Interactions médicamenteuses et gestion des risques

Introduction – Généralités

Les informations suivantes ont été fournies par le Professeur Stéphane MOULY de l'Université Paris Cité-Diderot. Ses recherches s'étendent à l'Unité INSERM U705/CNRS UMR8206 et au Groupe d'étude des Interactions Médicamenteuses de l'AFSSAPS.

Avant de prescrire un médicament, il est crucial de recueillir des informations exhaustives pour minimiser les risques. Ces informations peuvent être trouvées dans les Fiches de transparence (AFSSAPS), le Dictionnaire VIDAL®, sur Internet ou dans la revue « Prescrire ».

Informations essentielles à vérifier avant la prescription :

• Indication approuvée (ou justification pour une utilisation hors AMM)

• Absence de contre-indication

• Mises en garde et précautions d'emploi

• Posologies et adaptations nécessaires

• Durée d'action

• Interactions médicamenteuses

• Taux de remboursement

• Forme et présentation du médicament

• Mode d'administration

• Grossesse et allaitement

• Effets indésirables et surdosage

• Pharmacocinétique (devenir du médicament dans l'organisme)

• Pharmacodynamique (mécanisme d'action)

Iatrogénie médicamenteuse

La iatrogénie est définie comme "tout ce qui est provoqué par le médecin et ses traitements" (Source 7). Elle inclut les accidents fautifs (erreurs, négligences) et aléatoires. Elle fait partie intégrante du rapport bénéfice/risque d'un traitement. Tous les médicaments peuvent entraîner des effets indésirables, plus ou moins néfastes et évitables.

Types d'effets indésirables et accidentels :

1. Effets secondaires : Conséquences directes de l'action du médicament, souvent dose-dépendants et nécessitant une surveillance (ex: Aspirine et saignement).

2. Effets toxiques : Dus à des erreurs de posologie, des surdosages ou le non-respect des contre-indications. Théoriquement évitables.

3. Accidents immunologiques (idiosyncrasiques) : Imprévisibles et sans lien avec le mécanisme d'action (ex: Dépakine® et thrombopénies).

4. Interactions médicamenteuses : Modifications de l'efficacité ou de la toxicité d'un médicament due à l'association avec d'autres substances.

Impact et Fréquence :

• Responsables de 4 à 10 % des hospitalisations.

• Observés chez 10-15 % des patients hospitalisés.

• Concernent 0,5 à 2 % des consultations ambulatoires.

• Mortalité : 0,8 à 7 %, classée 4ème cause de décès aux USA.

Facteurs favorisants la iatrogénie :

• Liés au patient :

  • Âge (risque de 6% à 60 ans, 24% à 80 ans)

  • Terrain à risque sous-jacent

  • Allergies connues

  • Automédication

• Liés aux médicaments :

  • Polythérapie : le risque d'effets indésirables passe de 5% (6 médicaments) à 40% (15 médicaments).

• Liés aux prescripteurs :

  • Mauvaise connaissance ou évaluation du rapport bénéfice/risque.

Classes médicamenteuses fréquemment responsables :

Les psychotropes et les médicaments cardiovasculaires sont parmi les plus dangereux, surtout lorsqu'ils sont prescrits en association chez les sujets âgés.

Quand suspecter une iatrogénie ?

• Dès que l'évolution de la pathologie est anormale.

• Chez les patients de 65 ans et plus.

• En cas de symptômes non rattachables à la pathologie.

• Si la iatrogénie est connue pour être fréquente avec le traitement.

• En cas d'automédication.

• Attention aux symptômes cliniques atypiques et trompeurs.

Formes graves et/ou fréquentes de iatrogénie :

• Graves : hémorragies digestives ou intracérébrales, chocs allergiques, colites pseudomembraneuses, convulsions, arythmies cardiaques, insuffisance rénale aiguë, aplasies médullaires, coma hypoglycémique.

• Fréquentes : allergies cutanées, troubles digestifs, hypotension artérielle, somnolence/coma, céphalées, vertiges.

Prévention de la iatrogénie :

• Appliquer les recommandations de prise en charge.

• Définir le but thérapeutique.

• Respecter les Recommandations de Bon Usage (RCP) du médicament (contre-indications, précautions, interactions).

• Surveiller le patient.

• Limiter le nombre de médicaments et leur durée.

• Informer et éduquer le patient.

