La Membrane Plasmique

La membrane plasmique (MP) est une structure fondamentale qui sépare le milieu intracellulaire (cytoplasme) du milieu extracellulaire. Elle assure des échanges constants et permet à la cellule d'interagir avec son environnement et d'autres cellules.

Objectifs du cours

• Connaître la composition et l'architecture de la membrane plasmique.
• Comprendre les relations morpho-fonctionnelles (liaison entre la forme et la fonction).
• Identifier les 4 rôles majeurs de la membrane plasmique :
  • Adhérence intercellulaire
  • Mécanismes de transport des molécules
  • Communication intercellulaire
  • Motilité cellulaire (abordée avec le cytosquelette)
• Connaître les étapes de biosynthèse et de renouvellement de la MP.

I. Structure et Composition de la Membrane Plasmique

La MP est une enveloppe continue servant de frontière et de lieu d'interaction avec l'environnement cellulaire (autres cellules, matrice extracellulaire).

Elle est impliquée dans la signalisation et les échanges de matériel.

Caractéristiques fondamentales de la MP

1. Bicouche lipidique : structure de base.
2. Présence de glycoprotéines insérées.
3. Asymétrie : composition différente des deux feuillets.
4. Composition chimique hétérogène : varie entre cellules et au sein de différents domaines d'une même membrane.
5. Relations avec le système endomembranaire (SE).

Chaque compartiment du SE possède une membrane d'enveloppe équivalente à la MP, avec un contenu lumineux comparable au milieu extracellulaire.

Composants majeurs de la MP

La MP est principalement composée de lipides et de protéines, avec une petite quantité de sucres.

A. Les Lipides

Ils représentent environ 50% du poids sec de la MP. Ce sont des molécules amphiphiles (tête hydrophile/polaire et queue hydrophobe/apolaire) qui s'organisent spontanément en bicouche en milieu aqueux.

Types de lipides membranaires :

• Phospholipides : les plus abondants.
  • Dérivés du glycérol (phosphoglycérides) :
    • Queue apolaire : 2 chaînes d'acides gras.
    • Tête polaire : glycérol lié à un phosphate et une choline (ex: phosphatidylcholine).
  • Dérivés de la sphingomyéline : dérivés de la sphingosine.
  • Dérivés de l'inositol : ex: glycosyl-phosphatidyl-inositol (GPI).
• Cholestérol :
  • Rôle important dans la fluidité et la stabilité mécanique de la MP.
  • Constituant majeur des radeaux lipidiques.

B. Les Protéines

Elles représentent également environ 50% du poids sec de la MP. On distingue 3 types:

• Protéines intégrales :
  • Peuvent être transmembranaires (un ou plusieurs domaines transmembranaires).
  • Peuvent être en épingle à cheveux (ex: cavéoline).
  • Impossible de les séparer de la MP sans la détruire (nécessite détergents ou solvants organiques).
  • Synthétisées par le réticulum endoplasmique granuleux (REG) et adressées à la membrane par le flux membranaire vectoriel et permanent.
• Protéines ancrées par un acide gras :
  • Ancrées sur la face extracellulaire par un groupement GPI et un acide gras.
  • Peuvent être ancrées par un acide gras sur le feuillet cytosolique.
  • Synthétisées par le REG.
• Protéines périphériques :
  • Synthétisées par les ribosomes cytosoliques.
  • Ancrage temporaire à la membrane.
  • Peuvent interagir avec la partie intracellulaire ou extracellulaire des protéines intégrales, avec les lipides du feuillet intra-cytosolique, ou être ancrées au feuillet cytosolique par un acide gras.

C. Les Sucres

Ils ne représentent que 5 à 10% du poids sec de la MP.

• Toujours liés à des protéines (glycoprotéines) ou à des lipides (glycolipides).
• Toujours situés sur le versant extracellulaire de la MP.
• Rôles variés :
  • Conférer une charge électrique (ex: NANA dans les neurones).
  • Molécules d'adhérence :
    • SAM (Substrate Adhesion Molecules) : adhérence à la matrice extracellulaire.
    • CAM (Cell Adhesion Molecules) : adhérence entre cellules.
  • Antigènes des groupes sanguins : sont des glycolipides dérivés des sphingolipides.
  • Composants des protéoglycanes : importantes pour l'adhésion avec la matrice extracellulaire (MEC), particulièrement la lame basale.

II. Organisation de la Membrane Plasmique : Le Modèle de la Mosaïque Fluide

Le modèle de la « mosaïque fluide », proposé par Singer et Nicolson en 1972, décrit la MP comme une bicouche lipidique fluide dans laquelle les protéines sont insérées et peuvent se mouvoir.

