Immunité: Cytokines et Récepteurs

Les Systèmes Immunitaires et Cytokines

L'immunité représentela capacité d'un organisme à se défendre contre les agents pathogènes internes et externes, un processus essentiel pour la survie et la santé. Le système immunitaire humain est un réseau complexe de cellules, de tissus et d'organes, qui travaillent de concert pour protéger le corps.

La Réponse Immunitaire dans le Temps

La réponse immunitaire se déroule en généralen deux phases distinctes :

• Phase rapide (innée) : Elle est rapide (quelques heures), peu spécifique aux pathogènes et constitue la première ligne de défense de l'organisme.
• Phase lente (adaptative) : Elle est très spécifique, se développant sur plusieurs jours. Elle se caractérise par une mémoire immunologique, permettant une réaction plus rapide et plus efficace en cas denouvelle exposition au même pathogène.

Systèmes Immunitaires

Le système immunitaire est composé de deux branches principales qui collaborent pour une défense efficace :

• Réponse "Non spécifique" (Immunité Innée) :
  • Présente chez toutes les espèces animales.
  • Réagit à toute agression externe ou interne (infection, blessure, fracture).
  • Constitue la ligne de défense immédiate et est souvent appelée réponse inflammatoire aiguë.
• Réponse spécifique (Immunité Adaptative) :
  • Présente chez les vertébrés.
  • Réponse lente lors du premier contact (plusieurs jours pour atteindre une efficacité maximale).
  • Développe une mémoire immunologique, quipeut durer des années.

Les Éléments Solubles : Immunité Humorale

L'immunité humorale repose sur des molécules présentes dans les fluides corporels (humeurs), comme le sang et la lymphe. L'expérience historique de bactériolyse de Jules Bodet a montré l'existence de deux facteurs sériques :

• Facteur thermostable : Les anticorps, produits après immunisation.
• Facteur thermolabile : Le complément, présent même avant immunisation.

Immunité Cellulaire

L'immunité cellulaire implique l'action de cellules spécifiques pour éliminer les agents étrangers ou les cellules anormales.

• Elie Metchnikoff (1880) : A mis en évidence la phagocytose, la capacité des cellules à ingérer et digérer des corps étrangers.
• James Murphy : A découvert des cellules tumorales détruites après injection de tissu lymphoïde, suggérant une cytotoxicité.
• PeterDoherty & Rolf Zinkernagel : Ont démontré la capacité de certains lymphocytes T à détruire spécifiquement des cellules infectées par un virus.

Immunité à Médiation Humorale ou Cellulaire

• Immunité humorale : Fonctionne grâce à des substances présentes dans les fluides corporels, incluant le complément, les peptides antimicrobiens, les anticorps et les cytokines.
• Immunité cellulaire : Implique la reconnaissance directepar les cellules :
  • Cellules présentatrices d'antigènes (APC) : Neutrophiles, monocytes, cellules dendritiques, lymphocytes B.
  • Cellules auxiliaires ("Helper") : Lymphocytes T.
  • Cellules cytotoxiques : Cellules NK (Natural Killer), lymphocytes T.

Les Cytokines : Molécules de Signalisation

Les cytokines sont des molécules de communication entre les cellules immunitaires.

• Produites par des cellules impliquées dans l'immunité innée et adaptative, ainsi que par d'autres cellules (endothéliales, fibroblastes, stromales).
• Une cellule peut produire plusieurs cytokines (ex: CD4 Th1 : IFNγ, IL-2, IL-3, IL-20, IL-21, TFNα, FasL).
• Peuvent être pro- ou anti-inflammatoires.

Fonctions Majeures des Cytokines

• Induisent l'hématopoïèse (maturation et croissance des cellules sanguines).
• Régulent l'intensité et la durée de la réponse immunitaire (innée et adaptative) par stimulation ou inhibition de l'activation, prolifération, différenciation cellulaire et la réponse humorale.
• Médiatrices et régulatrices de la réponse innée (produites principalement par les phagocytes).
• Médiatrices et régulatrices de la réponse adaptative (régulation de la prolifération et différenciation, recrutement cellulaire).

Propriétés des Cytokines

• Pléiotropie : Une cytokine peut avoir des effets biologiques différents sur diverses cellules cibles.
• Redondance : Des fonctions similaires peuvent être stimulées par différentes cytokines.
• Influencent mutuellement l'action d'autres cytokines (antagonisme, synergie).
• Influencent souvent la synthèse d'autres cytokines (cascades, améliorant ou supprimant la production).
• Induisent des effets autocrine (sur la cellule qui les produit), juxtacrine (sur une cellule en contact direct), paracrine (sur des cellules voisines) et endocrine (sur des cellules éloignées via la circulation sanguine).

Caractéristiques Générales des Cytokines

• Sécrétion limitée dans le temps : Production de novo à une stimulation antigénique, transcription génique de courte durée.
• Demi-vie très courte : Environ 30 minutes.
• Agissent à de faibles concentrations (pg/ml).
• Se lient à des récepteurs spécifiques à hauteaffinité sur les cellules cibles, déclenchant des voies de signalisation et modifiant l'expression génique.

Groupe Hétérogène de Cytokines

• Interleukines (IL) : Plus de 50 membres, contrôlent la différenciationet la multiplication cellulaire.
• Chimiokines : Induisent le mouvement directionnel des cellules (chimiotactisme) selon un gradient de concentration.
• Interférons (IFN) : Capables d'« interférer » avec la réplication virale.
• Facteurs de croissance tumorale (TGF) : TGFα (développement), TGFβ (régulation).
• Facteurs de nécrose tumorale (TNF) : Environ 19 membres.
• Facteurs de stimulation des colonies (CSF) : Importants pour l'hématopoïèse.

Chimiokines

• Production : Constitutive par des tissus spécifiques (trafic physiologique des lymphocytes) ou induite en réponse à des signaux de l'immunité innée (inflammation).
• Familles : Quatre familles distinctes (C, CC, CXC, CX3C) basées sur la position des cystéines N-terminales.
• Chimiotactisme : Attraction des cellules immunitaires vers un site d'inflammation ou d'infection.

