Intro + chapitre 1

Introduction

Le système immunitaire est l'ensemble des organes, tissus, cellules et molécules qui assurent les mécanismes de défense d'un organisme contre les éléments étrangers, en particulier les agents infectieux (virus, bactéries ou parasites). Il est la principale interface entre l'hôte et la flore symbiotique, maintenant l'équilibre de cette relation et l'intégrité fonctionnelle des tissus.

Système permettant de maintenir ou de rétablir l’intégrité, la fonctionnalité des tissus et de l’organisme.

Historique et Découvertes Clés

• À la fin du 19e siècle, les vaccins sont développés avant même la connaissance du système immunitaire.

• Plus tard, Emil Von Behring et Paul Ehrlich découvrent les anticorps, et Élie Metchnikoff découvre la phagocytose.

• En 1908, le prix Nobel est décerné à Ehrlich et Metchnikoff pour la reconnaissance du rôle essentiel et complémentaire des deux types d'immunité.

• Les anticorps circulent dans le sang et peuvent neutraliser l'activité des virus et d'autres agents.

Caractéristiques du Système Immunitaire

Le système immunitaire est caractérisé par :

• Homéostasie : Maintien de la stabilité des systèmes biologiques face aux perturbations.

• Robustesse : Capacité à maintenir ses fonctions spécifiques malgré les perturbations.

Il présente un "double aspect" :

• Protection contre les organismes pathogènes.

• Une activation massive et non régulée peut provoquer un "choc toxique" ou "choc septique".

Stratégies de Réponse Immunitaire

Il existe deux stratégies principales qui fonctionnent de manière coordonnée :

1. Immunité innée :

   • Processus sélectionnés au cours de l'évolution.

   • Réponse rapide, ne nécessitant pas de contact préalable.

   • Elle est opérationnelle dès la naissance.

—> RAPIDE - NON SPÉCIFIQUE - PAS DE MÉMOIRE

2. Immunité adaptative :

• Immunité plus lente, plus spécifique et dotée de mémoire.

• Se développe au cours de la vie de l'individu face à des antigènes spécifiques.

• Nécessite une phase d'apprentissage et d'amplification.

La distinction entre ces deux immunités est didactique : elles coopèrent et sont étroitement liées.

Chapitre 1 : L'Immunité Innée

Principes et Spécificités

L'immunité innée est sélectionnée au cours de l'évolution pour répondre aux perturbations. Chaque agent pathogène ayant une stratégie d'infection et de localisation unique, leur élimination nécessite des stratégies et cellules/molécules effectrices spécifiques.

Mécanismes de Reconnaissance et de Régulation

• Identification précise de la nature d'un agent pathogène.

• Systèmes de régulation pour sélectionner les mécanismes effecteurs appropriés.

Mécanismes de Défense

Voici les différents mécanismes de l'immunité innée :

Mécanismes passifs : actif avec ou sans pathogènes

Mécanismes actifs : induits par intrusion du pathogène

1. Barrières Passives (Prévention des Entrées) :

BARRIÈRES :

• Barrière physique :

  • Peau : Cellules kératinisées et membrane lipidique qui bloquent l'entrée des pathogènes.

  • Épithélium : Bloque l'entrée des pathogènes.

    • Mouvements ciliaires : Les épithéliums ciliés créent un flux qui empêche les pathogènes d'adhérer (ex: toux).

    • Mucus : Produit par les cellules caliciformes, il constitue une première barrière limitant le contact microbien et aidant à l'expulsion.

Sporotrichose : type d’infection fongique = maladie des rosiéristes

ATTAQUES :

• Barrières chimiques :

  • Les cellules épithéliales/endothéliales sécrètent des substances toxiques pour les microorganismes. ou formation de pores qui entraine la lyse de la bactérie.

  • Peptides antimicrobiens : Petites molécules ( acides aminés), amphipathiques, qui agissent sur l'intégrité de la membrane des bactéries (formation de pores et lyse). Le cholestérol dans les membranes (les nôtres) les protège, donc empêche l’insertion de ces peptides antimicrobiens.

