Le diabète

Les professeurs François Mifsud et Etienne Larger de l'Université Paris Cité, Institut Cochin, INSERM U 1016, Service de diabétologie, Cochin, HUPC/APHP.5, ont élaboré un cours sur le diabète qui couvre la physiologie de l'insuline, la définition et la physiopathologie du diabète, ses signes cliniques, les complications aiguës et chroniques, les objectifs thérapeutiques, l'alimentation, l'activité physique, les traitements, les complications iatrogènes, ainsi que les insulines et l'insulinothérapie (Source 2, 3, 19, 43, 46, 65, 77, 82, 85, 86).

Physiologie de l'Insuline et Métabolisme du Glucose

Le glucose est le carburant principal de l'organisme. L'insuline favorise l'entrée du glucose dans les cellules et son utilisation, ce qui a pour effet net de réduire la glycémie. Chez un individu sain, la glycémie ne monte presque pas après un repas (Source 12).

Transport du Glucose

• GLUT : transport passif du glucose suivant le gradient de concentration.

• SGLT : transport actif du glucose contre le gradient de concentration, nécessitant de l'ATP (Source 4).

Glycémie Normale

Selon l'OMS, les valeurs normales de la glycémie plasmatique à jeun se situent entre 70 mg/dL (3.9 mmol/L) et 100 mg/dL (5.6 mmol/L). Une glycémie à jeun entre 100 et 125 mg/dL (5.6 à 6.9 mmol/L) indique la nécessité de modifications du mode de vie. Des valeurs supérieures à 126 mg/dL (7,0 mmol/L) définissent le diabète (Source 4).

La glycémie moyenne est de 76 mg/dL (Source 8, 13). Le taux d'HbA1c estimé est de 4,3 % ou 23 mmol/mol (Source 9, 14).

Un suivi continu de la glycémie sur 14 jours chez un individu sain a montré une moyenne générale de 0,76 g/L, une glycémie ne montant pas après les repas, dépassant rarement 1,0 g/L et baissant légèrement la nuit (Source 9).

Carburants de l'Organisme et Rôles de l'Insuline

Le tableau suivant résume les carburants de l'organisme (Source 11, 12):

Le glucose est le carburant unique des hématies (absence de mitochondries) et de la médullaire rénale (hypoxie). Le cerveau, sans réserves énergétiques, peut utiliser les corps cétoniques. Les autres cellules, comme le muscle, utilisent préférentiellement les acides gras, le glucose devenant essentiel lors d'efforts intenses (Source 12).

Actions de l'Insuline (Source 12, 18)

• Favorise l'entrée et l'utilisation du glucose dans les cellules.

• Favorise la mise en réserve du glucose sous forme de glycogène (foie et muscle) et de triglycérides (foie et tissu adipeux).

• Diminue la glycémie.

En résumé, l'insuline a un effet anabolique (Source 18):

• Captation de glucose par le muscle et le tissu adipeux (pas le foie : entrée passive par gradient).

• Régulation négative de la glycogénolyse (foie).

• Régulation négative de la néoglucogenèse.

• Régulation négative de la lipolyse (tissu adipeux).

• Régulation positive de la synthèse de glycogène (foie, muscle).

• Captation des acides aminés (croissance, gain de masse musculaire).

• Lipogenèse.

• Croissance, prolifération (via IGF1 et autres facteurs de croissance).

Régulation Post-Prandiale

Après un repas, plusieurs mécanismes se mettent en place (Source 16, 17):

• Contrôle de la prise alimentaire : le cerveau régule la faim/satiété en fonction des réserves, du volume du repas et des nutriments (hormones, système nerveux autonome).

• Mise en réserve de l'énergie : sous l'effet du cerveau, d'hormones digestives et pancréatiques.

• Arrêt des mécanismes de production d'énergie hépatique : glycogénolyse, néoglucogenèse, cétogenèse.

