à l'inhibition des structures qui désinhibent le thalamus.

  • La dopamine, via D2R (couplés négativement à l'adénylate cyclase), s'oppose à l'excitation des D2-MSN par le cortex.

  • Cela a pour effet de supprimer les mouvements inappropriés en renforçant l'inhibition tonique exercée par le GPi/SNr sur le thalamus.

En résumé, la dopamine agit pour diminuer l'inhibition tonique des noyaux de sortie, permettant l'activation du thalamus et du cortex moteur. La perte de neurones dopaminergiques dans la SNc entraîne :

• Une diminution de la réactivité de la voie directe.

• Une augmentation de l'activité de la voie indirecte.

La conséquence est une augmentation de l'activité tonique du GPi/SNr, ce qui explique les difficultés d'initiation et la réduction de l'amplitude des mouvements observées dans la maladie de Parkinson.

Pathologies associées aux ganglions de la base

Maladie de Huntington

La maladie de Huntington est une affection neurodégénérative rare, héréditaire, caractérisée par des mouvements anormaux (choréiques, brusques, saccadés) et des troubles de l'équilibre et de la déglutition. Elle est due à une dégénérescence des neurones épineux du striatum projetant sur le GPe (D2R-MSN de la voie indirecte), entraînant une hyperkinésie par perte de l'inhibition des noyaux de sortie des ganglions de la base.

Traitement Pharmacologique de la Maladie de Parkinson

Le traitement de la maladie de Parkinson vise à pallier le déficit en dopamine ou à moduler les circuits dopaminergiques. Il ne modifie pas l'évolution de la maladie mais améliore les symptômes.

Agonistes Dopaminergiques

Ils agissent directement sur les récepteurs dopaminergiques, stimulants les D2-like (D2 ou D3).

• Molécules : Pramipexole, Ropinirole, Rotigotine, Apomorphine. Les dérivés de l'ergot (Bromocriptine, Pergolide) sont moins utilisés.

• Efficacité : Réduisent les symptômes moteurs et non-moteurs (apathie, dépression).

• Utilisation : Préférables en traitement initial chez les patients jeunes (< 65-70 ans) pour retarder les complications motrices liées à la L-DOPA. Ils peuvent être associés à la L-DOPA.

• Effets secondaires : Nausées, hypotension, dyskinésies, troubles du comportement (agitation, hallucinations, euphorie, insomnie, changements de personnalité, troubles psychotiques). Les Troubles du Contrôle des Impulsions (TCI), tels que le jeu pathologique ou l'hypersexualité, sont observés chez 8-12% des patients.

• Contre-indications : Psychose.

• Apomorphine : Action rapide (10 min), utilisée en injection lors des épisodes d'akinésie (OFF-period) chez les patients sous L-DOPA. Les nausées associées doivent être traitées par dompéridone (le métoclopramide est contre-indiqué).

Précurseur de la Dopamine : L-DOPA

La dopamine ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique (BHE). La L-DOPA (lévodopa) est son précurseur, qui passe la BHE via le transporteur des L-aminoacides (LAT) et est convertie en dopamine dans le cerveau.

• Efficacité : Améliore successivement l'akinésie, la rigidité, les tremblements (moindre amélioration) et l'apathie. C'est le traitement le plus efficace, mais son action dépend du pH gastrique, avec un pic en 1 à 2 heures.

• Effets indésirables :

  • Périphériques : Hypotension, tachycardie, troubles digestifs, anorexie, nausées, vomissements.

  • Centraux : Dyskinésies (mouvements involontaires anormaux, souvent choréiques), insomnie, agitation, délire psychotique.

  • Phénomènes "on-off" : Fluctuations des effets au cours de la journée, témoignant de l'aggravation de la maladie.

• Contre-indications : Psychose, glaucome, ulcère peptique, comportement compulsif.

Inhibiteur de la Dopa-décarboxylase (DDC)

La L-DOPA est toujours associée à un inhibiteur de la DDC (bensérazide ou carbidopa).

• Mécanisme : La DDC transforme rapidement 95% de la L-DOPA en dopamine dans les tissus périphériques. Les inhibiteurs de la DDC ne pénètrent pas dans le cerveau.

• Bénéfices : Ils réduisent la transformation périphérique de la L-DOPA en dopamine, diminuant ainsi les effets secondaires périphériques et augmentant la quantité de L-DOPA disponible pour le cerveau.

• Effets : Permet de réduire les doses de L-DOPA. Les effets indésirables centraux (dyskinésies, hallucinations) ne sont pas réduits.

• Exemples : Modopar® (lévodopa + bensérazide), Sinemet® (lévodopa + carbidopa).

Inhibiteur de la Monoamine Oxydase (MAO)

Les inhibiteurs de la MAO-B réduisent le catabolisme de la dopamine.

• Molécules : Sélégiline – Rasagiline. La MAO-B est sélective de la dopamine.

• Efficacité : Utilisés seuls ou en association à la L-DOPA pour les stades débutants, ils stabilisent les taux de dopamine et prolongent les effets de la L-DOPA.

• Effets secondaires : La sélégiline est métabolisée en amphétamine et méthamphétamine.