Quelques Cytokines Clés

Immunité innée	Immunité adaptative
TNF-α (macrophages, NK) → ↑ inflammation, apoptose	IL-2 (Th1) → ↑(lymphocytes T)
IL-1 (macrophages) → ↑ fièvre, activation endothéliale	IL-4 (Th2) → ↑ (Th2, IgE)
IL-6 (macrophages, T) → ↓	IFN-γ (Th1, NK) → ↑ activation macrophages
IL-10 (Th2, monocytes) → ↓	IL-10 (Th2, monocytes) → ↓ régulation
IL-12 (macrophages) → ↑ (NK, Th1)
IFN-α / IFN-β → ↓ antiviral
IFN-γ → ↑ macrophages	↑ = pro-inflammatoire
IL-8 (CXCL-8L → ↓ (neutrophiles)	↓ = régulation / anti-inflammatoire
	↑= prolifération
	↑ = différenciation

Légende : ↑ = pro-inflammatoire / hématopoïèse / activation ; ↓ = régulation / anti-inflammatoire /chimiotaxie / recrutement / défenses antivirales.

Comment Rendre une Réponse Spécifique ?

Les cytokines, bien que non spécifiques, agissent de manière spécifique grâce à :

• Leur demi-vie courte et production transitoire.
• La proximité des cellules cibles, où la concentration locale est élevée (effet juxtacrine).
• La présence de récepteurs spécifiques.

Récepteurs des Cytokines

• Forte affinité : $10^{-10} \text{ M} < \text{Kd} < 10^{-12} \text{ M}$.
• Généralement composés de deux sous-unités ou plus, qui peuvent être partagéesentre récepteurs de cytokines différentes (sous-unités "publiques") ou être très spécifiques ("privées"). Ceci explique la redondance fonctionnelle.
• L'expression des récepteurs est régulée par les cytokines.
• Les récepteurs peuvent se cliver après fixationdes cytokines, inhibant leur action.
• Ils peuvent être solubles et moduler l'effet des cytokines.

Familles de Récepteurs des Cytokines

• "Cytokines de type I" : Récepteurs avec longue région extracellulaire (IL-2, -3, -4, etc.).
• "Cytokines de type II" : Récepteurs pour les IFN, IL-10, M-CSF.
• "Cytokines de la superfamille du TNF" : Domaine extracellulaire répété riche en cystéine (TNF-α et β, CD40, Fas/CD95).
• "Cytokines de la famille de l'IL-1" : Appartiennent à la superfamille des Immunoglobulines (IL-1aa, IL1β).
• Récepteurs aux chimiokines : Sept domaines transmembranaires.

Récepteurs Solubles

Ils résultent d'un clivage protéolytique ou d'un épissage alternatif de l'ARNm de la forme membranaire.

• Rôles :
  • Rétrocontrôle antagoniste : Empêchent la fixation de la cytokine sur le récepteur membranaire (ex: récepteur soluble du TNFα).
  • Effet protecteur : Empêchent la dégradation de la cytokine (ex: IL-4).
  • Amplification de la réponse : Se fixent sur d'autres cellules après avoir lié la cytokine, augmentant son effet (ex: IL-6R).

Effets sur leSystème Immunitaire (SI)

• L'effet final d'une cytokine peut être la croissance, la division, l'activation de gènes spécifiques, le développement d'une fonction, ou l'apoptose.
• Les cytokines induisent des protéines qui modifient les phénotypescellulaires.
• Les cytokines pro-inflammatoires (TNF, IL-1) sont responsables de la réponse de la phase aiguë (effet systémique).

Cytokines et Pathologie

Plusieurs cytokines sont impliquées dans des pathologies encas de :

• Production excessive de la cytokine.
• Absence de cytokines suppressives (anti-inflammatoires), menant à un rétrocontrôle déficitaire.
• Production excessive d'une cytokine par des cellules inappropriées.

Utilisation desCytokines en Thérapeutique

Les cytokines sont de puissants agents pharmacologiques, mais leur utilisation est complexe en raison de leurs fonctions multiples, de la redondance et du pléiotropisme.

• Immunothérapie par cytokines : Injection de cytokinesdéficientes ou d'anticorps anti-cytokines.
• Exemples :
  • Interféron : Traitement antiviral et cancers.
  • IL-2 : Thérapies anticancéreuses, VIH.
  • GMCSF : Après chimiothérapie, greffe de moelle osseuse, leucopénie liée au SIDA.
  • Anti-TNF : Arthrite rhumatoïde.
  • Anti-CCR5 / Anti IL-2R : Immunosuppression après greffe,maladies auto-immunes.

L'Immunité Innée Cellulaire

L'immunité innée cellulaire est la première ligne de défense de l'organisme, agissant rapidement et de manière non spécifique contre les pathogènes.

Les Cellules du Système Immunitaire Inné

• Action immédiate : Agissent comme sentinelles contre les pathogènes.
• Réaction inflammatoire : Induisent une inflammation efficace dans la majorité des infections.
• Impliquent descellules capables de phagocytose : macrophages, cellules dendritiques (DC), et polynucléaires neutrophiles.
• Si le signal de danger est fort, les DC migrent vers les organes lymphoïdes secondaires pour activer le système immunitaire adaptatif.
• Dériventde précurseurs myéloïdes ou lymphoïdes communs.

Polynucléaires Neutrophiles (PNN)

• Cellules dérivées de précurseurs myéloïdes.
• Abondance : 50 à 80 %des globules blancs circulants.
• Durée de vie courte : 1 à 3 jours. Une diminution (neutropénie) augmente le risque infectieux.
• Morphologie : Grandes (10-15 µm), noyaux polylobés, richesen lysosomes (enzymes, protéines antibiotiques).
• Activité : Microbicide, cytotoxique, ingestion et élimination des débris cellulaires.

Macrophages/Monocytes

• Cellules dérivées de précurseurs myéloïdes.
• Monocytes : Précurseurs circulants des macrophages tissulaires (2-10 % des leucocytes).
• Macrophages résidents : D'origine embryonnaire, présents dans divers tissus (Kupffer dans le foie, microglie dans le tissu nerveux, alvéolaires dans les poumons).
• Morphologie : Grandes, noyaux réniformes, vésicules importantes.
• Durée de vie longue : Des mois à des années.
• Activité : Ingestion et élimination (homéostasie, infection), sécrétion de cytokines.

