UE 2.11.S3 Pharmacologie des corticoides

Les corticostéroïdes sont une classe d'hormones stéroïdiennes essentielles, jouant un rôle crucial dans la régulation de nombreuses fonctions physiologiques. Ce chapitre pose les bases de leur compréhension en détaillant leur synthèse, leur régulation et leur classification, éléments indispensables pour appréhender la pharmacologie des glucocorticoïdes synthétiques.

Les corticostéroïdes regroupent trois catégories principales, distinguées par leurs fonctions biologiques. Les glucocorticoïdes, dont le principal représentant endogène est le cortisol, sont essentiels à la régulation du métabolisme et à la réponse inflammatoire. Les minéralocorticoïdes, principalement représentés par l'aldostérone, gèrent l'équilibre hydro-électrolytique. Enfin, les stéroïdes sexuels, comme la testostérone, interviennent dans les fonctions reproductrices.

Le cortisol (ou hydrocortisone) est le glucocorticoïde endogène le plus important. Sa synthèse a lieu dans la zone fasciculée du cortex surrénalien, à partir du cholestérol comme précurseur. La sécrétion du cortisol est d'une part basale, avec un rythme circadien, et d'autre part déclenchée par divers stimuli, notamment le stress.

La sécrétion de cortisol suit un rythme circadien (ou nycthéméral) distinct. Les niveaux de cortisol sont plus élevés le matin au réveil et diminuent progressivement tout au long de la journée et de la nuit, atteignant leur point le plus bas vers minuit. Ce rythme est régulé par l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien et par l'ACTH.

Les glucocorticoïdes synthétiques sont des dérivés modifiés de la cortisone et du cortisol. Ces modifications structurales du noyau stérane visent à augmenter leur pouvoir anti-inflammatoire tout en diminuant leur activité minéralocorticoïde, qui est responsable de la rétention hydrosodée.

Ces substances présentent une bonne résorption digestive. Une fois dans le sang, elles se fixent fortement aux protéines plasmatiques, principalement à la transcortine (CBG), une globuline spécifique de liaison aux corticostéroïdes. Cette fixation est saturable, ce qui signifie qu'à de fortes doses, une plus grande proportion de la substance reste libre et active, un phénomène important lors d'un « assaut cortisonique ».

Malgré des demi-vies plasmatiques relativement courtes, la durée d'action des glucocorticoïdes synthétiques est longue. Ceci est dû à leur fixation prolongée aux récepteurs intracellulaires et à leur action sur la modulation de l'expression génique, prolongeant ainsi leurs effets au-delà de leur présence dans le plasma.

Les glucocorticoïdes sont disponibles sous diverses formes. Les formes orales, comme la cortisone et l'hydrocortisone, sont utilisées en traitement substitutif. Les autres glucocorticoïdes oraux sont prescrits pour leurs effets anti-inflammatoires et immunosuppresseurs. Les formes injectables, intramusculaires ou intraveineuses, sont réservées aux urgences et aux "assauts cortisoniques" pour des effets rapides et intenses.

D'autres présentations incluent des formes pour infiltrations locales, comme le cortivazol (ALTIM), et de nombreuses formes topiques pour des applications dermatologiques, ophtalmologiques ou pulmonaires. La fludrocortisone est une molécule à fort effet minéralocorticoïde, utilisée principalement comme traitement substitutif dans la maladie d'Addison.

Le principal mécanisme d'action des glucocorticoïdes est génomique. Il débute par l'interaction du stéroïde avec un récepteur cytosolique spécifique situé dans le cytoplasme de la cellule. Cette liaison forme un complexe stéroïde-récepteur qui est ensuite activé.

Après son activation, le complexe stéroïde-récepteur migre du cytoplasme vers le noyau cellulaire. Une fois dans le noyau, il se fixe à des séquences spécifiques de l'ADN, appelées Glucocorticoid Responsive Elements (GRE).

La fixation aux GRE permet la modulation de la transcription génique, c'est-à-dire l'augmentation ou la diminution de l'expression de certains gènes. Ce processus est responsable des effets anti-inflammatoires et immunosuppresseurs prolongés des glucocorticoïdes.