  3 activités anti microbiennes, toxiques QUE pour les bactéries :

  • Activités lytiques : peptides antimicrobiens —> lyse microbienne

  • Activités enzymatiques : Le lysozyme cible le peptidoglycane,composant spécifique des parois bactériennes (Gram positif). (mucus, larmes, salive)

  • Activités de séquestration : La lipocaline 2 et la lactoferrine séquestrent le fer, rendant les nutriments inaccessibles aux bactéries.

• Défenses écologiques :

  • Les organes barrières sont colonisés par la flore symbiotique (microbiote).

  • Le microbiote inhibe la colonisation/prolifération des agents pathogènes par compétition écologique (consommation de nutriments) et sécrétion de substances antimicrobiennes.

  • La dysbiose (modification du microbiote) peut causer des maladies. Facteurs de risques :

    • Détournement/altération de la réponse immun

    • Antibiotiques à large spectre

    • Changements alimentaires

    • Hôte immunodéprimé

    • Lésion tissulaire

1. Mécanismes de protection passive (Tableau récapitulatif) :

   	Peau	Intestin	Poumons	Yeux/Nez/Cavité Orale
   Mécanique	Cellules épithéliales reliées par des jonctions serrées, écoulement longitudinal	Écoulement longitudinal	Mouvement du mucus par les cils	Larmes, cils nasaux
   Chimique	Acides gras, béta-défensine, corps lamellaires	pH faible, pepsine, alpha-défensine (cryptdines), Reg III (lecticines)	Surface pulmonaire, cathélicidine, alpha-défensines	Enzymes (lysozyme) dans les larmes et salive, histatines, béta-défensine
   Microbiologique	Microbiote normal	Microbiote normal	Microbiote normal	Microbiote normal

Malgré ces barrières passives, les pathogènes peuvent les franchir, nécessitant une réponse immunitaire active.

Système Immunitaire Cutané, de la peau (SALT, Skin Associated Lymphoïde Tissues)

• Kératinocytes : Produisent des substances microbicides.

• Cellules immunitaires dermiques et épidermiques : Réagissent aux pathogènes pour améliorer la défense.

Facteurs augmentant le risque d'infection cutanée :

• Brûlures (destruction de la peau).

• Traitement antibiotique (altération de la flore).

• Air conditionné (réduction du mucus épithélial).

Réponse Immunitaire Innée Active

La reconnaissance des pathogènes est la première ligne de défense, toujours présente et à effet immédiat.

Les cellules de l’immunité innée reconnaissent des motifs communs aux microbes (PAMPs) grâce à des récepteurs de reconnaissance (PRR). Cela permet

—> détection rapide du danger

—>déclenchement immédiat de la réponse immunitaire.

Caractéristiques

• Large spectre d'action.

• Réponse stéréotypée (pas de mémoire).

• Cellules effectrices : de nombreux types de cellules.

• Origine évolutive très ancienne (ex: phagocytose).

Mécanismes Actifs :

Phagocytose

La phagocytose est la forme la plus ancienne de la réponse immunitaire. Elle implique la reconnaissance et l'ingestion d'agents étrangers.

Rôles :

• Source essentielle de nutriments.

• Système de reconnaissance (récepteurs).

• Élimination des pathogènes

• Développement de mécanismes de défense

Exemple : « une limace amibe sociale »

Elle se nourrit de bactéries par phagocytose : capable de reconnaître des bactéries et de ne pas se manger entre elles

L'évolution de la phagocytose a conduit à :

• Développement et morphogenèse.

• Remodelage et réparation tissulaire.

• Défenses immunitaires.

• Spécialisation et diversification cellulaire.

Origines des Cellules Immunitaires

Toutes les cellules du système immunitaire proviennent de cellules souches hématopoïétiques dans la moelle osseuse. Elles se différencient en différentes catégories (globules rouges ou globules blancs).