Terrains à risque

Un terrain à risque est une situation clinique, physiologique ou pathologique où la prescription médicamenteuse comporte un risque majoré (Source 17).

Exemples de terrains à risque :

• Sujet âgé

• Insuffisant rénal ou hépatique

• Femme enceinte

• Nouveau-né, nourrisson, enfant

• Diabétique

Le vieillissement : un facteur de risque thérapeutique

• Forte prévalence des pathologies et polypathologies.

• Forte consommation de médicaments (4 à 6 médicaments/jour après 70 ans).

• Baisse des capacités d'élimination des médicaments (risque d'accumulation).

• Troubles de compréhension et modifications psychosensorielles.

Médicaments à risque chez le sujet âgé :

• Digitaliques

• Sulfamides hypoglycémiants

• Anti-inflammatoires

• Antiépileptiques

• Anticoagulants oraux

• Antiarythmiques

• L'automédication est un risque sous-estimé.

Prise en charge chez le sujet âgé :

• Connaître les particularités du vieillissement.

• Interroger le patient, l'entourage et les autres professionnels de santé.

• Redéfinir les objectifs thérapeutiques en fonction de l'espérance de vie et de la qualité de vie attendue.

• En cas de polypathologies (polymédication), hiérarchiser les priorités.

• Réduire la fréquence des effets indésirables et des interactions.

• Éviter l'escalade thérapeutique.

• Rediscuter la pertinence d'un traitement à chaque consultation.

• L'âge ou la sénilité ne sont pas des contre-indications absolues.

La grossesse :

Le risque médicamenteux varie selon la période de la grossesse :

• Périconceptionnelle : juste avant la conception.

• Segmentation (15ème jour de gestation) : embryotoxicité maximale.

• Embryonnaire (jusqu'à 2 mois et demi) : risque important de malformations.

• Foetale : les médicaments sont généralement mieux tolérés.

• Néonatale : risque majoré pour les médicaments pris en fin de grossesse car le nouveau-né ne peut plus compter sur le métabolisme maternel.

Facteurs majorant le risque iatrogène pendant la grossesse :

• Âge > 40 ans

• Carences nutritionnelles (ex: acide folique)

• Pathologies placentaires

• Infections virales pendant la grossesse

Principes de précaution :

• Identifier le stade de la grossesse.

• Évaluer la pathologie à traiter (aiguë ou chronique).

• Évaluer l'état physiologique de la mère.

• Utiliser le moins de médicaments possible, à la dose la plus faible et pour une courte durée.

• Appliquer ce principe à toute femme jeune en âge de procréer.

• Un médicament tératogène peut l'être dans 20% des cas (ex: Thalidomide).

L'insuffisant rénal :

Le rein est la principale voie d'élimination des médicaments. L'insuffisance rénale chronique entraîne de nombreuses modifications pharmacocinétiques et pharmacodynamiques.

Automatismes indispensables :

• Évaluer la fonction rénale du patient.

• Connaître le mode d'élimination du médicament.

• Évaluer la toxicité rénale potentielle du médicament.

• Rechercher les adaptations de posologie nécessaires.

• Identifier d'autres facteurs de risque (âge, diabète, etc.).

Interactions médicamenteuses

Une interaction médicamenteuse est toute modification de l'efficacité et/ou de la toxicité d'un médicament lorsqu'il est associé à un ou plusieurs autres médicaments. Ces interactions peuvent concerner l'absorption, le métabolisme, la cible thérapeutique et/ou l'élimination du traitement .

Conséquences des interactions :

• Inefficacité du traitement.

• Potentialisation des effets.

• Tolérance modifiée (améliorée ou détériorée).

L'incidence clinique varie de la simple modification de l'ordonnance à l'incompatibilité totale.

Mécanismes des interactions :

• Modification de chaque étape pharmacocinétique :

  • Absorption

  • Métabolisme hépatique/intestinal

  • Élimination

• Compétition entre deux molécules pour la même enzyme.

• Administration d'un médicament avec un inducteur ou un inhibiteur de son métabolisme.

Fréquence des interactions :

• À l'hôpital : 5% des prescriptions (interactions cliniquement significatives).

• Aux urgences : 13% de risque avec 2 médicaments, 82% si plus de 7 médicaments.

• En ambulatoire : < 0,1% des prescriptions (interactions potentiellement sévères).

• Près de 200 000 prescriptions en France incluraient une contre-indication absolue.