Influence du Tube Digestif (Source 16)

Les nutriments activent des récepteurs spécifiques dans l'intestin, entraînant la libération d'hormones (GLP-1, GLP-2, PYY, GIP, CCK) qui signalent au cerveau et aux organes de stockage la composition du repas.

Le Diabète

Tous les diabètes résultent d'une production d'insuline insuffisante pour répondre aux besoins de l'organisme (Source 20).

Diagnostic du Diabète (Source 21)

• Glycémie à jeun : supérieure à 1,26 g/l (7 mmol/l) à deux reprises.

• Glycémie à tout moment : supérieure à 2 g/l (11 mmol/l) avec des symptômes de diabète (polyurie). Ce critère permet un diagnostic rapide et un traitement immédiat en cas de symptômes et de glycémie élevée.

• HbA1c : supérieure à 6,5% (recommandation Amérique-Europe-OMS).

Valeurs normales : glycémie inférieure à 1,10 g/l ; HbA1c inférieure à 6% (Source 21).

Causes et Physiopathologie du Diabète (Source 23)

Les causes du diabète sont variées :

• Maladies génétiques :

  • De la fonction des cellules bêta (ex: MODY, Source 42)

  • De l'action de l'insuline

• Maladies du pancréas exocrine ou pancréatectomie.

• Endocrinopathies (ex: Cushing, Acromégalie, Phéochromocytome, Glucagonome, Source 40).

• Diabète induit par médicaments/toxiques.

• Infections.

• Autres maladies génétiques (Source 23).

Diabète de Type 1 (DT1)

Le DT1 est la cause habituelle du "DID" (Diabète Insulino-Dépendant), caractérisé par une carence en insuline pure due à la perte isolée des cellules bêta des îlots de Langerhans (Source 24). C'est une maladie auto-immune (Source 25).

• Génétique : associée aux gènes HLA-DQ, à l'insuline et autres.

• Auto-anticorps : anti-îlots, anti-GAD, anti-IA2, anti-insuline.

• Association à d'autres maladies auto-immunes (MAI) : thyroïde (Basedow, Hashimoto), Biermer, Addison.

• Début : 50% des cas avant la puberté, mais peut survenir à tout âge.

• Phase préclinique : longue phase asymptomatique (jusqu'à 10 ans ou plus) (Source 25).

Des images d'îlots de Langerhans montrent une infiltration de lymphocytes T au moment du diagnostic du DT1 (Source 24).

Diabète de Type 2 (DT2)

Le DT2 est caractérisé par une insulinopénie relative et une insulinorésistance. Les îlots de Langerhans peuvent montrer une hyalinisation (Source 27).

Facteurs de risque du DT2 (Source 37):

• Âge supérieur à 45 ans.

• Surpoids (IMC > 25 kg/m²).

• Histoire familiale de diabète (génétique, comportement alimentaire).

• Sédentarité.

• Race/ethnie.

• Antécédent d'anomalie modérée de la glycémie.

• Antécédents de diabète gestationnel ou de bébé de plus de 4 kg.

• Hypertension (140/90 mmHg).

• HDL cholestérol bas et/ou triglycérides élevés.

• Syndrome des ovaires polykystiques.

• Antécédents vasculaires.

• Ménopause chez la femme, castration chez l'homme.

Diabète lié au Pancréas Exocrine (DT3c)

Le diabète peut apparaître à la suite de maladies pancréatiques comme les pancréatites aiguës récurrentes et sévères évoluant vers une pancréatite chronique (Source 38, 39).

Caractéristiques du DT3c (Source 37, 39):

• Insuffisance endocrine et exocrine du pancréas.

• Déficit des cellules bêta (insuline) et alpha (glucagon), entraînant des hypoglycémies plus fréquentes, plus longues et plus sévères.

• Malabsorption des graisses, des glucides complexes et des protéines.

• Diarrhée avec stéatorrhée.

• Carences en vitamines liposolubles (A, D, E, K) et risque de dénutrition.