Cellules Dendritiques (DC)

• Cellules dérivées de précurseurs myéloïdes (moDC).
• Présentes dans les ganglions lymphatiques, la rate et le sang.
• Rôles : Ingestion et élimination, sécrétion de cytokines.
• Cellules présentatrices d'antigènes (CPA) : Présentent les antigènes aux cellules de l'immunité adaptative.
  • DC immatures : Dans les tissus, spécialisées dans la capture et letraitement des antigènes.
  • DC matures : Dans les organes lymphoïdes, spécialisées dans la présentation de complexes CMH:peptide aux lymphocytes T.

Polynucléaires Basophiles/Mastocytes

• Cellules dérivées deprécurseurs myéloïdes.
• Basophiles : Très faible proportion dans le sang (0,5 - 1%), durée de vie courte (5-7h).
• Mastocytes : Cellules tissulaires.
• Morphologie : Moyennes (10-12 μm), noyaux bilobés, riches en grosses granulations basophiles (histamines).
• Rôle : Impliqués principalement dans l'inflammation et les réactions allergiques.

Polynucléaires Éosinophiles

• Cellules dérivées de précurseurs myéloïdes.
• Abondance : Faible proportion dans le sang (2-5%).
• Durée de vie : 4-5h dans le sang, 8-12 jours dans les tissus.
• Morphologie : Grandes (10-15 μm), noyaux bilobés, nombreuses vésicules.
• Rôles : Contre les infections parasitaires et dans l'asthme.

Natural Killer (NK)

• Cellules dérivées d'un précurseur lymphoïde, appartenant à la famille des cellules lymphoïdes innées (ILC).
• Absence de récepteur antigénique issu du réarrangement génique.
• Abondance : Environ 10% des cellules sanguines.
• Morphologie : Petites, noyau monolobé.
• Demi-vie : 7 à 10 jours.
• Présence de granules de perforines et de protéases qui forment des pores et lyse les cellules cibles.
• Rôles :
  • Activité cytotoxique : Contre les cellules présentant du "soi modifié" (cellules tumorales, cellules infectées par un virus).
  • Production de cytokines : Lien entre l'immunité innée et adaptative.

Activation des NK

L'activation des cellules NK est le résultat d'une intégration de nombreux signaux :

• Reconnaissance de l'expression de CMH I (message inhibiteur): Via KIR, NKG2 A, C.
• Réduction de l'expression de CMH I ("soi manquant") : Induit l'activation des NK, car le CMH I est souvent diminué (ex: infection virale, transformation tumorale, allogreffe).
• Reconnaissance des molécules de stress (message activateur) : Via récepteurs de la famille des NCR (NKp30, 44, 46).
• CD16/FcγRIIIA : Active la cytotoxicité àmédiation cellulaire dépendante des anticorps (ADCC).

Le Microbiote : Amis ou Ennemis ?

• Le corps humain est colonisé par une microflore majoritairement inoffensive ou bénéfique (microbiote).
• La dysbiose (déséquilibre du microbiote) peut altérer la santé.
• Le système immunitaire contrôle la multiplication des microorganismes et combat les agents infectieux.

Agents Pathogènes Intra- ou Extracellulaires

• Les agents pathogènes peuvent être :
  • Extracellulaires : Bactéries colonisant les surfaces épithéliales.
  • Intracellulaires : Virus, certains protozoaires et bactéries s'y répliquent.

Le systèmeimmunitaire doit reconnaître des pathogènes dans des localisations anatomiques variées.

PAMPs (Pathogen-Associated Molecular Patterns) / MAMPs (Microbe-Associated Molecular Patterns)

• Motifs moléculaires présents à la surface ou à l'intérieur des microorganismes.
• Exemples : Sucres (glycolipides, glycoprotéines), lipides (LPS, acides lipotéichoïques), protéines (flagellines), acides nucléiques (CpG, ARNdb, ADN cytosolique).
• Hautement conservés etessentiels à la survie des microorganismes.
• Activateurs du système immunitaire.

DAMPs (Damage-Associated Molecular Patterns)

• Molécules intracellulaires libérées dans le milieu extracellulaire suite à des lésions cellulaires (mort passive, réponse active au stress).
• Exemples : HSP (Heat Shock Protein), HMGB1, protéines S100, acides nucléiques, ATP, acide urique, ions (K+).
• Peuvent provenir de la matrice extracellulaire suite à deslésions tissulaires (fragments d'acide hyaluronique, sulfate d'héparine).

Récepteurs de Reconnaissance de Motifs Moléculaires (PRR)

• Conservés au cours de l'évolution, diversité limitée.
• Spécificité génétiquement déterminée (innée).
• Détectent les signaux de danger sous forme soluble ou dans différents compartiments cellulaires.
• Rôle majeur dans l'activation de l'inflammation et l'initiation de la réponse immunitaire.

Récepteurs Cellulaires d'Endocytose

• Exprimés sélectivement par les CPA.
• Reconnaissent et internalisent les microorganismes, augmentant la bactéricidie et la production de cytokines inflammatoires.
• Lectines de type C :DEC-205, DC-SIGN (importance pour la réponse antifongique).
• Récepteurs "scavenger" : Famille hétérogène, forment des complexes macromoléculaires avec d'autres PRR, reconnaissent des ligands endogènes ou exogènes (DAMP, MAMP), impliqués dans l'homéostasie, l'apoptose, les maladies inflammatoires et l'élimination des pathogènes.

Phagocytose

• Processus d'ingestion et de destruction de particules > 0,5 μm et de microorganismes par les phagocytes (macrophages, neutrophiles, DC).
• Internalisation : Par endocytose (pinocytose) ou via des récepteurs (récepteurs au mannose).
• Opsonisation : Augmente l'efficacité de la phagocytose grâce aux opsonines (anticorps ou complément).
• Après internalisation, le phagosome fusionne avec les lysosomes pour former un phagolysosome, où l'agent infectieux est détruit par des dérivés réactifs de l'oxygène (ROS), oxyde nitrique (NO) et protéases.

