Barrière intestinale : structure et fonction

L'Environnement Intestinal : La Barrière Intestinale (Entérocytes, MucusIntestinal, Microbiote)

La barrière intestinale est unensemble complexe d'éléments interagissant pour maintenir l'homéostasie digestive et protéger l'organisme contre les agents pathogènes et les substances nocives. Elle comprend lesentérocytes, le mucus intestinal et le microbiote, chacun jouant un rôle crucial dans sa fonction.

Types de Cellules Intestinales et Leurs Fonctions

• Cellules de Paneth : Sécrètent du lysozyme et des α-défensines, des molécules à activité antimicrobienne.
• Cellules en touffe : Agissent comme des sentinelles de l'immunité en sécrétant des cytokines. Elles peuvent être liées au système nerveux.
• Cellules entéro-endocrines : Produisent des molécules neuro-endocrines qui peuvent exciter les neurones.
• Cellules M : Impliquées dans le prélèvement d'antigènes du corps. Elles initient la réaction immunitaire par endocytose,phagocytose ou transcytose des antigènes.
• Cellules caliciformes (en gobelet) : Sécrètent le mucus intestinal.
• Cellules souches intestinales : Génèrent 50 milliards de cellules par jour, assurant un renouvellement continu de l'épithélium intestinal.

Intégrité Physique de la Barrière Intestinale : les Jonctions Cellulaires

L'intégrité de la barrière intestinale est assurée par diverses jonctions intercellulaires qui lient étroitement les entérocytes entre eux, empêchant la perméabilité paracellulaire non contrôlée.

• Jonctions serrées : Forment une barrière imperméable entre les cellules, régulant le passage des molécules.
• Jonctions adhérentes : Maintiennent les cellules ensemble par des liaisons fortes, contribuant à la cohésion tissulaire.
• Desmosomes : Apportent une résistance mécanique significative aux tissus en ancrant les filaments intermédiaires des cellules adjacentes (par exemple, la cytokératinedans les cellules épithéliales, les neurofilaments dans les neurones, la vimentine dans les fibroblastes).
• Jonctions GAP : Permettent la communication directe entre les cytoplasmes de cellules adjacentes, facilitant le passage d'ions et de petites molécules. Les canauxhomomériques (connexines 26 et 43) ont des pores de grande taille.

Ouverture des Jonctions GAP

L'ouverture des jonctions GAP est régulée par plusieurs facteurs :

• Le statut de phosphorylation (PKC, MAPK, src...).
• La concentration intracellulaire de Ca²⁺ / Calmoduline.
• Le pH intracellulaire.

Fonctionnalité de la Barrière Intestinale : Molécules Clés

Plusieurs molécules jouent un rôle essentiel dans le maintien et la fonctionnalité de la barrière intestinale :

1. PGI2 / Prostacycline

La Prostacycline est une prostaglandine de la famille des eicosanoïdes, dérivée del'acide arachidonique (C20:4(5,8,11,14)). Elle est sécrétée par la muqueuse gastrique (cellules entéro-endocrines) et sous l'influence du nerf vague.

• Microcirculation sanguine : Stimulela circulation sanguine, protège les cellules endothéliales (effet anti-apoptotique, augmentation de la production de NADPH, augmentation de la concentration d'AMPc entrainant une meilleure adhésion cellulaire via les cadhérines).
• Motilité : Inhibe les contractions péristaltiques, ralentissant le transit.
• Équilibre hydrique et sodique : Diminue l'absorption d'eau et d'électrolytes.

2. Gln (Glutamine)

La Glutamine estle carburant principal des entérocytes et est essentielle pour la barrière intestinale. On la trouve dans l'alimentation ou elle est générée par le microbiote intestinal.

