anxiolytique Benzodiazépines

Le traitement des troubles anxieux et du sommeil repose principalement sur la modulation de systèmes neurotransmetteurs clés dans le cerveau, notamment le GABA, la sérotonine et l'orexine. Les médicaments anxiolytiques et hypnotiques agissent sur ces systèmes pour réduire les symptômes de l'anxiété et améliorer la qualité du sommeil.

Anxiété et Neurotransmetteurs

L'anxiété est un symptôme que tout individu peut ressentir. Elle peut être associée à des pathologies psychiatriques ou non. Les troubles anxieux sont classifiés selon le DSM (Manuel Diagnostique et Statistique des Troubles Mentaux) et incluent les troubles anxieux généralisés, le syndrome de stress post-traumatique, les troubles obsessionnels compulsifs (TOC) et l'anxiété sociale. Les benzodiazépines (BZD) et les antidépresseurs sont souvent utilisés pour ces pathologies.

Les principaux neurotransmetteurs impliqués dans l'anxiété au niveau du système nerveux central (SNC) sont le GABA (acide gamma-aminobutyrique) et la sérotonine (5-HT). Le GABA est le principal neurotransmetteur inhibiteur, tandis que le glutamate est le principal neurotransmetteur excitateur.

Neurotransmetteurs Clés dans le SNC

• GABA: Principal neurotransmetteur inhibiteur au niveau cortical.

• Glutamate: Principal neurotransmetteur stimulant (excitateur).

• Sérotonine (5-HT): Également importante dans la régulation de l'humeur et de l'anxiété.

• Dopamine: Impliquée dans les pathologies psychiatriques comme la schizophrénie.

• Acétylcholine: Essentielle pour les processus de mémorisation et également liée à la schizophrénie.

• Histamine: A aussi un rôle dans le SNC.

Agents Anxiolytiques Actuels et Passés

• Anxiolytiques Actuels:

  • Benzodiazépines (BZD)

  • Bêta-bloquants (pour l'anxiété somatisée : tremblements, sudation)

  • Antidépresseurs

  • Antipsychotiques

  • Antihistaminiques

  • Anti-épileptiques

• Anxiolytiques Utilisés par le Passé:

  • Alcool

  • Opiacés

  • Barbituriques

  Les BZD sont généralement préférées aux barbituriques en raison de leur marge thérapeutique plus large et de leur moindre danger en cas de surdosage seul. Cependant, l'association de BZD avec de l'alcool peut être très dangereuse et mener au coma. Les barbituriques sont de puissants inducteurs enzymatiques (cytochromes), ce qui limite leur association avec d'autres médicaments.

Récepteur GABA_A

Le récepteur GABA_A est une cible majeure pour les anxiolytiques. C'est un récepteur ionotrope, c'est-à-dire qu'il forme un canal ionique. Lorsqu'il est activé par le GABA, il provoque une entrée d'ions chlore (Cl^-) dans la cellule, entraînant une hyperpolarisation et rendant le neurone moins excitable. C'est le principal neurotransmetteur inhibiteur du SNC.

Structure du Récepteur GABA_A

• Composé de cinq polypeptides (le plus souvent 2 sous-unités alpha, 2 bêta, et une autre sous-unité, comme gamma ou delta) agencés autour d'un canal chlorure central.

• Il existe de multiples isoformes de ces sous-unités (6 pour alpha, 3 pour bêta, 3 pour gamma), permettant une grande diversité de conformations et de propriétés pharmacologiques.

Sites de Liaison et Effets

Les benzodiazépines (BZD) se lient à un site allostérique spécifique sur le récepteur GABA_A et non au même endroit que le GABA. Elles ne peuvent donc pas ouvrir le canal chlorure en l'absence de GABA. En présence de GABA, les BZD augmentent la fréquence d'ouverture du canal chlorure, renforçant ainsi l'effet inhibiteur du GABA. Certaines substances, comme le midazolam, agissent de cette manière.

Les barbituriques agissent différemment: ils augmentent la durée d'ouverture des canaux chlorure et peuvent même les ouvrir en l'absence de GABA, ce qui explique leur toxicité plus élevée. L'alcool agit également sur le récepteur GABA_A, notamment sur les sous-types alpha4, bêta2 et delta.

Le flumazénil est un antagoniste qui bloque l'effet des agonistes et des agonistes inverses des BZD. Il est utilisé pour inverser les effets des BZD en cas de suspicion d'intoxication.

Différences entre les Sous-Unités alpha et les Effets Pharmacologiques des BZD

Le récepteur avec la structure alpha1, bêta2 et gamma2 est responsable de l'effet sédatif des BZD. Les récepteurs alpha2 et alpha3 sont responsables de l'effet anxiolytique. L'alcool agit sur les récepteurs GABA_A de type alpha4, bêta2 et delta.

Synthèse et Métabolisme du GABA

Le GABA est synthétisé à partir du glutamate par l'enzyme acide glutamique décarboxylase (GAD). Il est dégradé par la GABA transaminase (GABAT) en semi-aldéhyde succinique. Le vigabatrin est un inhibiteur irréversible de la GABAT, augmentant ainsi la concentration de GABA.

Propriétés des Benzodiazépines

Les BZD possèdent, à des degrés divers, les propriétés suivantes:

1. Diminution de l'anxiété et de l'agression.

2. Effet sédatif et induction du sommeil.

3. Réduction du tonus musculaire et de la coordination motrice.

4. Effet anticonvulsivant (en particulier pour l'épilepsie, le GABA étant le principal neurotransmetteur inhibiteur).

5. Effet amnésiant:

   • Amnésie antérograde: Incapacité à mémoriser de nouveaux faits.