Parmi les globules blancs :

• Les lymphocytes.

• Les cellules de type phagocytaire.

Types de Cellules Phagocytaires

• Monocytes et Macrophages :

  • Les monocytes naissent dans la moelle et se différencient en macrophages dans les tissus.

  • Les macrophages sont présents dans de nombreux tissus, avec une origine majoritairement embryonnaire, mais sont aussi remplacés par des monocytes circulants.

  • Ils ont de nombreuses fonctions et constituent une fraction importante des tissus cellulaires.

• Neutrophiles :

  • Constituent les phagocytes "jetables".

  • Circulent dans le sang et sont stockés dans la moelle osseuse.

  • Se déplacent rapidement vers les sites infectieux pour engloutir, tuer et mourir.

  • Sont capables de tuer les bactéries par phagocytose et par dégranulation (libération de peptides antimicrobiens) ou par formation de NETs = pièges extra cellulaires à neutrophiles (Neutral Extracellular Traps).

Mécanismes Antimicrobiens dans le Phagosome

Le phagosome contient de nombreuses substances toxiques pour les bactéries :

• Acidification du pH () : Réduit l'activité bactérienne et augmente l'activité enzymatique.

• Peptides antimicrobiens : Défensines qui performent la membrane.

• Enzymes : Lysozyme, hydrolases qui attaquent la paroi cellulaire.

• Compétiteurs : Lactoferrine, protéine de liaison B12 qui privent les nutriments essentiels de la bactérie.

• Espèces réactives de l'oxygène (ROS) et de l'azote (RNS) : Produites par NADPH oxydase et iNOS, elles endommagent l'ADN et les protéines.

Activités de destruction des neutrophiles :

1. Phagocytose.

2. Dégranulation : Libération de peptides antimicrobiens.

3. NETs (Pièges extracellulaires à Neutrophiles) : Les neutrophiles peuvent relâcher leur chromatine et des enzymes pour former des filets extracellulaires qui emprisonnent et tuent les pathogènes —> bloquent le dispersion des pathogènes

Pu = cytoplasme ajouté à de l’ADN : contribue à l’emprisonnement des pathogènes

Reconnaissance des Agents Pathogènes

Les récepteurs de reconnaissance de motifs (PRR - Pattern Recognition Receptors) sont essentiels pour détecter la présence de pathogènes ou de signaux de danger.

PRR = TLR (Toll like receptor) = récepteur capable de reconnaître un pathogène grâce à son motif

Types de Motifs Reconnus

1. Exogènes= microbes : PAMPs (Pathogen-Associated Molecular Patterns) :

   • Motifs moléculaires spécifiques aux pathogènes et conservés,

   • produits uniquement par des agents microbiens pathogènes (ex: lipopolysaccharide, peptidoglycane, ARN viral, ADN bactérien).

   • Essentiels à la survie du microbe.

   • Structures invariantes partagées par une classe d'agents pathogènes.

   • Récepteurs : PRR : TLR = premier PRR identifié

2. Endogènes = dommages cellulaires : DAMPs (Damage-Associated Molecular Patterns) :

   • Motifs moléculaires associés aux dommages cellulaires.

   • Molécules endogènes libérées lors du stress ou de la mort cellulaire.

   • Agissent comme signal d'alarme pour le système immunitaire.

   • reconnus par les PRR

3. MAMPs/LAMPS (Metabolism/Life-style-Associated Molecular Patterns) :

   • Métabolites présents en excès (LDL oxydées, acides gras libres, cristaux de cholestérol, acide urique), associés au mode de vie.

   • Peuvent conduire à des maladies chroniques.

Familles de PRR

• Les PRR sont des récepteurs immunitaires innés qui peuvent être solubles, associés à la membrane plasmique, dans l'endosome ou dans le cytoplasme.