• Carburant cellulaire : Participe au cycle de Krebs.
• Barrière intestinale :
• Renforce les jonctions serrées : Augmente l'expression des protéines des jonctions serrées (via CaMK2-AMPK et PI3K/Akt, EGF-R).
• Propriétés antioxydantes : Augmente la glycosylationde la G6PDH, ce qui stimule la production de NADPH et la synthèse de glutathion, aidant à lutter contre le stress oxydant.
• Carburant des cellules caliciformes.
• Système immunitaire :
• Sécrétion d'IgA.
• Effet anti-inflammatoire.
• Augmente la présentation d'Ag et la sécrétion de cytokines anti-inflammatoires, crucial pour la prolifération des lymphocytes et la phagocytose parles macrophages.

Note : Une augmentation de l'ammoniac peut influencer le pH et les canaux. Elle aide l'organisme à lutter contre le stress oxydant.

3. Trp (Tryptophane)

Le Tryptophane est un acide aminé semi-essentiel, apporté par l'alimentation et métabolisé en composés indispensables au système digestif.

• Barrière intestinale :
• Jonctions serrées : Le tryptophane et ses métabolites (indoles via AhR) augmentent l'expression de la claudine-1, de l'occludine et de la ZO-1.
• Mucus : Augmente l'expression des mucines.
• Système immunitaire :
• Effet anti-inflammatoire : Les indoles, via AhR, stimulent l'expression de l'IL22 (augmentant la production de peptides antimicrobiens) et augmentent l'expression de l'IL10 tout en diminuant celledu TNFα et de l'IL6.
• Fonction intestinale :
• Production de Sérotonine (5-HT) : Module le péristaltisme, la sécrétion de fluide et d'électrolytes, le statut inflammatoire, et promeut la prolifération des cellules intestinales.

4. Butyrate

Le Butyrate est un acide gras à chaîne courte, apporté par l'alimentation ou généré par le microbiote intestinal.

• Carburant cellulaire : Principal carburant des colonocytes.
• Barrière intestinale :
• Jonctions serrées : Augmente l'expression des protéines des jonctions serrées (via AMPK, Akt).
• Mucus : Augmente les mucines, contribuant à l'intégrité de la muqueuse du côlon.
• Système immunitaire :
• Effet anti-inflammatoire : Inhibe le NFκB, diminuel'IL10, augmente la différenciation des lymphocytes T régulateurs (Treg), et augmente la sécrétion d'IgA.

5. Zn (Zinc)

Le Zinc est un oligo-élément (Zn²⁺) apporté par l'alimentation.

• Cofacteur enzymatique : Essentiel pour la digestion, l'activité antioxydante et la réparation cellulaire (enzymes des microvillosités intestinales, phosphatase alcaline, absorption...).
• Barrière intestinale :
• Renouvellement cellulaire : Augmente le renouvellement des cellules intestinales.
• Jonctions serrées : Maintien des jonctions serrées (ZO-1).
• Mucus : Augmente la sécrétion de mucines par les cellules caliciformes.
• Système immunitaire :
• Effet anti-inflammatoire : Augmente la résistance aux pathogènes et la sécrétion d'IgA.

Les Hétérosides / LeMucus Intestinal

Les hétérosides sont des molécules complexes comprenant une partie glucidique et une partie non glucidique (protéine ou lipide). Ils sont importants pour la structure et la fonction du mucus intestinal.