Défense Chimique des Phagocytes

Après phagocytose, les phagocytes produisent des molécules bactéricides :

• Acidification : pH ≈ 3.5–4.0 (bactériostatique ou bactéricide).
• Dérivés toxiques de l'oxygène : Superoxyde ($O_2^{-}$), peroxyde d'hydrogène ($H_2O_2$), oxygène singulet ($^1O_2^-$), radical hydroxyle ($^·OH$), hypohalite ($OCl^-$).
• Oxydes d'azote toxiques : Oxyde nitrique (NO).
• Peptides antimicrobiens : Défensines, protéines cationiques.
• Enzymes : Lysozyme(dissout les parois bactériennes), hydrolases acides.
• Agents compétiteurs : Lactoferrine (lie le fer), protéine liant la vitamine B$_{12}$.

Récepteurs Solubles (Immunité Innée Humorale)

• Considérés comme des opsonines : molécules fixées à la surface des microbes pour faciliter leur élimination.
• Conservés au cours de l'évolution, principalement des protéines de la phase aiguë synthétisées par le foie.
• Présents dans le plasma et les sécrétions muqueuses.
• Collectines et ficolines : Lectines de type C (MBL, SP-A/D, Ficolines 1, 2, 3), activent le complément.
• Pentraxines : CRP, SAP,activent le complément.

Récepteurs Cellulaires de Signalisation (TLR)

• Toll-Like Receptors (TLR) : Exprimés par de nombreuses cellules immunitaires ou non immunitaires aux interfaces avec le milieu extérieur.
• Glycoprotéines composées de : Domaine riche en leucines (LRR) pour la liaison au ligand, domaine transmembranaire, domaine intracellulaire TIR pour la signalisation.
• Transduction du signal : Via MyD88 (commun à tous TLR sauf TLR3) ou TRIF (pour TLR3), activant NFκB et IRF, produisant IL1β, IL6, IL12, TNFα, IFN de type I.
• Conséquences : Maturation des DC (expression de costimulateurs, CMH, chimiokines, migration), augmentation de la phagocytose.
• Peuvent être exprimés sur la membrane plasmique (reconnaissance des composants de la paroi microbienne) ou sur la membrane des endosomes (reconnaissance des acides nucléiques microbiens).

Récepteurs Cellulairesde Signalisation (Cytosoliques)

• ALR (AIM-2-Like receptors) : Détectent l'ADN double brin, activent les cytokines via l'inflammasome.
• RLR (Retinoic Acid Inducible Gene-I-like receptor) : Détectent les ARN double brin viraux, activent les cytokines dont les IFN.
• cGAS : Synthase de GMP-AMP cyclique, détecte l'ADN cytosolique, se lie à STING et active les cytokines dont les IFN.
• NLR (Nucleotide-Binding Oligomerisation Domain Like receptors) : Exprimés par les cellules phagocytaires, reconnaissent les composants bactériens (NOD), et forment des inflammasomes.

Inflammasomes

• Complexe multiprotéique cytosolique formé en réponse à des microbes ou lésions cellulaires.
• Composé d'un capteur (NLR), d'une enzyme (caspase 1 inactive) et d'un adaptateur.
• L'oligomérisation active la caspase 1, qui clive descytokines inactives pour générer des formes actives (IL-1β, IL18).
• Peut induire la pyroptose (mort cellulaire programmée).

Recrutement - Chimiotactisme

• Effet d'attraction exercé par des chimiokines (gradient de concentration).
• Objectif : Attirer de nouvelles cellules immunitaires sur le site de l'inflammation.

Recrutement - Extravasation/Diapédèse

• Diapédèse :Mécanisme par lequel les leucocytes traversent les cellules endothéliales d'un capillaire sanguin en réponse à des signaux inflammatoires pour atteindre les tissus.

Résumé des Cellules du Système Immunitaire Inné

• Cellules phagocytaires :Ingestent et détruisent les antigènes (neutrophiles, monocytes, macrophages, DC).
• Cellules inflammatoires : Libèrent des médiateurs inflammatoires (neutrophiles, éosinophiles, basophiles, mastocytes, monocytes, macrophages).
• Cellules cytolytiques : Tuent les cellules infectées ou tumorales (neutrophiles, NK).

Déroulement de la Réponse Cellulaire Innée

La fixation du pathogène sur le macrophage stimule la phagocytose (internalisation), qui conduit à la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires,ce qui permet le recrutement d'autres cellules immunitaires.

L'Immunité Adaptative Cellulaire

L'immunité adaptative cellulaire est une composante essentielle de la défense contre les pathogènes, caractérisée par sa spécificité et sa mémoire.

Cluster of Differentiation (CD)

• Les leucocytes et autres cellules expriment des macromolécules de surface identifiées par des anticorps monoclonaux (mAb).
• La nomenclature CD regroupe ces marqueurs et permet de classer les cellules selon leur stade de différenciation.
• C'est un système universellement adopté par l'OMS, où les numéros sont arbitraires.
• Les molécules CD fonctionnent souvent comme récepteurs ou ligands.
• Des combinaisons de marqueurs CD permettent d'identifier les sous-populations de leucocytes, notamment les lymphocytes B, les lymphocytes T auxiliaires (TH/CD4), les lymphocytes T cytotoxiques (TC/CD8) et les cellules NK.
• Exemples :
  • Leucocytes : CD45⁺.
  • Lymphocytes T : CD45⁺ CD3⁺.
  • Lymphocytes T auxiliaires : CD45⁺ CD3⁺ CD4⁺.
  • Lymphocytes T cytotoxiques : CD45⁺ CD3⁺ CD8⁺ CD4⁻.

La Réponse Immunitaire Adaptative

• Induite lorsque le pathogène échappe à l'immunité innée et prolifère, entraînant une accumulation d'antigènes.
• Spécifique : Cible spécifiquement le pathogène/antigène.
• C'est la deuxième ligne de défense, impliquant les lymphocytes B (BCR) et T (TCR) et développant une mémoire immunologique.
• L'immunité adaptative est dépendante de l'immunité innée.

Les Cellules dela Réponse Adaptative

• Lymphocytes : Reconnaissance spécifique des microorganismes.
• Lymphocytes B (12% des lymphocytes) :
  • Différenciation dans la moelle osseuse.
  • Après activation par l'antigène,se différencient en plasmocytes qui sécrètent des anticorps spécifiques.
• Lymphocytes T (70-80% des lymphocytes) :
  • Différenciation dans le thymus.
  • Lymphocytes T auxiliaires (Th, CD4) : Stimulent le système immunitaire en sécrétant des cytokines.
  • Lymphocytes T cytotoxiques (Tc, CD8) : Tuent les cellules infectées ou tumorales grâce aux granzymes B et perforines.