A. Fluidité Membranaire

La fluidité de la bicouche lipidique est conditionnée par 3 facteurs :

• La température : augmente la vitesse des mouvements.
• La quantité de cholestérol.
• La nature des phospholipides (en particulier les acides gras).

B. Mouvements des Composants Membranaires

1. Mouvements des lipides :

• Diffusion latérale : très rapide.
• Rotation sur place.
• "Flip-flop" : changement de feuillet (nécessite de l'énergie et des protéines membranaires).

2. Mouvements des protéines :

• Diffusion latérale et rotation sur place (pas de flip-flop).
• Exemple du capping des lymphocytes : démonstration de la diffusion latérale des protéines.

C. Facteurs Limitants la Diffusion Latérale

Les phénomènes de diffusion latérale sont limités par 4 facteurs à l'état physiologique :

1. Interaction avec le cytosquelette (via des protéines périphériques).
2. Interaction avec la matrice extracellulaire (via les SAM).
3. Interaction entre les protéines membranaires.
4. Interaction entre les protéines de deux cellules voisines (CAM et jonctions cellulaires).

D. Asymétrie et Hétérogénéité de la MP

• La composition lipidique est différente entre le feuillet externe et cytosolique.
• Les sucres (glycoprotéines, glycolipides) et les ponts disulfures sont toujours sur le versant extracellulaire.
• La MP est associée au cytosquelette via des protéines périphériques cytosoliques.
• L'hétérogénéité se retrouve aussi dans le plan de la membrane, formant des domaines spécialisés :
  • Jonctions intercellulaires.
  • Radeaux lipidiques : zones riches en cholestérol et cavéoline, regroupant des récepteurs protéiques (facteurs de croissance, canaux ioniques, protéines ancrées par GPI) cruciaux pour la signalisation.

E. Dynamisme et Remodelage de la MP

La MP est constamment remodelée par des enzymes :

• Protéases (ADAM, MMP, caspases, protéases intramembranaires) : clivent les protéines et glycoprotéines.
• Phospholipases : clivent les lipides, libérant parfois des seconds messagers (ex: DAG et IP3 du phosphoinositide).

F. Spécialisations Morphologiques de la MP

Pour augmenter la surface d'échanges avec le milieu extracellulaire, certaines cellules présentent des déformations de leur MP :

• Microvillosités / stéréocils : expansions cytoplasmiques en forme de « doigt de gant ».
• Cils : expansions avec un axe de microtubules.
• Replis du pôle basal.

Ces structures sont fréquentes dans le rein (filtration glomérulaire) ou l'intestin (absorption).

III. Rôles Majeurs de la Membrane Plasmique

1. L'Adhérence Intercellulaire et aux Matrices

Les molécules d'adhérence sont des glycoprotéines de la MP.

• CAM (Cell Adhesion Molecule) : adhérence entre cellules.
• SAM (Substrate Adhesion Molecule) : adhérence à la MEC ou à la lame basale.

Superfamilles de molécules d'adhérence :

Classées selon leur dépendance au calcium et leur présence dans la MP.

1. Immunoglobulines (ex: NCAM - Neural Cell Adhesion Molecule) :
   • Adhérence calcium-indépendante.
   • Partie extracellulaire en boucles fermées par ponts disulfures ("boucles immunoglobulines").
   • Interagit avec d'autres immunoglobulines ou molécules de la matrice.
2. Cadhérines :
   • Adhérence calcium-dépendante (indispensable).
   • Composants majeurs des jonctions cellulaires, absentes du pôle apical des cellules polarisées.
   • Interagissent avec d'autres cadhérines ou intégrines.
   • Permettent la transduction mécano-chimique via des plaques denses des jonctions adhérentes.
3. Sélectines :
   • Adhérence calcium-dépendante (indispensable).
   • Reconnaissent les adressines (mucines, glycoprotéines).
   • Insérées rapidement dans la MP par exocytose suite à stimulation.
4. Intégrines :
   • Adhérence calcium-dépendante (indispensable).
   • Hétérodimères (chaîne alpha et bêta, grande diversité).
   • Interagissent avec la MEC (particulièrement la fibronectine via la séquence RGD(S)) et la lame basale.
   • Interagissent aussi avec des molécules ADAM solubles, immunoglobulines, et cadhérines.

Ces interactions déclenchent la transduction mécano-chimique : transformation de l'interaction physique en signaux intracellulaires, modifiant l'architecture cellulaire (cytosquelette) et les métabolismes (via protéines G monomériques, protéines périphériques, protéines kinases).

Les molécules d'adhérence sont cruciales dans le développement embryonnaire, le cancer, et peuvent servir de récepteurs aux agents pathogènes.

Jonctions Intercellulaires

Domaines spécialisés de la MP pour l'adhérence intercellulaire ou avec la MEC.