• Les glycoprotéines sont des protéines sur lesquelles sont liées de petites chaînes polysaccharidiques, généralement branchées. La liaison osidique peut se faire sur un O (sérine ou thréonine, O-glycosylation) ou sur un N (asparagine, N-glycosylation).
  • La partie glucidique est plus courte et plus branchée que celle des protéoglycanes.
  • Les oligosaccharides sont généralement non monotones.
  • Elles sont composées de glucose, galactose, leurs dérivés aminés, mannose, L-fucoseet NANA (acide neuraminique, un mannose oxydé et acétylé).
  • Elles sont synthétisées dans le réticulum endoplasmique puis le Golgi.
  • Chaque oligosaccharide est un élément unique, porteur d'informations et reconnaissable pardes enzymes ou des récepteurs (ex: déterminants antigéniques des groupes sanguins A, B, O ; N-glycosylation de la protéine 3 ou du GLUT1).
• Les protéoglycanes sont de longues chaînes linéairesde glycosaminoglycanes (GAG) attachées à une protéine centrale. Chaque chaîne est constituée d'un disaccharide répété (habituellement chargé négativement), contenant une hexosamine et un acide uronique. Des groupements sulfates sont souvent présents.
  • Polymères à chaînes linéaires(non ramifiées) souvent sulfatées (sauf l'acide hyaluronique).
  • Composés de la répétition d'un diholoside de base contenant une hexosamine (glucosamine, galactosamine) et un autre sucre (acide uronique, galactose...).
  • La glucosamine peut être N-sulfatée ou N-acétylée. La galactosamine est toujours N-acétylée. Ces modifications ont lieu sur les carbones 4 ou 6.
  • Ils sont des composants importants des tissus conjonctifs.
  • Exemples :
  • Hyaluronate : Liquide synovial, humeur vitrée, matrice extracellulaire.
  • Chondroïtine sulfate : Cartilage, os, valves cardiaques, parois artérielles.
  • Héparanesulfate : Associé au collagène dans les membranes basales.
  • Héparine : Composant des granules intracellulaires des mastocytes (immunité non spécifique).
  • Dermatane sulfate : Peau, vaisseau sanguin, valves cardiaques.
  • Kératane sulfate : Cornée, os, cartilage.
• Les glycolipides : Hexose ou chaîne oligosaccharidique liée à un glycérol d'un diglycéride (glycéroglycolipide) ou à la sphingosine d'un céramide (sphingolipide).
  • Dérivent d'un lipide (sphingosine, diglycéride ou acide gras).
  • Certaines toxines bactériennes et certains virus les utilisent comme récepteurs.
  • Présents dans les membranes cellulaires (la partie glucidique est extracellulaire).
  • Attirent les micelles à la surface de la cellule.
  • Ils sont synthétisés dans le réticulum endoplasmique et l'appareil de Golgi, puis dégradés dans les lysosomes.

Structure des mucines gélifiantes (produites par les cellules caliciformes)

Les mucines sont des glycoprotéines complexes qui jouent un rôle majeur dans la formation du mucus.

• Larégion amino-terminale comprend les domaines vW (von Willebrand) D1, vWD2, vWD' et vWD3.
• La région centrale est riche en chaînes O-glycosidiques et est interrompue par des domaines hydrophobes CYS pourles mucines MUC2, MUC5AC et MUC5B.
• L'extrémité carboxy-terminale comprend les domaines vWD4, vWB, vWC et CK (cystine knot).

La biosynthèse des mucines gélifiantes implique plusieurs étapes dans le réticulum endoplasmique et le Golgi. Elles sont compactées dans les granules de sécrétion par la neutralisation des déterminants négatifs portés par les glycanes, facilitée par le calcium. Le pH acide provoque un changement conformationnel qui expose les parties hydrophobes, amplifiant la compaction. Dans le compartiment extracellulaire, le calcium est remplacé par le sodium, entraînant une expansion rapide du réseau de mucines par l'équilibre de Donnan. Le réseau adopte une conformation enchevêtrée stabilisée par des interactions covalentes et réversibles.

Fonctions du Mucus Intestinal

Le mucus intestinal est une couche protectrice visqueuse dont les fonctions sont multiples :

• Barrière protectrice : Forme un gel séparant l'épithélium des microorganismes, des enzymes et des toxines.
• Habitat pour le microbiote : Sert de substrat pour certaines bactéries, inhibe la prolifération de pathogènes et module la tolérance immunitaire.
• Lubrification et protection mécanique : Facilite le mouvement des contenus intestinaux et protège la paroicontre les agressions physiques.
• Absorption des nutriments : Contribue à la solubilisation de certains éléments (Zn, Fe) et sert de substrat énergétique pour le microbiote et l'hôte (ex: Akkermansia muciniphila).

Fibres alimentaires et mucus

• Les fibres insolubles (dépendantes de la distension gastrique et du transit colique).
• Les fibres solubles (protection de la muqueuse intestinale, substrat pour le microbiote, satiété).