Monogenic Inheritance: Concepts and Examples

Hérédité Monogénique : Guide Essentiel

L'hérédité monogénique concerne la transmission de maladies génétiques dues à des mutations sur un seul gène.

Concepts Fondamentaux en Génétique

• Les cellules somatiques humaines possèdent 46 chromosomes (23 paternels, 23 maternels).

  • Autosomes : 22 paires identiques chez les deux sexes.

  • Gonosomes (chromosomes sexuels) : X et Y.

• Le gène est l'unité d'information génétique. Le locus est sa position physique sur le chromosome.

• Les allèles sont les différentes formes d'un même gène à un locus donné.

  • Mutations : variations de séquence alléliques entraînant un dysfonctionnement (allèle morbide).

  • Polymorphismes : variations sans conséquence fonctionnelle.

• Un individu est homozygote s'il possède deux allèles identiques à un locus, et hétérozygote s'il en a deux différents.

• Le génotype décrit la constitution génétique (allèles à un locus).

• Le phénotype désigne les caractères observés (pathologiques ou non).

• Une maladie congénitale est présente à la naissance. Beaucoup de maladies génétiques ne sont pas congénitales et se manifestent plus tard (10% des monogéniques à l'âge adulte).

Relations Alléliques : Dominance et Récessivité

Ces notions définissent l'interaction entre deux allèles à un même locus.

• Dominance : l'allèle A est dominant sur B si les phénotypes AA et AB sont identiques. L'allèle B est alors récessif.

• Semi-dominance : le phénotype AB est intermédiaire entre AA et BB.

• Co-dominance : le sujet AB exprime les caractères des deux allèles (ex: groupes sanguins A et B).

Arbre Généalogique : Construction et Interprétation

L'arbre généalogique utilise des symboles standardisés pour retracer la transmission d'une maladie.

Symboles Clés :

• Carré/Cercle non rempli : Sujet non atteint (masculin/féminin).

• Carré/Cercle rempli : Sujet atteint.

• Flèche : Proband (sujet par lequel la maladie est identifiée).

• Ligne horizontale : Union.

• Double ligne horizontale : Union consanguine.

Étapes de Construction :

1. Tracer 4 lignes horizontales pour les générations.

2. Placer le proband (consultant) au centre de la 3ème ligne. Dessiner son symbole, noter nom/date de naissance/données cliniques.

3. Ajouter partenaires et enfants éventuels du proband (ligne 4).

4. Reporter les parents du proband (ligne 2) et ses frères/sœurs (ligne 3).

5. Ajouter les fratries des parents et leurs enfants (oncles, tantes, cousins).

6. Ajouter les 4 grands-parents (ligne 1) et leurs fratries.

7. Les personnes d'une fratrie sont dessinées de gauche à droite par ordre de naissance.

Hérédité Autosomique Dominante (AD)

- Gènes situés sur les autosomes. - L'allèle muté est dominant : la maladie s'exprime chez les hétérozygotes. - Les homozygotes pour l'allèle muté sont très rares et présentent souvent un phénotype plus sévère.

Caractéristiques de Transmission :

• Fréquence égale chez les deux sexes.

• Transmission possible par les deux sexes.

• Transmission père-fils possible (exclusivement AD).

• Risque de transmission à la descendance : 50% pour un sujet porteur de l'allèle morbide.

• Sujets atteints sur plusieurs générations (répartition verticale sur l'arbre).

Exemples de Maladies AD :

• Hypercholestérolémie familiale (gène du récepteur LDL, 19p13).

• Achondroplasie (gène FGFR3, 4p16.3).

• Maladie de Marfan (gène fibrilline 1, 15q21).

• Chorée de Huntington (4p16).

• Ostéogenèse imparfaite (collagène de type I).

• Neurofibromatose de type I (NF1) (17q11).

• Certaines prédispositions aux cancers (sein, côlon, rétinoblastome).

Particularités Gistiques des Maladies AD :

• Pénétrance incomplète : le gène morbide ne s'exprime pas toujours cliniquement chez les porteurs. Risque de transmission par des individus apparemment sains.

  • Définition : nombre d'hétérozygotes malades / nombre total d'hétérozygotes.

  • Variable selon l'âge (ex: Chorée de Huntington).

• Expressivité variable : signes cliniques différents entre individus, même au sein d'une famille (ex: Neurofibromatose de type I).

• Néomutation (mutation de novo) : apparition d'un allèle muté dans un gamète parental d'individus sains (non porteurs).

  • Ex: Achondroplasie (80%), NF1 (50%), Maladie de Marfan (50%).

  • Favorisée par l'âge paternel élevé.

• Mosaïsme germinal : présence de gamètes avec allèle muté et gamètes avec allèle sauvage chez le même parent.

  • Le parent n'est pas malade (mutation absente des cellules somatiques) mais peut transmettre la maladie à plusieurs enfants.