• Une étude a montré que 56% des patients hospitalisés ont au moins une interaction médicamenteuse (majeure ou modérée).

Le foie : organe clé de la détoxication

• Situation anatomique privilégiée (système porte).

• Richesse enzymatique, notamment les cytochromes P450 (CYP).

• Très importante vascularisation.

Cytochromes P450 (CYP) :

• Localisation principalement hépatique et intestinale.

• Métabolisent plus de 80% des médicaments (les transforment en métabolites inactifs et facilement éliminables).

• Nombreuses isoformes (ex: CYP1A2, CYP2C9, CYP3A4, CYP2D6).

• Activité très variable entre individus.

• Au centre de la plupart des interactions médicamenteuses.

Inducteurs enzymatiques :

Un inducteur enzymatique augmente l'activité des CYP et accélère l'élimination des médicaments, réduisant leur efficacité.

• Rifampicine (le plus puissant) et rifabutine (antirétroviral)

• Carbamazépine (Tégrétol®)

• Phénobarbital (Gardénal®)

• Phénytoïne (Dihydan®)

• Névirapine, éfavirenz (antirétroviraux)

Inhibiteurs enzymatiques :

Un inhibiteur enzymatique diminue l'activité des CYP et ralentit l'élimination des médicaments, augmentant leur concentration et leur risque de toxicité.

• Érythromycine, clarithromycine (macrolides)

• Amiodarone (Cordarone®)

• Diltiazem (Tildiem®), Vérapamil (Isoptine®)

• Jus de pamplemousse

• Inhibiteurs de protéase (antirétroviraux : saquinavir, indinavir, nelfinavir, darunavir)

Exemples d'interactions :

Rifampicine (inducteur enzymatique) :

• Accélère le métabolisme de nombreux médicaments, pouvant entraîner une inefficacité des traitements associés.

• Exemple avec les antirétroviraux :

  • Réduction des concentrations de saquinavir (80%), indinavir (92%), ritonavir (35%), nelfinavir (82%), amprenavir (82%).

  • Association contre-indiquée.

• Exemple avec les benzodiazépines :

  • Rifampicine réduit les concentrations de Temesta® de 140%.

  • Antiprotéases peuvent augmenter la concentration de benzodiazépines (ex: saquinavir multiplie par 5 les concentrations d’Hypnovel® (midazolam)).

• Exemple avec d'autres médicaments :

  • Baisse des concentrations et de l'efficacité de 70% pour les médicaments métabolisés par le CYP3A4.

Millepertuis (St John's wort) :

• Inducteur enzymatique puissant du métabolisme.

• Diminue les concentrations de nombreux médicaments (antiprotéases, immunosuppresseurs, statines).

• Syndrome sérotoninergique avec certains antidépresseurs (Prozac®, Deroxat®).

Autres interactions notables :

• Chloroquine et Halofantrine : l'Halofantrine (Halfan®) est un puissant inhibiteur du métabolisme, avec un risque cardiaque majeur en interaction.

• Digoxine/Quinidine : augmentation de 2-3 fois de la digoxinémie.

• Digoxine/Rifampicine : diminution de 50% de la digoxinémie.

• Nombreuses interactions avec les statines.

Interactions avec le jus de pamplemousse :

Le jus de pamplemousse est un puissant inhibiteur du métabolisme intestinal (CYP3A4) pendant 48-72 heures, même en petite quantité (un verre de 240 ml). Il contient des furanocoumarines (bergamottine, 6'7'-hydroxybergamottine) qui inhibent spécifiquement le métabolisme intestinal. Cet effet ne concerne pas le métabolisme hépatique ni les médicaments administrés par voie intraveineuse.

Médicaments concernés (à ne pas associer au jus de pamplemousse) :

• Inhibiteurs calciques : félixodipine, nimodipine, nisoldipine, nitrendipine, amlodipine, nifédipine (risque d'hypotension sévère, malaises).

• Statines : simvastatine, lovastatine, atorvastatine (risque de rhabdomyolyse).

• Immunosuppresseurs : ciclosporine, tacrolimus (pour la ciclosporine, l'interaction peut être utilisée à visée thérapeutique pour augmenter l'efficacité).

• Antihistaminiques : terfénadine, astémizole (risque de torsade de pointes).

• Psychotropes : buspirone, carbamazépine, diazépam, midazolam, triazolam (risque d'ataxie, vertiges, confusion, somnolence).