En plus de leurs effets génomiques, les glucocorticoïdes peuvent exercer des effets non-génomiques plus rapides, ne nécessitant pas de modification de l'expression des gènes. Ces effets sont médiés par des interactions directes avec les membranes cellulaires ou des récepteurs membranaires.

Un exemple d'effet non-génomique est l'action antiallergique rapide. Les glucocorticoïdes peuvent inhiber la dégranulation des mastocytes et des basophiles, ce qui réduit la libération d'histamine et d'autres médiateurs inflammatoires, contribuant ainsi à une réponse rapide dans les réactions allergiques.

Les glucocorticoïdes, notamment le cortisol, sont des régulateurs physiologiques essentiels qui contrôlent les réactions inflammatoires et immunitaires, limitant ainsi les réactions de défense de l'organisme. Leurs dérivés synthétiques amplifient ces effets, tout en minimisant l'activité minéralocorticoïde pour une meilleure tolérance.

Les glucocorticoïdes exercent un puissant effet anti-inflammatoire et immunosuppresseur. Ils agissent en diminuant la production de médiateurs de l'inflammation tels que les prostaglandines et l'interleukine-1 (IL-1), réduisant ainsi les signes cliniques comme la fièvre (action antipyrétique) et la douleur (action antalgique).

Sur le plan métabolique, les glucocorticoïdes ont une action hyperglycémiante, c'est-à-dire qu'ils augmentent le taux de sucre dans le sang. Concernant les protides, ils entraînent une balance azotée négative, qui se manifeste par une perte de masse musculaire et osseuse. Pour les lipides, on observe une lipolyse et une redistribution caractéristique des graisses vers la face, le tronc et le mésentère.

Un traitement prolongé par glucocorticoïdes entraîne un freinage de l'axe HT-HP (hypothalamo-hypophysaire), diminuant la sécrétion de CRF, d'ACTH et de cortisol endogène. Cela peut provoquer une atrophie du cortex surrénalien, avec un risque d'insuffisance surrénalienne aiguë à l'arrêt brutal du traitement. Sur le plan osseux, une hypocalcémie et une hypophosphorémie peuvent survenir, favorisant une hyperparathyroïdie secondaire et augmentant l'activité ostéoclastique, ce qui peut conduire à l'ostéoporose.

Les glucocorticoïdes ont également un effet antiallergique par inhibition de la dégranulation des mastocytes et des basophiles, réduisant la libération d'histamine. Ils entraînent une augmentation du nombre de polynucléaires neutrophiles sanguins, tandis que leurs effets osseux sur l'hypocalcémie et l'hyperparathyroïdie peuvent évoluer vers l'ostéoporose.

Les glucocorticoïdes sont utilisés en thérapeutique pour leurs effets anti-inflammatoires et immunosuppresseurs puissants, ainsi que pour un traitement substitutif. Leur usage est catégorisé selon la durée du traitement : prolongé ou de courte durée en urgence.

Les traitements prolongés visent à corriger une insuffisance surrénalienne comme la maladie d'Addison, où les glucocorticoïdes remplacent le cortisol endogène manquant. Ils sont également prescrits pour leur action anti-inflammatoire et immunosuppressive dans diverses affections chroniques.

En traitement anti-inflammatoire, ils sont indiqués pour l'asthme sévère, les états d'hypersensibilité, et de nombreuses maladies à composante auto-immune et/ou inflammatoire (ex: polyarthrite rhumatoïde, lupus). Ils servent également à prévenir la réaction du greffon contre l'hôte (GVH) dans les transplantations.

En oncologie, les glucocorticoïdes sont associés aux cytolytiques pour traiter certaines hémopathies malignes (lymphomes, leucémies). Ils sont aussi utilisés pour réduire l'œdème cérébral causé par des métastases ou des tumeurs primitives, notamment avec la dexaméthasone.

Dans les situations d'urgence, les glucocorticoïdes sont administrés par voie parentérale (IM ou IV) pour des effets rapides et intenses. Ces utilisations incluent les laryngites aiguës sous-glottiques chez l'enfant et l'angio-œdème pour réduire le gonflement des voies respiratoires.

Ils sont également cruciaux dans la gestion de l'état de mal asthmatique, où ils aident à maîtriser la crise sévère. En cas de choc anaphylactique, ils agissent comme traitement adjuvant pour stabiliser le patient, en complément de l'adrénaline. Certaines myocardites et les cas sévères d'œdème cérébral bénéficient aussi d'une corticothérapie d'urgence.

