Incompatibilités Physico-Chimiques Médicamenteuses

Les Incompatibilités Physico-Chimiques des Médicaments

Les incompatibilités physico-chimiques désignent des réactions qui se produisent en dehors de l'organisme, impliquant des médicaments. Elles se distinguent des interactions médicamenteuses qui, elles, ont lieu au sein de l'organisme.

Définition et Distinction

• Incompatibilité Physico-Chimique: Réaction, hors de l'organisme, entre:

  • Deux principes actifs.

  • Un principe actif et un excipient.

  • Un principe actif et le contenant ou le milieu extérieur.

• Interaction Médicamenteuse: Action simultanée, dans l'organisme, de deux médicaments l'un par rapport à l'autre, entraînant une augmentation ou une diminution de leurs effets thérapeutiques.

Types d'Incompatibilités Physico-Chimiques

Les incompatibilités peuvent être classées en deux catégories principales : visibles et invisibles.

A/ Les Incompatibilités Visibles

Ce sont celles qui manifestent des signes physiques clairs :

• Précipitation: Formation d'un solide insoluble dans une solution.

  • Exemple: L'injection de Gardénal® (phénobarbital) et de Pavulon® (bromure de Pancuronium) entraîne la formation d'un précipité.

  • Le risque de précipitation augmente avec la concentration.

  • La modification du pH des bases ou acides faibles altère leur solubilité.

    • Exemple: Le phénobarbital précipite si le pH est `` (soluble entre `` et ``).

    • Exemple: Le propranolol précipite si le pH est `` (soluble à pH ``).

  • La formation de paires d'ions lors du mélange d'acides (héparine, acide ascorbique) et de bases (phénothiazine, alcaloïdes).

  • L'administration d'électrolytes avec des médicaments peut former des complexes (ex: phosphate + sels de calcium → précipité de phosphate de Ca).

  • Réaction de réduction entre un médicament et le matériel de perfusion, ex: cisplatine + aluminium → précipité noir.

• Changement de Couleur: Modification chromatique de la solution.

  • Exemple: Théophylline + méthylprednisone → jaune.

  • Exemple: Idarubicine + aciclovir → pourpre.

• Dégagement Gazeux: Libération de gaz, souvent due à une réaction acide-base.

  • Exemple: Ajout de bicarbonate à un médicament acide (ex: chlorhydrate de Métoclopramide) → dégagement de gaz carbonique.

B/ Les Incompatibilités Invisibles

Moins évidentes à détecter, elles impliquent des altérations au niveau moléculaire ou des interactions avec le contenant :

• Interaction entre Contenant et Contenu:

  • Adsorption: Le matériel de perfusion adsorbe une partie du médicament, réduisant son efficacité. Ce phénomène est plus dangereux pour les médicaments à marge thérapeutique étroite.

    • Exemple: Le diazépam, la warfarine, le phénobarbital et la trinitrine (TNT) peuvent être adsorbés par les poches en PVC ; l'utilisation de tubulures en polyéthylène ou polypropylène est préférable.

    • Exemple: La chloroquine est adsorbée par le verre.

  • Libération de Substances du Contenant: Certains matériaux comme le PVC peuvent libérer des plastifiants.

    • Les Phtalates: Utilisés comme plastifiants pour assouplir le PVC (DEHP, DBP, BBP).

      • Avantages: Tubulures plus souples, stabilité chimique, faible coût.

      • Inconvénients: Classés comme potentiellement cancérogènes, mutagènes ou toxiques pour la reproduction (CMR 2).

      • Mode d'action: Peuvent migrer du PVC selon les procédures de soins, le temps de contact et les médicaments utilisés (ex: Amiodarone).

      • Patients et Actes à haut risque:

        • Patients: prématurés, nouveau-nés en néonatalogie, enfants/adolescents pré-pubères, femmes enceintes/allaitantes, insuffisants rénaux.

        • Actes: Transfusion en néonatalogie, oxygénation extra-corporelle (ECMO), nutrition entérale et parentérale, hémodialyse, transplantation cardiaque.

      • Réglementation: Obligation d'étiquetage pour les dispositifs médicaux contenant des phtalates classés CMR. Les fabricants doivent justifier leur emploi et informer sur les risques.

• Réactions Chimiques Affectant le Principe Actif:

  • Hydrolyse: Décomposition chimique par fixation d'ions `` et `` de l'eau.

    • Exemples: Atropine, diazépam, barbituriques.

  • Oxydation: Réaction où une substance perd des électrons, souvent par combinaison avec l'oxygène.

    • Exemple: Épinéphrine + disulfite de sodium (antioxydant).

  • Photolyse: Décomposition du médicament due à l'exposition à la lumière (intensité et temps d'exposition).

    • Exemples de médicaments à protéger de la lumière: Amphotéricine B, Furosémide, Quinine (à conserver), Nifédipine, Isoprénaline (à conserver et administrer à l'abri).

    • Utilisation de seringues opaques ou tubulures noires pour éviter la photolyse.

  • Thermolabilité: Dépendance à la température.

    • Exemple: Carmustine (Bicnu®) fond à ``. Une pellicule huileuse indique qu'il ne faut pas l'utiliser.