   • Amnésie rétrograde: Abolition des souvenirs enregistrés avant le traitement (généralement moins prononcé).

Les BZD ont une marge thérapeutique plus grande que le méprobamate et les barbituriques.

Effets sur le Sommeil

Les BZD et autres hypnotiques affectent le sommeil comme suit:

• Diminution de la latence du sommeil.

• Diminution du stade 1 (sommeil léger).

• Augmentation du stade 2 (sommeil léger).

• Diminution des stades 3 et 4 (sommeil profond / ondes lentes).

• Diminution du sommeil paradoxal.

• Augmentation de la durée totale du sommeil.

Ces effets tendent à diminuer avec le temps (tolérance) et peuvent s'inverser (insomnie de rebond) après un arrêt brusque. Les BZD ne confèrent pas un sommeil physiologique.

Le zolpidem agit préférentiellement sur les récepteurs GABA_A contenant la sous-unité alpha1, ce qui lui confère principalement un effet hypnotique sans être anxiolytique.

Durée d'Action et Métabolisme

Les BZD se distinguent par leur durée d'action et leur métabolisme. De nombreux métabolites peuvent avoir des demi-vies très longues, prolongeant ainsi l'action du médicament.

Effets Indésirables et Tolérance des BZD

Presque tous les effets indésirables des BZD concernent le SNC:

• Fatigue diurne et troubles de la concentration (augmentation des risques d'accidents).

• Augmentation du risque de chute (surtout chez les personnes âgées).

• Effets délétères sur la mémoire (pas toujours réversibles).

• Effets paradoxaux (excitation au lieu de sédation), surtout chez les enfants et les personnes âgées.

La tolérance (perte d'efficacité) se développe pour les effets sédatifs. Elle est plus lente et moins bien établie pour les effets anticonvulsivants et anxiolytiques. L'arrêt brutal des BZD peut entraîner un syndrome de sevrage très difficile, y compris une insomnie de rebond.

Les BZD sont des substances à risque d'abus et sont souvent associées à des opiacés dans les cas d'intoxication.

Autres Anxiolytiques et Hypnotiques

Mélatonine

La mélatonine est une hormone synthétisée par la glande pinéale à partir de la sérotonine pendant la nuit. Elle régule les rythmes circadiens. Les agonistes des récepteurs de la mélatonine peuvent faciliter l'endormissement sans les inconvénients des BZD (pas d'amnésie, pas d'effet rebond).

Buspirone

C'est un anxiolytique pur qui n'agit pas sur le récepteur GABA. C'est un agoniste partiel des récepteurs 5-HT1A (sérotoninergiques). Elle présente l'avantage de ne pas provoquer de dépendance et de ne pas potentialiser les effets de l'alcool. Cependant, son action est plus lente (plusieurs jours) et son efficacité clinique est plus modérée que celle des BZD.

Suvorexant (Antagoniste des Récepteurs de l'Orexine)

Les oréxines (A et B) sont des neuropeptides qui jouent un rôle crucial dans le contrôle de l'éveil. Les neurones à oréxine (situés dans l'hypothalamus) sont actifs pendant la journée et peu la nuit, stimulant les récepteurs Ox1 et Ox2. Le suvorexant est un antagoniste qui bloque les deux types de récepteurs à l'orexine, favorisant ainsi l'endormissement et le maintien du sommeil. Ces médicaments représentent une nouvelle classe de somnifères avec des avantages potentiels, tels que l'absence d'amnésie, de rebond ou de dépendance.

Cannabinoïdes (THC, CBD)

Les cannabinoïdes peuvent être utilisés à des fins médicales pour diverses indications (nausées, douleurs neuropathiques, spasticité, épilepsie). Le THC (tétrahydrocannabinol) est la molécule psychoactive, agissant sur les récepteurs CB1 (effets psychiatriques) et CB2. Le CBD (cannabidiol) a une affinité pour les récepteurs à la sérotonine et TRPV1 (douleur), et peut moduler les effets du THC. Le CBD est un modulateur allostérique négatif du récepteur CB1, ce qui pourrait expliquer son absence d'effet euphorisant. Il n'est cependant pas reconnu comme anxiolytique.

GHB (Gamma-hydroxybutyrate)

Le GHB est utilisé dans le traitement de la narcolepsie. Il agit de trois manières:

• Action sur le récepteur GABA_B (post-synaptique ou pré-synaptique).

• Action sur un sous-type de récepteur GABA_A.

• Action sur des récepteurs spécifiques au GHB (encore mal identifiés).

Le GHB présente une faible marge thérapeutique et une intoxication peut entraîner une dépression respiratoire, une hypoventilation et une bradycardie.

Points Clés à Retenir

• L'anxiété est un symptôme multifactoriel traité par des molécules agissant sur divers systèmes neurotransmetteurs.

• Les benzodiazépines modulent le récepteur GABA_A en augmentant la fréquence d'ouverture des canaux chlorure, renforçant l'inhibition neuronale.

• La sélectivité des BZD pour diverses sous-unités des récepteurs GABA_A détermine leurs effets sédatifs, anxiolytiques et amnésiques.

• Les BZD ont une bonne efficacité mais présentent des risques de dépendance, tolérance et effets indésirables sur le SNC.

• D'autres agents comme la buspirone, les antagonistes de l'orexine (suvorexant) et la mélatonine offrent des alternatives avec des profils d'effets différents.

• Les cannabinoïdes (THC, CBD) ont des indications médicales spécifiques mais le CBD n'est pas un anxiolytique reconnu.