• Présentes sur toutes les cellules.
• Espace intermembranaire variable selon les CAM.
• Domaines d'interaction entre la MP et le cytosquelette (plaques denses).
• Domaines de transduction mécano-chimique.

Classification des jonctions :

• Morphologie :
  • Zonula : bandes complètes autour de la cellule.
  • Macula : taches ou formes arrondies (desmosomes, jonctions GAP, hémidesmosomes).
  • Fascia : bandes incomplètes.
• Largeur de l'espace intercellulaire :
  • Espaces larges (jonctions adhérentes) : protéines avec longue partie extracellulaire (cadhérines, immunoglobulines).
  • Espaces étroits (jonctions serrées, jonctions communicantes) : molécules à domaine extracellulaire court (claudines, occludines).

Types de jonctions :

1. Jonctions serrées (zonula occludens) :
   • Caractérisent les cellules épithéliales polarisées, près du pôle apical.
   • Barrière contrôlant le passage d'eau et de substances dissoutes (imperméabilité relative).
   • Constituées d'alignements de particules intramembranaires (occludines, claudines) à 4 domaines transmembranaires.
   • Contiennent des pores aqueux pour le passage paracellulaire de l'eau.
2. Jonctions communicantes (GAP junction) :
   • Forme arrondie (macula), situées sur la face basolatérale des cellules épithéliales.
   • Synapses électriques via ces jonctions dans les neurones.
   • Canaux (connexons) formés de 6 sous-unités de connexines (4 domaines transmembranaires).
   • Permettent la communication cytosol-cytosol de molécules hydrophiles de petite taille (< 1000 kDa : ATP, IP3, petits peptides).
   • Couplage électrochimique (eau, ions) et métabolique (petites molécules).
   • Rôle majeur dans la communication intercellulaire, leur perméabilité est régulée.
3. Jonctions intermédiaires (zonula adherens) :
   • Bandes sur la face latérale des cellules, sous les jonctions serrées.
   • Espace intercellulaire large, impliquent des molécules d'adhérence à domaine extracellulaire long.
   • Protéines associées (plaques) insérées avec des microfilaments d'actine (transduction avec le cytosquelette).
   • Rôle dans la morphogenèse des structures tubulaires.
4. Desmosomes (macula adherens) :
   • Taches sur les faces latérales, espace cellulaire large.
   • Engagent des immunoglobulines ou cadhérines.
   • Associés à une plaque cytoplasmique dense reliée aux filaments intermédiaires de cytokératine.
   • Rôle de rivet, soudent les cellules par leurs faces latérales (couche intermédiaire des épithéliums).
   • Les hémidesmosomes lient la cellule à la matrice extracellulaire (lame basale) via les intégrines.

Le complexe de jonction est l'association de jonctions serrées, intermédiaires et parfois desmosomes, toujours dans cet ordre du pôle apical au basal.

2. Mécanismes de Transports de Molécules

A. Transports sans mouvement de la MP (Passage direct)

Échange de matériel entre le cytosol et le milieu extracellulaire sans intervention du SE ni du cytosquelette.

1. Transport passif (sans énergie) :
   • Sans perméase (diffusion simple) : Suivant le gradient de concentration. Concerne les gaz ($\text{O}_2$, $\text{CO}_2$), éthanol.
   • Avec perméases (diffusion facilitée) :
     • Canaux ioniques potentiel-dépendants.
     • Canaux ligand-dépendants.
     • Transporteurs du glucose, aquaporines (eau).
2. Transport actif (avec énergie) : Contre le gradient de concentration.
   • Pompes : Échange d'ions avec consommation d'ATP (ex: pompe Na+/K+).
   • Perméases : Échange de molécules avec consommation d'ATP.
   • Cotransporteurs : Transport d'une molécule couplé à une autre :
     • Symport : les deux dans le même sens.
     • Antiport : les deux dans des sens opposés.

B. Transports avec mouvement de la MP (Macromolécules)

Impliquent la MP et le SE, ainsi que le cytosquelette. Consomment de l'énergie. La surface de la MP reste constante (équilibre entre endocytose et exocytose).

1. Endocytose (entrée de matériel) :
   • Mécanismes continus/constitutifs ou régulés.
   • 3 critères de classification (revêtement, nature/volume, intervention de la dynamine).
   • Types d'endocytose (impliquant actine, protéines G monomériques, protéines kinases) :
     • Endosomes revêtus de clathrine.
     • Endosomes revêtus de cavéoline.
     • Endosomes non recouverts (avec ou sans dynamine).
     • Phagocytose : ingestion de très grosses molécules ou bactéries (ex: macrophages). Formation de voiles hyaloplasmiques, vacuole de phagocytose, puis destruction lysosomale et présentation d'antigènes.
   • Destinations du matériel endocyté : Golgi, RE, lysosomes, MP (recyclage), cytosol.
2. Exocytose (sortie de matériel) :
   • Exocytose constitutive : permanente, principal mécanisme de renouvellement des composants de la MP (flux membranaire vectoriel et permanent).
   • Exocytose provoquée/régulée : en réponse à un signal chimique (ligand) ou électrique. Augmentation transitoire du $\text{Ca}^{2+}$ intracellulaire, désorganisation du cytosquelette, transport et fusion des vésicules (ex: mastocyte dégranulant l'histamine, cellules bêta du pancréas sécrétant l'insuline).