Facteurs Favorisant les Incompatibilités

• Dilution du principe actif: Peut diminuer la concentration en dessous du seuil d'efficacité.

  • Exemple: Le diazépam dilué à 1/10e donne un précipité blanc.

• Conditionnement en dehors des solvants: Augmente le risque d'incompatibilité, pouvant entraîner des variations de pH ou l'ionisation.

• Concentrations Élevées: Favorisent les précipitations.

• Temps de Contact entre Constituants: Un contact prolongé (ex: 24h en perfusion) augmente le risque.

• Positionnement des Poches IV: Si elles sont placées en hauteur, dans une zone éclairée et chaude, le risque de photolyse augmente.

Médicaments à Risque Élevé d'Incompatibilité Physico-Chimique

Certains types de médicaments sont plus susceptibles de provoquer des incompatibilités :

• Médicaments déjà mélanges: Sang et dérivés, dextrans, solutions polyvitaminiques, acides aminés.

• Médicaments biphasiques: Émulsions ou suspensions lipidiques dont l'équilibre est instable (ex: Propofol + Gentamycine → solution bi-phasique, perte d'efficacité).

• Médicaments stabilisés par des additifs: Conservateurs, tampons, etc.

• Médicaments à pH extrême:

  • Médicaments Acides (pH < 7): Amitriptyline (3,5-4,5), Kanamycine (5-6), Terbutaline (3-5), Vancomycine (2,8-4,5), Atropine (3-6,5), Adrénaline (3-4), Procaïne (3-5,5), Propranolol (3).

  • Médicaments Alcalins (pH > 7): Thiopental (10-11), Acetazolamide (9,2), Phénobarbital (8,6-9), Acide Folique (8-11), Furosémide (8,8-9,3), Phénytoïne (12), Fluorouracile (10).

  • Exemple d'incompatibilité de pH: Furosémide sodique (pH 8-9,3) + Dopamine chlorhydrate (pH 3,5) → précipité. Le Furosémide doit être injecté seul ou sur une voie séparée.

• Formes sèches: À dissoudre de façon extemporanée.

Conséquences des Incompatibilités Physico-Chimiques

• Perte d'efficacité du médicament → échec thérapeutique.

• Obstruction des cathéters → risque d'embolie.

• Formation de dérivés toxiques.

• Dépôt de cristaux dans certains organes (ex: Ceftriaxone dans les poumons chez l'enfant).

Précautions et Règles d'Utilisation

Pour minimiser les risques d'incompatibilités, des règles strictes doivent être suivies :

1. Établir la liste des médicaments à risque au sein de chaque service.

2. Vérifier si la solution à injecter est un mélange.

3. Injecter un mélange uniquement si c'est indispensable.

4. Établir une étape supplémentaire de contrôle.

5. Les médicaments à risque doivent être injectés seuls.

6. Rinçage des cathéters entre chaque médicament.

7. Choisir un solvant adéquat en fonction des propriétés des médicaments.

   • Exemple: La Phénytoïne (pH=12) ne doit pas être mélangée avec une substance acide comme le Glucose 5% (pH=4-4,5) car elle précipite en dessous de pH ``. Le NaCl 0,9% (pH=7-7,5) est un solvant adéquat.

   • Tableau des solvants injectables courants:

     Nom	pH	Tonicité	Inconvénients	Incompatibilités
     NaCl 0,9%	4,5 à 7	Isotonique, Iso-osmotique	Apport sodé	Amphotéricine B
     Glucose	3,5 à 6,5	5% iso-osmotique, 10% isotonique, 20-30% hypertonique	Diabétique	Cisplatine, Phénytoïne, Bêta-lactamines
     Ringer	6 à 6,5		Apport calcique	Phosphates et carbonates
     Bicarbonates	7 à 8,5	1,4% isotonique, 4,2-8,4% hypertonique	Apport sodé	Sels de calcium, composés oxydables

8. Ne jamais administrer un mélange trouble, coloré ou précipité.

9. Les listes d'incompatibilités (ex: Vidal, Thériaque) ne sont pas exhaustives et varient selon les pays.

Problématique des Préparations Buvables

Une étude menée à l'hôpital Paul Guiraud de Villejuif a mis en lumière les risques des préparations buvables :

• 30% des prescriptions concernent des spécialités buvables.

• La préparation souvent par les infirmiers (15-30 min), mélangeant plusieurs spécialités dans le même gobelet (68% des cas, avec de l'eau ou du sirop).

• 81% des équipes ont déjà observé des troubles ou précipités.

• Les spécialités les plus souvent impliquées dans les incompatibilités observées sont la Dépakine® et le Loxapac®.

• Exemples d'incompatibilités courantes: Dépakine® + Haldol® / Laroxyl®, Lysanxia® + Tercian®, Loxapac® + Heptamyl®.

• Les modalités de conservation sont souvent inadéquates (date d'ouverture rarement notée, nettoyage des pipettes incomplet).

Conclusion

La gestion des incompatibilités physico-chimiques est complexe en raison de la variété des traitements, des changements de posologie, du manque d'études complètes et des variations de composition des médicaments selon les pays. Il est crucial d'adopter des pratiques rigoureuses pour assurer la sécurité et l'efficacité des soins aux patients.