  • Important pour le conseil génétique. Ex: NF1, Ostéogenèse imparfaite.

Mécanismes Moléculaires des Mutations Dominantes :

• Mutations avec perte de fonction (haplo-insuffisance) : un seul allèle fonctionne, quantité de protéine insuffisante. Ex: hypercholestérolémie familiale.

• Mutation avec gain de fonction : modification de l'action de la protéine (amplifiée, dérégulée, toxique ou nouvelle fonction).

• Mutation dominante négative : la protéine mutée interfère avec la fonction de la protéine normale. Ex: ostéogenèse imparfaite (collagène).

Hérédité Autosomique Récessive (AR)

- Gènes situés sur les autosomes. - L'allèle muté est récessif : les hétérozygotes sont sains et la maladie ne s'exprime que chez les homozygotes.

Caractéristiques de Transmission :

• Fréquence égale chez les deux sexes.

• Les deux parents sont hétérozygotes et sains.

• Risque de transmission à la descendance : 25% d'avoir un enfant atteint pour un couple d'hétérozygotes.

• Sujets atteints sur une seule fratrie (répartition horizontale sur l'arbre).

• Union consanguine : risque accru d'enfants homozygotes, car les parents partagent un ancêtre commun. Coefficient de consanguinité (ex: 1/16 pour cousins germains).

Exemples de Maladies AR :

• Mucoviscidose (gène CFTR, 7q31) : la plus fréquente en Europe.

• Drépanocytose et thalassémies (pathologies de l'hémoglobine).

• La plupart des maladies héréditaires du métabolisme (ex: Phénylcétonurie, 12q24).

Hétérogénéité Génétique (illustrée par l'AR) :

• Hétérogénéité allélique (intralocus) : une maladie due à différentes mutations dans le même gène (ex: >1000 mutations CFTR dans la mucoviscidose).

  • Un individu malade avec deux mutations différentes au même locus est un hétérozygote composite.

• Hétérogénéité interlocus : un phénotype identique causé par des mutations dans des gènes différents (ex: >150 gènes impliqués dans les rétinites pigmentaires).

Hérédité Liée à l'X (RLX et DLX)

Gènes localisés sur le chromosome X.

Hérédité Récessive Liée à l'X (RLX)

- L'allèle morbide est récessif. - Les femmes hétérozygotes sont conductrices et non atteintes. - La maladie ne se manifeste que chez les hommes (XY) hémizygotes (une seule copie du gène).

Caractéristiques de Transmission :

• Seuls les garçons sont atteints (dans les formes familiales).

• Les mâles atteints se trouvent uniquement dans la lignée maternelle.

• Pas de transmission père-fils.

• Risques pour une femme conductrice : 1/2 garçon atteint, 1/2 fille conductrice.

• Un homme atteint ne transmet la maladie à aucun de ses enfants, mais toutes ses filles sont conductrices.

Exemples de Maladies RLX :

• Dystrophie musculaire de Duchenne (Xp21).

• Hémophilie A (déficit facteur VIII, Xq27).

• Hémophilie B (déficit facteur IX, Xq27).

• Daltonisme (Xq27).

• Déficit en G6PD (Xq27).

Inactivation du Chromosome X et Détection des Conductrices :

• Dans les cellules féminines, un des chromosomes X est inactivé au hasard en début d'embryogenèse.

• Cette inactivation aléatoire explique la variabilité d'expression chez les femmes conductrices, pouvant entraîner des anomalies biologiques ou cliniques.

• La détection des femmes conductrices est cruciale pour le conseil génétique :

  • Recherche de signes cliniques ou biologiques mineurs (ex: enzymes musculaires dans Duchenne).

  • Biologie moléculaire si le gène est connu.

• Néomutations : possibles sur le chromosome X.

  • Méiose masculine fille conductrice.

  • Méiose féminine fille conductrice ou garçon atteint.

Hérédité Dominante Liée à l'X (DLX)

- L'allèle morbide est dominant. - Manifestation chez les hommes hémizygotes et les femmes hétérozygotes (souvent avec gravité moindre chez ces dernières).

Caractéristiques de Transmission :

• Les deux sexes peuvent être touchés.

• Les filles hétérozygotes sont généralement moins sévèrement atteintes que les garçons.

• Une femme atteinte peut transmettre la maladie à ses enfants des deux sexes avec un risque de 50%.

• Un homme atteint transmet le gène muté à toutes ses filles, mais aucun de ses garçons n'est atteint (pas de transmission père-fils).

• Comme en AD, la pénétrance peut être incomplète et l'expressivité varier.

Exemples de Maladies DLX :

• Syndrome de l'X fragile (gène FMR1, Xq27.3) : cause majeure de retard mental.

• Rachitisme vitamino-résistant hypophosphatémique (anomalie récepteur vitamine D, Xq22).

• Déficit en ornithine transcarbamylase (OTC) (Xp11).