Un diabète survient chez 30% à 60% des patients atteints de pancréatite chronique, souvent après la perte de la fonction exocrine. Les mécanismes incluent l'insulinopénie, l'insulino-résistance (inflammation) et la malabsorption (baisse des incrétines). Les hypoglycémies sont fréquentes et sévères en raison du déficit en glucagon (Source 39).

Recommandations ADA 2024 (Source 39):

• Dépistage du diabète dans les 3 à 6 mois suivant une pancréatite aiguë, puis annuellement.

• Dépistage annuel pour les patients atteints de pancréatite chronique.

Diabète et Cancer du Pancréas

Il faut penser au cancer du pancréas devant une nouvelle découverte de diabète ou une aggravation rapide d'un DT2 avec (Source 39):

• Perte de poids.

• Anticorps du DT1 négatifs.

• Facteurs de risque (tabagisme, alcool, obésité, DT2).

• Signes d'insuffisance pancréatique exocrine.

• Douleurs abdominales (souvent tardives), ictère, cholestase.

Un cancer non pancréatique peut aussi se révéler par un diabète paranéoplasique. Les mécanismes incluent l'inhibition de la sécrétion d'insuline ou l'insulino-résistance (Source 39).

Signes Cliniques du Diabète (Source 45)

Les signes cliniques du diabète résultent de l'hyperglycémie et de la carence en insuline.

Signes de l'Hyperglycémie

• Polyurie : augmentation du volume des urines, due à la fuite rénale de glucose.

• Polydipsie : soif intense, en conséquence de la polyurie.

• Ces signes apparaissent avec une glycémie supérieure à 1,80 mg/dl. Ils peuvent être majorés par la consommation de boissons sucrées, et réduits par le jeûne. Ils peuvent conduire à un coma hyperosmolaire (Source 44).

Signes de la Carence en Insuline

• Asthénie.

• Amaigrissement, malgré un appétit conservé.

• Cétose-cétoacidose (Source 44).

Dans les cas où le diabète est méconnu depuis longtemps, des signes de complications chroniques peuvent apparaître (problèmes oculaires, pied diabétique) (Source 45).

Complications Aiguës du Diabète

Acidocétose Diabétique

C'est la forme la plus grave de carence en insuline, caractérisée par une hyperglycémie, une déshydratation globale, une acidose métabolique et la présence de corps cétoniques (Source 48).

Facteurs Déclenchants (Source 48)

• Diabète inaugural (fréquent chez l'enfant).

• Arrêt de l'insulinothérapie.

• Pathologie intercurrente (grippe, gastro-entérite, appendicite, infarctus, infections, etc.).

Signes Cliniques (Source 49)

• Présence d'acétone : nausées, vomissements, odeur cétonémique de l'haleine.

• Acidose : polypnée (dyspnée de Kussmaul).

• Hyperglycémie/Déshydratation : soif intense, tachycardie, hypotension artérielle, enfoncement des globes oculaires, sécheresse des muqueuses.

• Affection causale : souvent sans fièvre malgré une infection.

• Troubles de la conscience : très rares, mais indiquent une gravité ++.

Bilan Biologique (Source 50)

• Glycémie, bêta-hydroxybutyrate (bandelette), cétonurie.

• Ionogramme, bicarbonate, pH, protidémie, créatininémie.

• Numération Formule Sanguine (NFS).

• Recherche de la cause (hémocultures, ECBU).

Prise en Charge (Source 51, 52, 53, 54)

La réhydratation est essentielle (Source 51).

• Choc hypovolémique : remplissage rapide (500ml en 15 min).

• NaCl 0.9% 1L la première heure, puis 1L toutes les 2-4-6 heures.

• Apports de Potassium (KCl) : 3g/L si kaliémie normale initialement. Si hypokaliémie, retarder l'insulinothérapie.

• Insulinothérapie IV continue : 0,1 UI/kg/h après la première heure de réhydratation et absence d'hypokaliémie.

• Dès que la glycémie est < 2,5 g/L : perfuser du Glucosé 10% à 125 ml/h et continuer le NaCl. Discuter la réduction du débit d'insuline par 2 (0,05 UI/kg/h) selon l'évolution de la cétonémie.