Les corticothérapies, particulièrement à doses élevées et prolongées, peuvent entraîner des effets indésirables significatifs. L'un des plus connus est l'hypercortisisme iatrogène, qui reproduit les symptômes du syndrome de Cushing.

Le syndrome de Cushing iatrogène se manifeste par une obésité facio-tronculaire (visage en "pleine lune", bosse de bison), une amyotrophie des membres (bras et jambes), et diverses atteintes cutanées telles que des vergetures pourpres. On observe également une hypertension artérielle (HTA) due à la rétention hydrosodée et à l'augmentation de la synthèse hépatique d'angiotensinogène.

Les complications métaboliques incluent l'hyperglycémie pouvant évoluer vers un diabète sucré, une hypocalcémie et hypophosphorémie affectant le métabolisme phospho-calcique, ainsi qu'une hypokaliémie plus rare. Au niveau osseux, une ostéoporose sévère peut se développer, augmentant le risque de tassements vertébraux et de fractures.

Les glucocorticoïdes ont un puissant effet immunosuppresseur, augmentant ainsi le risque infectieux. Le système immunitaire étant affaibli, les patients sous corticothérapie prolongée sont plus vulnérables aux infections bactériennes, virales (comme la varicelle, l'herpès, le zona) et fongiques.

L'arrêt brutal d'une corticothérapie prolongée peut provoquer un phénomène de rebond de la maladie traitée, ainsi qu'une insuffisance surrénale aiguë potentiellement grave. Cela est dû au freinage de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HT-HP), qui nécessite plusieurs mois pour se normaliser après l'arrêt du traitement.

D'autres complications incluent des effets tendineux (tendinite, rupture), une myopathie cortisonique (faiblesse musculaire), et des atteintes oculaires comme la cataracte ou le glaucome. Des troubles digestifs, psychiatriques (euphorie, insomnie, voire psychose aiguë) et un retard de croissance chez l'enfant sont également possibles, de même que des ostéonécroses aseptiques.

La corticothérapie, bien que vitale dans certaines indications, présente des contre-indications qui nécessitent une évaluation rigoureuse. Il n'existe pas de contre-indication absolue si l'indication est vitale. Cependant, dans les autres cas, des précautions sont essentielles pour éviter des complications graves.

Les principaux risques se manifestent en présence d'états infectieux non contrôlés, où l'effet immunosuppresseur des corticoïdes peut aggraver l'infection. Cela inclut certaines viroses en évolution, comme la varicelle, l'herpès ou le zona, qui peuvent prendre une forme sévère sous traitement. De plus, l'administration de vaccins vivants atténués (tels que le BCG ou le ROR) est contre-indiquée en raison du risque de maladie vaccinale.

Le rôle infirmier est crucial dans la surveillance d'une corticothérapie prolongée. La surveillance clinique inclut la mesure régulière de la tension artérielle, du poids et de la taille (particulièrement chez l'enfant pour détecter un retard de croissance). La surveillance biologique est également indispensable, avec le suivi de l'ionogramme sanguin (pour détecter une hypokaliémie ou une rétention hydrosodée), de la glycémie (en raison du risque de diabète sucré induit) et de la créatinine pour évaluer la fonction rénale.

Des conseils avisés doivent être prodigués aux patients. Concernant le régime alimentaire, il est recommandé un régime pauvre en sodium pour limiter la rétention hydrosodée, et riche en potassium pour prévenir l'hypokaliémie. Un apport suffisant en calcium et vitamine D est crucial pour contrer l'ostéoporose. Pour minimiser le risque infectieux, le patient doit éviter tout contact avec des sujets atteints de varicelle, zona ou rougeole.

Les modalités de prise sont également importantes : une prise unique matinale est préférable, et si possible, une prise un jour sur deux pour réduire le freinage de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien. L'arrêt d'une corticothérapie prolongée (> 15 jours) doit toujours être progressif, avec une diminution des doses d'environ 10% tous les 8 à 15 jours, pour permettre à l'axe de se normaliser et éviter une insuffisance surrénalienne aiguë.