Le Répertoire Lymphocytaire

• Des millions de variants de lymphocytes existent chez chaque individu.
• Une sélection (éducation dans le thymus) élimine les lymphocytes auto-réactifs et conserve ceux capables de reconnaître les antigènes étrangers.
• L'activation par un antigène étranger entraîne une expansion clonale, produisant un grand nombre de lymphocytes identiques.

La Reconnaissance des Antigènes par les Lymphocytes

• Les lymphocytes reconnaissent les antigènes via des récepteurs :
  • Lymphocytes B (LB) : Récepteur des lymphocytes B (BCR).
  • Lymphocytes T (LT) : Récepteur des lymphocytes T (TCR).
• Ces récepteurs ont une structure similaire, sont hautement spécifiques,et chaque cellule exprime plusieurs copies du même récepteur.
• Chaque lymphocyte exprime un récepteur différent.

Structure des Récepteurs des Cellules T (TCR)

• TCR : Hétérodimères de deux glycoprotéines transmembranaires (famille des immunoglobulines), avec une partie variable (paratope) et une partie constante.
• 95% des LT sanguins sont αβ.
• Associé au complexe CD3 (transmission du signal intracellulaire) et à la molécule CD4 ouCD8 qui interagit avec le CMH.

Le CMH : Complexe Majeur d'Histocompatibilité

• Complexe : Plus de 220 gènes codant des molécules différentes, regroupés dans une région génomique.
• Majeur : À l'origine de différences allogéniques importantes entre individus (rejets de greffe).
• Toutes les cellules nucléées présentent un antigène via une protéine du CMH, reflétant l'état interne de la cellule.
• Le système CMH humain estappelé HLA.
• Les protéines du CMH ont pour fonction de présenter les antigènes aux lymphocytes T.

Types de CMH

• CMH I :
  • Exprimé par toutes les cellules nucléées.
  • Humain : HLA-A, -B, -C (versions définies par des nombres).
• CMH II :
  • Exprimé par les Cellules Présentatrices d'Antigènes (CPA : cellulesB, DC, macrophages).
  • Peut être exprimé par les cellules tumorales.
  • Humain : HLA-DP, -DQ, -DR.

Structure du CMH I

• Glycoprotéine dela famille des Ig.
• Hétérodimère non covalent d'une chaîne α (polymorphe, codée par HLA-A, -B, -C, avec 3 domaines immunoglobuline-like α1, α2, α3) et d'une chaîne β2-microglobuline (invariante).
• Caractéristiques :
• Région de liaison au peptide antigénique (poche à peptide α1-α2), relativement fermée, lie des peptides courts (9 AA).
• Région immunoglobuline-like (β2m et α3), fixe le CD8.
• Région transmembranaire unique et intracyloplasmique unique.

Structure du CMH II

• Glycoprotéine de la famille des Ig.
• Hétérodimère non covalent d'une chaîne α (polymorphe) et d'une chaîne β, toutes deux avec des domaines immunoglobuline-like (α1, α2 et β1, β2).
• Caractéristiques :
• Région de liaison au peptide antigénique (domaines α1 et β1), poche à peptide relativement ouverte, lie des peptides "longs" (12-25 AA).
• Région immunoglobuline-like (domaines α2 et β2), fixe le CD4.
• Région transmembranaire et intracyloplasmique constituée de deux segments.

Expression du CMH

• Chaque individu exprime deux versions de chaque sous-type ("Codominance").
• L'expression des moléculesde CMH varie selon les types cellulaires et les tissus.
• Leucocytes et cellules présentatrices d'antigènes expriment le CMH I et souvent le CMH II, tandis que les autres cellules nucléées n'expriment que le CMH I (sauf certaines exceptionscomme le cerveau).
• Les cellules non nucléées (globules rouges) n'expriment aucun CMH.

Les Cellules Présentatrices d'Antigènes (CPA)

• Groupe varié de cellules immunitaires ayant la fonction decapturer, traiter et présenter des molécules antigéniques sur leurs membranes aux lymphocytes T.
• Possèdent des propriétés de phagocytose, de traitement et de présentation des antigènes, permettant l'immunostimulation.
• Cellules dendritiques (DC) : S'activent dans les ganglions et en périphérie.
• Macrophages : Fonction majoritaire de réactivation en périphérie.
• Lymphocytes B (LB) : CPA à leur propre profit, recevant l'aide des lymphocytes T auxiliaires (LT helper).

Propriétés des Différentes CPA

	Cellules dendritiques	Macrophages	Cellules B
Capture d'antigènes	+++Macropinocytose et phagocytose par les DC tissulaires, infection virale	Phagocytose +++	Récepteur spécifique de l'antigène (Ig) ++++
Expression CMH	Faible sur les DC tissulaires, élevée sur les DC des tissus lymphoïdes	Inductible par les bactéries et les cytokines – à +++	Constitutive, augmente à l'activation +++ à ++++
Antigèneprésenté	Peptides, antigènes viraux, allergènes	Antigènes particulaires, pathogènes intracellulaires et extracellulaires	Antigènes solubles, toxines, virus
Localisation	Ubiquitaire dans tout le corps	Tissu lymphoïde, tissu conjonctif, cavités corporelles	Tissu lymphoïde, sang périphérique

Traitement et Présentation des Épitopes Antigéniques

• Les antigènes liés au CMH de classe I proviennent de protéines intracellulaires par protéolyse.
• Les antigènes présentés par le CMH de classe II proviennent classiquement d'antigènes extracellulaires endocytés, ou alternativement de l'autophagie (antigènes cytosoliques).
• Chaque molécule de CMH ne présente qu'un seul peptide à la fois.
• Chaque sous-type de HLA possède des profils peptidiques préférés basés sur l'interaction peptide-CMH.