• Prokinétiques : cisapride (risque de prolongation du QT et torsade de pointes).

• Autres : méthadone, sildénafil.

Le pamplemousse fruit a un effet moindre que le jus. Les jus "les plus chers" et "les plus concentrés" (avec pulpe) ont généralement un effet inhibiteur plus prononcé. Il n'y a pas d'avertissement sur les emballages.

Cas cliniques réels d'interactions médicamenteuses :

Cas 1 : Décès

Patient avec diabète, hypokaliémie, hématémèse, fibrillation auriculaire. Traitements habituels : Amlor®, Daonil®, Zocor®, Glucophage®. Sous Ciflox® en août. Admission stable, puis kaliémie basse, pouls rapide et irrégulier (140/min), insuffisance rénale aiguë, anémie, ulcère hémorragique. Traitement avec Inipomp®, Zeclar®, Clamoxyl®, Hémigoxine®. Adjonction de Cordarone®. Décès brutal.

Cause probable : Interaction entre Cordarone®, Zeclar® et Hémigoxine®. Ces médicaments sont pro-arythmogènes et partagent des voies de métabolisme et d'élimination hépatique et intestinale communes. L'interaction a entraîné un arrêt cardiaque.

Cas 2 : Surdosage en Hydroxychloroquine

Patiente hospitalisée pour un bloc auriculo-ventriculaire complet. Traitée au long cours par Hydroxychloroquine (Plaquénil®) 200mg/jour. Bilan a montré une hydroxychloroquinémie à 17,5 µmol/L (norme 1-6 µmol/L), indiquant un surdosage. Le surdosage est lié à l'accumulation du médicament dans les tissus et/ou à une inhibition de son élimination, entraînant des troubles graves de la conduction cardiaque.

Cas 3 : Surdosage en morphine

Patient traité par Efferalgan Codéiné® et Birodogyl® après des soins dentaires. Présente des vomissements, chutes, perte de connaissance puis coma vigil. Le surdosage en morphine est lié à une inhibition de son élimination due à une interaction avec le Birodogyl® au niveau du métabolisme hépatique.

Cas 4 : Rhabdomyolyse et hépatite grave

Patient sous Tahor® (atorvastatine) 40mg pour une coronaropathie. Suite à l'introduction de Cordarone® (amiodarone) pour un trouble du rythme, il développe asthénie, douleurs musculaires, rhabdomyolyse et hépatite grave. L'amiodarone est un inhibiteur enzymatique et a augmenté les concentrations de statine, entraînant une toxicité grave. L'arrêt de la Cordarone® a permis une normalisation clinique et biologique.

Cas 5 : État confusionnel et agitation

Patient âgé hospitalisé pour des chutes et suspicion d'AVC. Traitements multiples : Coversyl®, Inipomp®, Forlax®, Plavix®, Speciafoldine®, Diffu K®, Tahor®. Développement d'une prostatite, ce qui conduit à l'ajout de Fortumset® et Ciflox®. Le patient devient agité et confus. Réduction de la posologie de Tahor® et Ciflox® conduit à une guérison sans séquelles.

Cas 6 : Syndrome de sevrage à la méthadone

Patiente VIH+, sous méthadone. Début de trithérapie avec Névirapine (Viramune®), un inducteur enzymatique connu. Après 4 jours de traitement, elle présente des symptômes de sevrage (agitation, sueurs, diarrhée, céphalées, crampes, rhinorrhée, myalgies) liés à une diminution drastique de la méthadonémie (80 ng/ml). L'ajustement de la dose de méthadone a permis la disparition des symptômes.

Conclusion :

Les interactions médicamenteuses sont une problématique quotidienne pour le clinicien. Il est impossible de tout retenir, mais il est essentiel d'anticiper les interactions et leur ampleur. Il faut adapter les doses au cas par cas et anticiper les dosages sanguins. Il est important de noter que toutes les interactions n'ont pas forcément une traduction clinique nécessitant une prise en compte immédiate.

Maîtrise des interactions :

• Utiliser des ouvrages de référence ou bases d'information fiables.

• Reconnaître les limites des systèmes de détection d'interactions.

• Être conscient des interactions médicaments-aliments, qui peuvent être gravissimes (ex: jus de pamplemousse).

Toujours se poser la question des interactions et bien interroger les patients sur l'ensemble de leurs traitements, y compris l'automédication.