3. Communication Intercellulaire

Se fait principalement par l'intermédiaire de signaux chimiques.

A. Modes de Communication

Dépendent de la distance entre cellule sécrétrice et cellule cible.

1. Endocrine : longue distance (hormones via circulation sanguine).
2. Paracrine : courte distance (médiateur chimique local, cellules voisines).
3. Autocrine : même cellule sécrétrice et cible (souvent pathologique, ex: cancers).
4. Synaptique : très courte distance (neurotransmetteurs entre neurone et cellule cible).

B. Nature des Signaux

1. Signaux gazeux liposolubles (ex: NO) :
   • Diffusion simple à travers la MP (pas de récepteur membranaire).
   • Activateurs de la guanylate-cyclase $\rightarrow$ augmentation du GMP cyclique $\rightarrow$ modification de protéines préexistantes.
   • Ex: le monoxyde d'azote (NO) induit le relâchement des cellules musculaires lisses et la vasodilatation.
2. Signaux chimiques hydrosolubles (les plus nombreux) :
   • Fixation sur un récepteur membranaire $\rightarrow$ cascade de signalisation.
   • Modifient les protéines préexistantes dans le cytosol (réponses rapides, courtes) ou induisent la transcription de gènes nucléaires (réponses tardives, longues).
   • 3 types de récepteurs membranaires :
     1. Récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) :
        • 7 domaines transmembranaires.
        • Dimères, activent une protéine G hétérotrimérique (alpha, bêta, gamma).
        • La protéine G est un transducteur qui modifie des effecteurs primaires (enzymes, canaux) $\rightarrow$ formation de seconds messagers $\rightarrow$ action sur des effecteurs secondaires.
        • Amplification importante du signal. Rôle en embryogenèse, croissance, prolifération, différenciation.
     2. Récepteurs à activité enzymatique (ex: récepteurs à activité tyrosine kinase) :
        • Monomères au repos, se dimérisent à la fixation du ligand.
        • Activation par phosphorylation de la partie intracellulaire (activité kinase) sur des résidus tyrosine.
        • Cascade de phosphorylation de protéines cytosoliques.
        • Régule croissance, prolifération, migration cellulaire. Essentiel en embryogenèse, homéostasie, cancer.
     3. Canaux ioniques ligand-dépendants (ex: récepteur nicotinique de l'acétylcholine) :
        • Composé de 5 sous-unités.
        • À la fixation de l'acétylcholine, le canal s'ouvre $\rightarrow$ entrée d'ions $\text{Na}^+$, sortie d'ions $\text{K}^+$.
        • Rôle crucial dans les cellules musculaires (échanges ioniques).
3. Signaux chimiques liposolubles (ex: hormones stéroïdiennes) :
   • Traversée de la MP par diffusion simple ou via un récepteur membranaire.
   • Récepteurs intracellulaires (cytosoliques ou nucléaires).
   • Se lient à des séquences spécifiques de l'ADN $\rightarrow$ modification de la transcription (effets lents, longs).
   • Si action sur récepteurs membranaires ou cytosoliques, modifie protéines préexistantes (effets rapides, courts).

4. Motilité Cellulaire

Traitée dans le cours sur le cytosquelette.

IV. Biosynthèse et Renouvellement de la Membrane Plasmique

Le renouvellement de la MP est permanent et rapide (ex: fibroblaste renouvelle 100% de sa MP en 125 min, macrophage en 33 min).

Implique le cytosol et le système endomembranaire.

• Les composants de la MP débutent leur synthèse au niveau cytosolique, sont adressés au REG puis au Golgi pour la maturation.
• Empaquetage et sécrétion via exocytose constitutive (flux membranaire vectoriel et permanent).
• Synthèse cytosolique directe pour les protéines périphériques de la face cytosolique et certains lipides (cholestérol).

Ce renouvellement assure la réparation rapide des déchirures physiologiques (ex: contraction musculaire), sans laquelle la cellule mourrait.

Ex: La dysferline (protéine de la MP) : impliquée dans la réparation musculaire. Les mutations entraînent des dystrophies musculaires graves.

Les déformations de la MP permettent également à la cellule d'explorer son environnement et de se déplacer, contribuant à la communication intercellulaire, notamment avec le système immunitaire.