Interaction Peptides Antigéniques -MHC

	Voies de traitement et de présentation des antigènes par les cellules dendritiques
	Phagocytose à médiation réceptorielle	Macropinocytose	Infection virale	Présentation croisée après capture phagocytaire ou macropinocytose	Transfert de cellule dendritique entrante à cellule dendritique résidente
Type de pathogène présenté	Bactéries extracellulaires	Bactéries extracellulaires, antigènes solubles, particules virales	Virus	Virus	Virus
Molécules CMH chargées	CMH de classe II	CMH de classe II	CMH de classe I	CMH de classe I	CMH de classe I
Type de lymphocyte T naïf activé	Lymphocytes T CD4	Lymphocytes T CD4	Lymphocytes T CD8	Lymphocytes T CD8	Lymphocytes T CD8

Les molécules CD4 ou CD8 présentes sur les lymphocytes sont respectivement des corécepteurs des molécules du CMH II et CMH I.

Le CMH/TCR

• CMH I :
  • Exprimé par toutes les cellules nucléées.
  • Présente des antigènes dérivés de protéines cytocoliques (endogènes ou de microorganismes intracellulaires).
  • Reconnu par les lymphocytes T CD8 (cytotoxiques), menant à la destruction des cellules du soi altérées.
• CMH II:
  • Exprimé par les CPA (cellules B, DC, macrophages) et parfois les cellules tumorales.
  • Présente des antigènes d'origine extracellulaire (phagocytose), localisés dans des vésicules.
  • Reconnu par les lymphocytes T CD4 (Helper), menant à l'activation de la réponse immunitaire.

Le CMH et ses Applications Cliniques

• Rejet de greffe : Dû à une incompatibilité tissulaire entre donneur et receveur (molécules d'histocompatibilité étrangères).
• Types de greffes :
  • Autogreffe : DonneHOSPITAL (donneur = receveur) → non rejetée.
  • Greffe syngénique : DonneHOSPITAL (donneur et receveur génétiquement semblables) → non rejetée.
  • Allogreffe : DonneHOSPITAL (donneur et receveur de la même espèce, génétiquement différents) → rejet variable.
  • Xénogreffe :DonneHOSPITAL (donneur et receveur d'espèces différentes) → toujours rejetée.

Les Lymphocytes T

Recirculation des Lymphocytes

• Lymphocytes naïfs : Recirculent rapidement entre le sang (30 min), les ganglions lymphatiques (12h), la rate (5h) et les MALT, completant 1 à 2 circuits en 24h.
• Lymphocytes effecteurs : Migrent vers les tissus et recirculent très peu.

Activation des Cellules TNaïves par les CPA

Les signaux d'activation assurent la spécificité, la force et la durabilité de la réponse.

• Signal 1 : Reconnaissance de l'antigène par le TCR. Active le lymphocyte. Si seul,cela peut entraîner anergie ou délétion.
• Signal 2 : Engagement co-stimulateur (survie).
  • CD28-CD80 : Activation.
  • PD-1/PD-L1 : Signal inhibiteur.
• Signal 3 : Prolifération et différenciation.
• "Signal 4" (Micro-environnement) : Interaction avec les nutriments et d'autres cellules. Les lymphocytes T activés se divisent très rapidement (toutes les 6 à 10 heures), nécessitant un apport énergétique important.

Maintien de la Prolifération : IL-2

• Les cellules T activées sécrètent et répondent à l'IL-2, qui induit leur prolifération.

Activation des Lymphocytes Cytotoxiques (CD8) et Conséquences

• Ciblent généralement les cellules cancéreuses, infectées par un virus ou endommagées.
• Réagissent aux antigènes en libérant des granules cytotoxiques, entraînant l'apoptose des cellules cibles.

Activation des Lymphocytes Auxiliaires (CD4) et Conséquences

• Aident à recruter et activer d'autres cellules immunitaires en libérant des cytokines.

Polarisation $T_{\mathrm{H}}$

La plasticité des lymphocytes T naïfs est influencée par l'environnement cytokinique :

• IFNγ & IL-12 : Orientent vers un profil $T_{\mathrm{H}}1$ (expression de T-bet).
• IL-4 : Orientent vers un profil $T_{\mathrm{H}}2$ (expression de GATA-3).
• Les cytokines $T_{\mathrm{H}}1$ inhibent les activités $T_{\mathrm{H}}2$ et vice-versa.
• IL-6 & IL-21, TGF-β & IL-6 : Orientent vers un profil $TF_{\mathrm{h}}$ (impliqué dans la réponse B).
• TGF-β & IL-6 : Oriententvers un profil $T_{\mathrm{H}}17$.
• TGF-β & IL-2 : Orientent vers un profil $T_{\mathrm{reg}}$.

• Réponse $T_{\mathrm{H}}1$ : Cytokines IFNγ, TNFβ, IL-2.
• Réponse $T_{\mathrm{H}}2$ : Cytokines IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-13. Aide à la réponse humorale, associée aux réactions inflammatoires humorales et allergiques.
• Réponse $T_{\mathrm{H}}17$ : Cytokines IL17 & IL-21. Important pour contrôler les infections par les bactéries extracellulaires et les champignons, promeut le recrutement et l'activation des cellules phagocytaires.

Treg Induit (ou Périphérique)

• Lymphocytes CD4⁺ CD25⁺ FoxP3⁺.
• Inhibe l'activation des cellules T par :
  • Cytokines inhibitrices(IL-10, TGFβ).
  • Cytolyse.
  • Perturbation métabolique (privation d'IL-2).
  • Modulation de la maturation ou fonction des DC.
• Important pour la tolérance et la prévention del'auto-immunité, mais peut limiter l'immunité antitumorale.

L'Immunité Humorale de l'Immunité Adaptative : Les Anticorps

L'immunité humorale adaptative repose principalement sur la production d'anticorps parles lymphocytes B transformés en plasmocytes.

Du Lymphocyte B au Plasmocyte

• Quand un Lymphocyte B est activé, il se transforme en Plasmocyte.
• Le plasmocyte sécrète des anticorps, qui sont la forme soluble du récepteur des lymphocytes B (BCR).
• Les antigènes peuvent être des protéines, des acides nucléiques, des lipides ou des glucides.