• Poursuivre l'insuline basale sous-cutanée habituelle (Source 53).

Pièges Diagnostiques (Source 55)

• Acidocétose à glycémie normale : notamment avec les inhibiteurs de SGLT2 (dapagliflozine, empagliflozine).

• Acidocétose à glycémie sub-normale : chez la femme enceinte ou en cas d'hypertriglycéridémie importante (fausse normoglycémie).

• Fausse cétose par interférence (produits appliqués sur la peau).

État Hyperglycémique Hyperosmolaire (EHH)

L'EHH est une complication grave du diabète de type 2, avec une mortalité de 20-60%. Le pronostic dépend de l'état clinique antérieur et de la cause (Source 64).

Mécanismes (Source 64)

• Défaut de la soif : non ressentie (âge), non exprimée (isolement, handicap), non étanchée (handicap, démence), ou mal étanchée (boissons sucrées).

• Déshydratation intense (intra et extracellulaire) : troubles de la vigilance, insuffisance rénale aiguë, créant un cercle vicieux.

Diagnostic Biologique (Source 64)

• Glycémie > 30 mmol/L (> 6g/L).

• Osmolarité > 320 mOsmol/kg H2O, sans cétose ni acidose.

  $\text{Osmolarité en mOsmol/kgH2O} = (Na + 13) \times 2 + \text{Glycémie (mmol/L)}" data-type="inline-math"></span>$

Prise en Charge (Source 64)

• Soins intensifs : due aux nombreuses complications et à la mortalité élevée.

• Réhydratation +++ :

  • Extracellulaire : NaCl 0.9% (attention à la tolérance cardiaque).

  • Intracellulaire : boire de l'eau.

  • À un rythme contrôlé pour éviter la myélinolyse centropontique.

• Insulinothérapie IVSE : objectif de glycémie d'environ 2,5g/L.

• Apports potassiques : avec prudence en cas d'insuffisance rénale aiguë/anurie.

• Traiter le facteur déclenchant.

• Penser à la supplémentation en vitamine B1 (alcool, dénutrition).

• Prévention des complications du décubitus et anticoagulation préventive.

Complications Chroniques du Diabète

Les complications chroniques sont de deux types : microangiopathies et macroangiopathies (Source 66).

Microangiopathies (Source 66)

Elles sont dues à la glycation non enzymatique des protéines et à l'altération de la structure des membranes basales des vaisseaux (épaississement, perméabilité, charge électrique) (Source 67). Elles affectent particulièrement :

• L'œil (rétinopathie diabétique) : spécifique au diabète.

• Le rein (néphropathie diabétique).

• Les nerfs périphériques (neuropathie diabétique).

Rétinopathie Diabétique (RD)

Les premiers signes peuvent apparaître après au moins 5 ans d'hyperglycémie (Source 67).

Facteurs de risque/progression (Source 70):

• Durée du diabète +++.

• Type de diabète.

• Équilibre glycémique et tensionnel.

• Dyslipidémie (hypertriglycéridémie).

• Protéinurie.

• Puberté, grossesse, IMC.

• Tabagisme.

La RD peut se manifester par un œdème maculaire (accumulation de liquide dans la rétine centrale) et des exsudats (dépôts lipidiques), entraînant une malvoyance (Source 71).

Le DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) a montré l'efficacité du traitement intensif du diabète pour réduire le développement et la progression de la rétinopathie (Source 69).

Néphropathie Diabétique (ND)

Le diabète est la principale cause de maladie rénale sévère (45% des cas aux USA, dont 4% pour le DT1 et 41% pour le DT2) (Source 72).

Physiopathologie (Source 72):

• Sclérose des artérioles afférentes et efférentes.

• Sclérose de l'artère rénale.

• Hypertension intraglomérulaire.

• Lésions des néphrons.

• Facteurs génétiques, environnement intra-utérin, faible poids de naissance (réduction du nombre de néphrons).

Objectifs thérapeutiques (Source 73):

• Ralentir ou bloquer la progression de la maladie rénale.