• TLR (Toll-like Receptors) : Les premiers PRR identifiés, conservés au cours de l'évolution. Ils reconnaissent des PAMP et DAMP viraux et bactériens.

  • Ex: TLR4 reconnaît le lipopolysaccharide (bactéries Gram négatives).

  • Ex: TLR3 reconnaît l'ARN viral double brin.

• Les TLR ont des localisations distinctes (toujours associées à une membrane) et des spécificités "PAMP" distinctes.

• Un récepteur peut réagir à plusieurs ligands (différents motifs) et un agent pathogène porte plusieurs PAMPs (motifs).

Activation Cellulaire et Communication

La détection de PAMPs et DAMPs par les PRR entraîne une cascade de signalisation intracellulaire qui active la transcription de gènes, menant à une réponse biologique (inflammation, état antiviral).

• Les kératinocytes peuvent par exemple détecter PAMPs et DAMPs, produire des peptides antimicrobiens et recruter des cellules immunitaires.

Chaque combinaison des PAMPs et DAMPs = une réponse spécifique

Conséquences de la Reconnaissance des Pathogènes

Inflammation

L'inflammation est une réponse stéréotypée déclenchée par la reconnaissance de PAMPs ou DAMPs. Ses symptômes forment une tétralogie :

1. Chaleur (Calor).

2. Rougeur (Rubor).

3. Gonflement (Tumor).

4. Douleur (Dolor).

Importants pour combattre l’infection

Fonctions Majeures de la Réponse Inflammatoire

1. Créer une barrière physique : La cascade de coagulation limite la propagation des pathogènes dans la circulation sanguine.

2. Valoriser les cellules effectrices locales : Recrutement de neutrophiles et monocytes.

3. Favoriser la réparation tissulaire.

Différents types

Aigu (1 seule fois) - Chronique (souvent)

Local - Systémique (dans la circulation)

Déroulement de l'Inflammation

• Les PAMPs ou DAMPs activent les cellules innées résidentes (ex: mastocytes).

• Les mastocytes détectent les blessures et libèrent de l'histamine, provoquant une vasodilatation.

• La vasodilatation augmente le flux sanguin (chaleur et rougeur) et la perméabilité vasculaire, permettant aux liquides, protéines et cellules immunitaires de pénétrer les tissus infectés (gonflement).

• La pression sur les terminaisons nerveuses due au gonflement provoque la douleur.

• L'interaction des PRR avec les DAMPs et PAMPs stimule la production de substances pro-inflammatoires, intensifiant la réponse.

• La mort des neutrophiles et des microorganismes sur place mène à la formation de pus.

L’inflammation, une réponse stéréotypée, va promouvoir la réparation des tissus.

Inflammation Systémique

• Survient lorsque les médiateurs de l'inflammation persistent et passent dans la circulation sanguine.

• Conduit à une réponse de stress généralisée affectant tout le corps.

• Caractérisée par la fièvre.

• Une inflammation systémique non contrôlée peut évoluer vers la septicémie = accumulation de bactéries (SIRS - Systemic Inflammatory Response Syndrome).

Synthèse des Mécanismes de Défense Innée

1. Niveaux de protection multicouches : Le système immunitaire inné se compose de barrières et de réponses actives.

2. Reconnaissance de classe d'agents pathogènes : Les PAMPs et PRR dans tous les compartiments cellulaires permettent une reconnaissance des pathogènes.

3. Élimination des agents pathogènes :

   • Effets directs : Phagocytose (ROS, enzymes), cascade du complément, pièges extracellulaires à neutrophiles (NETs).

   • Effets indirects :

     • Chimiokines : recrutement cellulaire.

     • Interféron de type I : protection des cellules voisines.

     • Activation des cellules immunitaires adaptatives.

4. Réponse inflammatoire :

   • Recrutement et différenciation in situ des cellules immunitaires, favorisant la chimiotaxie.

   • L'inflammation locale est protectrice, tandis que l'inflammation systémique doit être étroitement régulée.