Immunoglobulines : BCR & Anticorps

• Immunoglobulines (Ig) : Glycoprotéines présentes sur les cellules B (BCR) ou produites par les plasmocytes (anticorps) en réponse à un immunogène. Elles se lient aux antigènes avec une haute spécificité et une forte affinité.
• Appartiennent au groupe des globulines.
• Anticorps : Forme soluble de l'immunoglobuline, produite par les plasmocytes.
• Le terme antigène provient de "antibody generator" (générateur d'anticorps).

Structure des Immunoglobulines

• Composées de 4 chaînes liées par des ponts disulfure : 2 chaînes lourdes et 2 chaînes légères.
• Chaque chaîne contient des domaines "immunoglobuline" ($C_H1, C_H2, C_H3, V_H$, et $C_L, V_L$).
• Le repliement des chaînes forme une structure en "sandwich" stabilisée par un pont disulfure.
• Composées d'une partieconstante et d'une partie variable.

Régions Fonctionnelles des Immunoglobulines

• Région Fab (Fragment antigen-binding) : Contient la partie constante (H+V) et la région hypervariable (FV). C'est lesite de reconnaissance de l'antigène. Chaque anticorps possède deux sites de fixation identiques, le rendant bivalent.
• Région Fc (Fragment crystallizable) : Majeure partie constante (H), sert de base pour la liaison aux récepteurs Fc et au complément.

Reconnaissance des Antigènes par les Lymphocytes B

• Les lymphocytes B reconnaissent les antigènes directement sous leur forme libre et non transformée.
• L'anticorps peut reconnaître des épitopes linéaires (séquences d'acides aminés)ou des épitopes conformationnels (structures tridimensionnelles) sur les protéines, lipides, acides nucléiques, glucides.

Spécificité Antigénique

• La spécificité est la propriété d'un antigène de réagir avec unanticorps donné (complémentarité structurale).
• Une réaction croisée se produit lorsqu'un anticorps réagit avec un antigène autre que celui qui a stimulé sa production, en raison d'épitopes communs ou similaires.

Caractéristiques de la Liaison Antigène-Anticorps

• Liaison non covalente : Faible et réversible.
• La complémentarité structurale stérique est cruciale, influençant l'énergie de liaison (liaisons ioniques, hydrogènes, hydrophobes, Van der Waals).
• La spécificité Ac-Ag n'est pas absolue (réactions croisées possibles).
• Affinité : Intensité de la liaison entre un seul épitope et un seul site de liaison d'anticorps. La plupart desanticorps ont une forte affinité.
• Avidité : Mesure de la force globale de liaison d'un antigène multivalent avec des anticorps polyvalents. Elle est influencée par la valence de l'anticorps et de l'antigène, et est largement supérieure àla somme des affinités.
• Une spécificité et une affinité accrues entraînent une avidité plus élevée.

Les Isotypes d'Anticorps

• Les chaînes légères sont de type kappa (κ) ou lambda (λ).
• Les chaînes lourdes déterminent les 5 classes principales d'anticorps (isotypes) : IgG, IgA, IgM, IgD, IgE, qui diffèrent par la partie constante (C) des chaînes lourdes.

Les Différentes Classes d'Ig

Type	Description	Abondance (%) dans le sérum	Propriétés
IgM	Premiers anticorps sécrétés par les lymphocytes B après infection. Forman des pentamères en solution.	6%	Forme de BCR sur les lymphocytes B. Premières Ig sécrétées. Décavalent.
IgG	Type d'anticorps le plus abondant et le plus efficace.	80%	4 sous-classes : IgG1, IgG2, IgG3, IgG4. Bivalent.
IgA	Exprimés dans les tissus produisant du mucus. Forman des dimères en solution.	4%	Tétravalent.
IgE	Impliqués dans lesréactions allergiques.	<1%	Bivalent.
IgD	Produit en très petites quantités, fonction encore méconnue.	<1%	Exprimé sur les cellules B. Bivalent.

Les isotypes varient en poids moléculaire, charge, composition en acides aminés et teneur en hydrates de carbone.

Récepteur aux Ig Solubles (FcR)

• L'activationdes récepteurs Fc se fait principalement par agrégation.
• Chaque type de FcR (FcγRI, FcγRII-A, FcγRII-B, FcγRIII, FcεRI, FcεRII, FcαRI, Fcα/μR)est spécifique à un isotype d'Ig et exprimé sur différents types cellulaires, induisant des effets variés (capture, stimulation, inhibition, lyse, dégranulation).

Réponse Humorale dans le Temps

Après stimulation antigénique, la réponse humorale suit4 phases :

• Phase de latence : Pas de détection d'anticorps.
• Phase log : Production rapide d'anticorps.
• Phase en plateau : Maintien de la production maximale.
• Phase de déclin : Diminution de la production d'anticorps.

Il y a également un changement d'isotype (switch isotypique) : le domaine de liaison à l'antigène reste identique, mais la région Fc change, modifiant ainsi la fonction de l'anticorps.

Neutralisation des Pathogènes par les Anticorps

• Les anticorps peuvent neutraliser les toxines (empêchant leur liaison aux cellules cibles).
• Ils peuvent bloquer l'infection viraleen se liant aux virus et en empêchant leur entrée dans les cellules.
• Ils peuvent immobiliser les bactéries en se liant à leurs flagelles, inhibant leur mouvement.

Le Complexe Immun

• Un complexe immun est uncomplexe multimoléculaire d'anticorps liés à un antigène, qui est ensuite éliminé dans la rate ou le foie.

Opsonisation par les Anticorps pour les Cellules Phagocytaires

• Les anticorps fonctionnent comme des opsonines, marquant les agents envahisseurs pour qu'ils soient détruits par les phagocytes (comme les macrophages).

Fonctions des Anticorps (après liaison à l'Ag)

• Neutralisation : Empêche les pathogènes (ouleurs toxines) de se lier aux cellules hôtes.
• Opsonisation & Phagocytose : Le fragment Fc des anticorps liés à l'antigène est reconnu par les récepteurs Fc des phagocytes, augmentant l'internalisation et la destruction.
• Cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps (ADCC) : Des cellules (NK) reconnaissent les fragments Fc des anticorps liés aux cellules cibles et induisent leur lyse.
• Activation du complément : La liaison des anticorps à l'antigène active la cascade du complément, pouvant entraîner la lyse des cellules et d'autres effets pro-inflammatoires.