• Prévenir les complications de l'insuffisance rénale (infarctus, AVC, insuffisance cardiaque, anémie).

Stratégies de prise en charge (Source 74):

• Contrôle de la protéinurie.

• Contrôle des glycémies et de la pression artérielle.

• Médicaments : IEC/ARA2 ++++.

• Réduction de l'apport en sel alimentaire et des régimes riches en protéines.

• Traitement des dyslipidémies et de l'anémie.

• Traitement de l'obésité et arrêt du tabac.

• Utilisation d'inhibiteurs SGLT2 (Source 74).

Neuropathie Diabétique

Elle peut se manifester par le pied diabétique, sujet à des infections (cutanées, osseuses, phlegmons, gangrènes) et à une artériopathie (Source 75, 76).

Prise en charge du pied diabétique (Source 76):

• Mise en décharge (chaussage adapté, orthèses).

• Parage, détersion, revascularisation, antibiothérapie, amputation si nécessaire.

• Prévention des récidives.

Macroangiopathies (Source 66)

Elles affectent les artères coronaires, les artères des membres inférieurs et d'autres vaisseaux. Elles sont plus fréquentes, plus précoces, plus étendues et distales. Contrairement aux microangiopathies, le contrôle glycémique seul ne suffit pas pour prévenir les risques vasculaires ; un contrôle de la pression artérielle et des dyslipidémies est également nécessaire (Source 80).

Objectifs Thérapeutiques

Les objectifs thérapeutiques sont individualisés et dépendent (Source 79, 104):

• De la motivation du patient.

• Des risques d'hypoglycémies et d'autres effets indésirables des médicaments.

• De la durée du diabète.

• De l'espérance de vie.

• Des comorbidités et des complications cardiovasculaires.

• De l'environnement (support familial, couverture sociale).

Les objectifs d'HbA1c varient de 6-6,5% à 7,5-8% selon les patients (Source 104).

Nutrition et Activité Physique

Diabète de Type 1 (Source 83)

• Alimentation normale en qualité et quantité, assurant une croissance normale chez l'enfant.

• Prévention des complications : attention au sel, protéines, lipides.

• Respect des recommandations du PNNS (Programme National Nutrition Santé).

• L'insuline doit être adaptée aux glucides (environ 1 U/10 g). Il est essentiel de savoir reconnaître et évaluer les glucides.

Diabète de Type 2 (Source 84)

L'alimentation est un véritable médicament :

• Réduction calorique visant une perte de poids d'environ 5% (1200-1800 Cal selon enquête alimentaire).

• Réduction de la proportion de lipides à moins de 35% (voire 30% auparavant).

• Réduction des graisses saturées à moins de 7-10% des calories totales.

• Augmentation des fibres à 15g/1000 Cal.

• Activité physique : 150-175 minutes par semaine, à 50-70% de la fréquence cardiaque maximale.

Traitements Médicamenteux

Principales Classes Thérapeutiques du DT2 (Source 103, 105)

La metformine est le traitement de première intention en l'absence de contre-indications (Source 105).

Les inhibiteurs SGLT2 ont montré une réduction significative de la mortalité toutes causes, cardiovasculaire, et des hospitalisations pour insuffisance cardiaque (Source 106, 107). Ils sont également efficaces pour la protection rénale (Source 108).

Stratégies Thérapeutiques Individualisées (Source 109, 110, 111)

Les recommandations adaptent le traitement en fonction de la situation du patient après metformine et modifications du mode de vie.

Situation "Commune"

Âge < 75 ans, absence de maladie athéromateuse avérée, insuffisance cardiaque et/ou maladie rénale chronique :

• Excès de poids : privilégier iSGLT2 ou AR GLP-1 ou AR GIP/GLP-1 (efficacité croissante sur le poids).

• Écart important à l'objectif d'HbA1c : privilégier AR GLP-1 ou AR GIP/GLP-1 (efficacité croissante sur l'HbA1c).