• Interactions : Antidépresseurs tricycliques, ISRS, péthidine (risque de syndrome sérotoninergique).

Inhibiteur de la Catéchol-O-Méthyltransférase (COMT)

L'inhibition de la DDC conduit à une compensation par la COMT, qui métabolise la L-DOPA en un métabolite inactif (3-O-méthyldopa).

• Molécules : Entacapone (effet périphérique), Opicapone (effet périphérique), Tolcapone (effets périphérique et central).

• Mécanisme : Inhibent la dégradation de la L-DOPA par la COMT, augmentant sa concentration et sa demi-vie, et réduisant la compétition avec la 3-O-méthyldopa pour pénétrer dans le cerveau.

• Utilisation : Toujours associés à la L-DOPA.

• Effets indésirables : Dyskinésies, troubles digestifs. Le Tolcapone présente un risque de toxicité hépatique (hépatites fulminantes).

Autres Traitements

• Antagoniste NMDA : Amantadine (antiviral). C'est un antiparkinsonien mineur, efficace surtout contre le tremblement, mais avec une perte d'efficacité après quelques semaines.

• Anticholinergiques : Bipéridène, trihexyphénidyle. Peu utilisés en raison de leurs effets secondaires (cognitifs, сухость buccale, vision floue), mais peuvent être intéressants chez les patients jeunes avec tremblement.

Stratégies Thérapeutiques en Fonction de l'Âge et du Stade de la Maladie

• Avant 65-70 ans :

  • Souvent, un agoniste dopaminergique en monothérapie ou un IMAO-B est utilisé pour retarder l'apparition des complications motrices.

  • Si le handicap moteur est important, un traitement par L-DOPA + inhibiteur DDC peut être envisagé d'emblée.

• Après 65-70 ans :

  • La L-DOPA + carbidopa est souvent le traitement initial en monothérapie, ou en association avec un IMAO-B.

  • En cas de nausées, la dompéridone peut être prescrite pour une courte durée.

Complications Motrices et Non Motrices du Traitement à Long Terme

Avec la progression de la maladie et l'évolution des traitements, diverses complications peuvent apparaître :

• Fluctuations d'efficacité du traitement :

  • Akinésie de fin de dose : Réapparition des signes parkinsoniens avant la prochaine prise du traitement, due à la diminution de la durée d'action de la L-DOPA.

  • Akinésie de nuit et du réveil : Lenteur augmentée, crampes, difficultés à se tourner dans le lit.

  • Phénomène ON/OFF : Passages brutaux et imprévisibles entre un état non-parkinsonien (ON) et un état parkinsonien sévère (OFF).

• Mouvements involontaires (dyskinésies) :

  • Dyskinésies de milieu ou de pic de dose : Mouvements involontaires choréiques (membres, tronc) survenant au maximum d'efficacité du traitement dopaminergique.

  • Dyskinésies biphasiques : Mouvements involontaires dystoniques (membres inférieurs) survenant lors des transitions ON/OFF.

Dans les stades avancés, le patient peut alterner entre un état parkinsonien sévère et des phases corrigées des symptômes moteurs mais avec des dyskinésies importantes.

Autres Prises en Charge

• Thérapies non pharmacologiques : Kinésithérapie, orthophonie, ergothérapie, psychomotricité pour les mouvements.

• Traitement des symptômes non-moteurs :

  • Déclin cognitif : Inhibiteurs de l'acétylcholinestérase (Rivastigmine), antagonistes NMDAR (Donépézil).

  • Désordres affectifs : Anxiolytiques, antidépresseurs.

  • Troubles du sommeil diurne : Modafinil.

• Approches expérimentales : Neuroprotection, thérapie cellulaire (implantation de neurones DA) et thérapie génique sont en cours d'évaluation.

• Chirurgie : La stimulation cérébrale profonde (DBS) avec implantation d'électrodes dans le noyau sub-thalamique est utilisée lorsque le traitement L-DOPA n'est plus efficace. Elle restaure l'activité thalamo-corticale en réduisant l'influence inhibitrice des noyaux de sortie des ganglions de la base.

Stades de la Maladie de Parkinson

La maladie de Parkinson progresse en plusieurs stades selon une classification :

Aux stades avancés (IV et V), on observe une majoration des fluctuations "on-off", une grabatisation et l'apparition de démence.

Messages Clés

• La maladie de Parkinson est une synucléopathie neurodégénérative touchant principalement les neurones dopaminergiques de la SNc.

• Les ganglions de la base, modulés par la dopamine, régulent l'initiation et la suppression des mouvements via les voies directe (facilitatrice) et indirecte (inhibitrice).

• Le traitement pharmacologique vise à compenser le déficit dopaminergique, principalement avec la L-DOPA (toujours associée à un inhibiteur de la DDC) et les agonistes dopaminergiques.

• Des inhibiteurs de la MAO-B et de la COMT sont utilisés pour prolonger l'action de la dopamine et de la L-DOPA.

• Les traitements s'adaptent à l'âge du patient et au stade de la maladie, mais peuvent entraîner des complications motrices (dyskinésies, fluctuations "on-off") et non-motrices.

• La chirurgie (stimulation cérébrale profonde) est une option pour les stades avancés où le traitement médicamenteux n'est plus suffisant.