Activité fonctionnelle	IgM	IgD	IgG1	IgG2	IgG3	IgG4	IgA	IgE
Neutralisation	+	-	++	++	++	++	++	-
Opsonisation	+	-	+++	*	++	+	+	-
Sensibilisation pour la lyse par les cellules NK	-	-	++	-	++	-	-	-
Sensibilisation des mastocytes	-	-	+	-	+	-	-	+++
Active le système du complément	+++	-	++	+	+++	-	+	-

L'Immunité Humorale de l'Immunité Innée : Le Complément

Le système du complément est une partie de l'immunité innée humorale qui joue un rôle crucial dans la protection et l'élimination des agents pathogènes.

Le Système Innée Humorale (Complément)

• Le complément protège les tissus, élimine les cellules endommagées et les microorganismes, et protège contre les maladies auto-immunes.
• Composé d'environ 30 protéines solubles, inactives, circulantes (et tissulaires) qui ont des activités enzymatiques, inflammatoires, lytiques et régulatrices.
• Protéines plasmatiques thermolabiles (30 min à 56°C).
• L'expérience de bactériolyse de Jules Bodet a montré l'existence de facteurs sériques, dont un thermostable (anticorps) et un thermolabile (complément).

Le Complément : Généralités

• Activé en cascade, avec des étapes d'amplification.
• Les enzymes sont activées par clivage en deux peptides : "a" (petit, se diffuse, médiateur de l'inflammation) et "b" (grand, se fixe au complexe, fonctionnel ; sauf C6-9).
• Possède deux phases : activatrice (3 voies d'activation) et effectrice.
• Le C3 est un composé central, la protéine la plus abondante dans le plasma. L'objectif des 3 voies d'activation est d'obtenir une grande quantité de C3b.

Les Voies d'Activation du Complément

1. Voie Alterne :
   • Immédiate et rapide.
   • Hydrolyse spontanée d'une faible quantité de C3 en C3b instable.
   • Activée par des substances microbiennes (LPS),virus, cellules infectées ou transformées.
   • Si C3b se dépose sur un microbe, il se lie de manière covalente et permet la liaison du facteur B, qui est clivé par le facteur D pour donner Bb.
   • Le complexe C3b-Bb forme une C3 convertase, qui amplifie le clivage de C3.
   • C3b-Bb-3b forme une C5 convertase, initiant la phase effectrice.
2. Voie Classique :
   • Implique des anticorps liés à leur antigène (IgG 1, 2, 3 ou IgM).
   • Fixation de la protéine de reconnaissance C1 (C1q, C1r, C1s) sur le fragment Fc des anticorps.
   • Clivage de C4 etC2 par C1.
   • C4b se fixe au pathogène, permettant la fixation de C2a, formant la C3 convertase C4b2a.
   • Le clivage de C3 produit C3b, formant la C5 convertase C4b2a3b, initiant la phase effectrice.
3. Voie des Lectines :
   • Liaison de lectines circulantes par MBL (Mannose-Binding Lectin, un PRR), associées à des MASP (Mannose-Associated Serine Protease).
   • Les MASP clivent C4 et C2, conduisant à la formation de la C3 convertase de manière similaire à la voie classique.

Les Voies Effectrices

• Voie finale commune (MAC - Complexe d'Attaque Membranaire) :
  • Protéolyse de C5 en C5b, qui s'associe à C6, C7, C8.
  • Polymérisation de C9 pour former un pore dans la membrane cellulaire, entraînant la lyse osmotique.
• Favorise la Réaction Inflammatoire :
  • C3a, C4a, C5a (anaphylatoxines) sont reconnues par les récepteurs sur les cellules endothéliales, induisant vasodilatation et recrutement cellulaire.
  • Induisent la dégranulation des mastocytes et basophiles (libération d'histamine), amplifiant l'inflammation.
• Favorise l'Élimination des Complexes Immuns :
  • Les érythrocytes porteurs du récepteur CR1 (CD35) transportent les complexes anticorps-antigènes vers la rate ou le foie pour leur élimination.

Fonctions des Voies Effectrices du Complément

Opsonisation	Activation B	Inflammation	Lyse osmotique
Phagocytose, Élimination des complexes immuns	Modulation de la réponse humorale	Chimiotactisme, Production de cytokines pro-inflammatoires, Activation des plaquettes et cellules endothéliales	Activation des plaquettes et cellulesendothéliales, Apoptose des cellules nucléées

Régulation du Complément

• Dissociation spontanée des convertases.
• Régulateurs cellulaires : Accélèrent la dissociation des convertases, inactivent C4b et C3b.
• Régulateurs solubles : C1-inhibiteurs, C4 binding protéine (dégradation de C4b), Protéine H (compétition avec Facteur B).

Autres Opsonines

Outre le complément et les anticorps, d'autres molécules agissent comme opsonines :

• Enzymes & peptides antimicrobiens : Protéases, myélopéroxydase, lactoferrine (séquestre les nutriments essentielsaux microbes), élastase, métalloprotéases (dégradent la MEC).
• Médiateurs lipidiques de l'inflammation : Leucotriènes, prostaglandines, PAF (Platlets Activating Factor), activent l'endothélium et recrutent les cellules.
• Histamine : Libérée par la dégranulation des mastocytes et basophiles, elle provoque une vasodilatation et une augmentation de la perméabilité capillaire, facilitant le recrutement des cellules circulantes.
• Substance P : Neuropeptide produit par les mastocytes, contribue au signal de douleur.

Points Clés et Résumé

• Le système immunitaire se compose de l'immunité innée (rapide, non spécifique) et adaptative (lente, spécifique, mémoire).
• Les cytokines sont essentielles pourla communication cellulaire et la régulation de l'immunité.
• L'immunité innée cellulaire implique des phagocytes (neutrophiles, macrophages, cellules dendritiques) et des cellules NK pour une défense immédiate.
• Le système CMH présente des antigènes aux lymphocytes T activant ainsi l'immunité adaptative.
• Les lymphocytes B produisent des anticorps pour l'immunité humorale adaptative, reconnaissant les antigènes et neutralisant les pathogènes.
• Le système du complément est une composante humorale innée cruciale, activée par troisvoies, culminant en lyse cellulaire, opsonisation et inflammation.