• Haut ou très haut risque cardiovasculaire : privilégier AR GLP-1 ou iSGLT2 (niveau de preuve modéré).

• Meilleur profil de tolérance, simplicité d'utilisation : iDPP4.

• Faible coût, mais risque hypoglycémique : Sulfonylurées.

Maladie Athéromateuse Avérée, Insuffisance Cardiaque, ou Maladie Rénale Chronique

• Les iSGLT2 et AR GLP-1 sont les traitements à privilégier (Source 111).

• La metformine est contre-indiquée en cas d'insuffisance cardiaque décompensée, d'insuffisance rénale sévère (DFG < 30 ml/min/1.73 m²), ou en phase aiguë d'IDM ou d'AVC.

• Les AR GLP-1 doivent être utilisés avec précaution en cas d'insuffisance cardiaque à fraction d'éjection diminuée (FEV1 < 40%).

Insulines et Insulinothérapie

Types d'Insulines (Source 89)

• Analogue rapide : monomères, action rapide (10-20 min), durée courte (2-3 h).

• Insuline ordinaire : hexamères, action plus lente (30 min), durée de résorption (4-6 h).

• Insuline "lente" : multimères, délai d'action > 60 min, durée de résorption (12-24 h).

Les insulines lentes sont modifiées pour une durée d'action prolongée (ex: NPH, glargine, degludec) (Source 89).

Utilisation des Insulines

• Voie IV : seules les insulines ordinaires ou analogues rapides peuvent être administrées par voie IV. La durée d'action est de 4 à 6 minutes. Ne jamais débrancher un accès IV sans relais sous-cutané (délai d'au moins 30 min) (Source 96).

• Couverture permanente (24h) : une seule insuline lente, deux NPH, quatre insulines ordinaires (dont une la nuit), ou six analogues rapides (Source 96).

Principes de l'Insulinothérapie "Basale-Bolus" (Source 97)

Pour débuter, environ 0,5 U/kg/jour (davantage si obésité, infection). La moitié de la dose est basale, l'autre moitié en bolus.

Insuline Basale (Source 97)

• Ne jamais interrompre, quelle que soit la situation.

• La dose n'est modifiée qu'en cas de stress (infection, psychologique) ou d'activité physique importante.

• Ajustement basé sur la glycémie au réveil.

Bolus (Source 97)

• Avant les repas, proportionnel à la quantité de glucides ingérés (insulinothérapie fonctionnelle).

• Dose de correction pour la glycémie instantanée.

• Pour corriger les hyperglycémies, ne pas renouveler un bolus trop fréquemment.

• La pertinence du bolus est évaluée 2 heures post-prandial.

Complications Iatrogènes

Hypoglycémie (Source 114)

• Définition : glycémie < 0.7 g/L.

• Hypoglycémie sévère : nécessite l'intervention d'une tierce personne ou une hospitalisation.

Symptômes (Source 114)

• Adrénergiques : palpitations, tremblements, pâleur, sueurs, faim.

• Neuroglucopéniques : troubles de la conscience pouvant aller jusqu'au coma.

• Danger : la désensibilisation aux symptômes (ne plus les ressentir) est grave.

Prise en Charge d'une Hypoglycémie Non Sévère (Source 114)

• Dès les premiers signes, contrôler la glycémie.

• Se resucrer avec 15g de glucides d'absorption rapide (3 morceaux de sucre, 1 verre de jus de fruits, 1 cuillère de miel).

• Puis analyser la cause : trop d'insuline ? trop d'activité physique ? pas assez de glucides ?

Prise en Charge d'une Hypoglycémie Sévère (Source 115, 116)

• En cas de troubles de la conscience : pose d'une voie veineuse périphérique (VVP) et injection IV directe de 2 ampoules de Glucosé 30%.

• Historiquement : GLUCAGEN (injectable).

• Actuellement : BAQSIMI (glucagon nasal).

• Piège : les hypoglycémies sous sulfamide hypoglycémiant présentent un risque de rebond et nécessitent une perfusion de glucose pendant 24-48h.