Physiologie et Pathologies du Métabolisme Phosphocalcique : Hypocalcémie et Hypercalcémie

L'hypocalcémie et l'hypercalcémie sont des déséquilibres électrolytiques cruciaux en néphrologie, bien que leur étude soit transversale à plusieurs disciplines médicales. Ce cours vise à fournir les bases nécessaires à la compréhension et à la gestion de ces troubles, en se concentrant sur les aspects physiopathologiques.

Homéostasie du Calcium

Le corps humain contient environ 1 kg de calcium, dont la majorité est stockée dans les os. La régulation de la concentration sanguine du calcium (calcémie) est vitale.

Répartition du Calcium dans l'Organisme

• Os: 99 % (environ 31 400 mol ou 1255 g), sous forme d'hydroxyapatite. Les os servent de réservoir et de structure squelettique.

  • Enfant et adolescent : construction > résorption (bilan positif).

  • Adulte : résorption = construction (bilan nul ou équilibré).

  • Sujet âgé et femme ménopausée : résorption > construction (bilan négatif).

• Liquide Extracellulaire: 2,20 – 2,60 mmol/L (environ 35 mol ou 1400 mg). Ce compartiment est crucial pour les échanges.

• Liquide Intracellulaire: 0,1 µmol/L (< 1 mol ou < 40 mg). Impliqué dans la signalisation intracellulaire.

Formes du Calcium Circulant

Dans le sang, le calcium se présente sous deux formes principales :

• Calcémie ionisée: Environ 50 % du calcium total. C'est la forme biologiquement active, avec une valeur normale entre 1,14 et 1,30 mmol/L. Cette fraction est la plus importante pour la survie et le fonctionnement physiologique.

• Calcémie complexée: Environ 50 % du calcium total. Elle est liée à des protéines (principalement l'albumine), au phosphore, au bicarbonate, etc.

Fausse Hypocalcémie et Calcémie Corrigée

Une hypoalbuminémie peut faire apparaître une hypocalcémie à la mesure de la calcémie totale, car la fraction liée à l'albumine est diminuée. Si la calcémie ionisée est normale, il s'agit d'une fausse hypocalcémie. Pour évaluer la calcémie réelle, il existe deux méthodes :

• Mesurer directement la calcémie ionisée.

• Estimer la calcémie corrigée :

  • Calcul: Calcémie totale + [(40 - albumine (g/L)) x 0,025].

  • Approche simplifiée: Ajouter 0,1 mmol de calcium par tranche de 4 g/L d'albumine manquante (par rapport à 40 g/L).

Acteurs de la Régulation du Calcium

Plusieurs acteurs interagissent pour maintenir l'homéostasie calcique :

1. Apport Alimentaire: Le calcium est absorbé au niveau du tube digestif.

2. Os: Réservoir de calcium mobilisable.

3. Reins: Filtrent, réabsorbent et excrètent le calcium.

Hormones et Récepteurs Clés

• 1,25 OH Vitamine D (Calcitriol):

  • Produite par hydroxylation de la 25 OH vitamine D dans les reins (rôle de la 1 alpha-hydroxylase).

  • Favorise l'absorption intestinale du calcium et du phosphore.

  • Effet hypercalcémiant et hyperphosphatémiant.

  • Sa production est stimulée par la PTH et l'hypophosphatémie.

• Parathormone (PTH):

  • Secrétée par les glandes parathyroïdes.

  • Effet hypercalcémiant et hypophosphatémiant.

  • Actions :

    • Stimule la résorption osseuse (libération de calcium).

    • Augmente la réabsorption rénale du calcium.

    • Stimule la production de 1,25 OH vitamine D (absorption intestinale).

    • Augmente la fuite rénale du phosphore (hypophosphatémiante).

  • Sa sécrétion est stimulée par l'hypocalcémie et une baisse de 1,25 OH D3.

• Calcium Sensor Receptor (CaSR):

  • Récepteur sensible au calcium, présent dans les glandes parathyroïdes et les reins.

  • Dans les parathyroïdes : Détecte l'hypocalcémie et stimule la sécrétion de PTH.

  • Au niveau rénal (tubules) : En cas d'hypocalcémie, augmente la réabsorption tubulaire du calcium, réduisant la calciurie.

Comportement Rénal du Calcium

Le calcium est réabsorbé à différents niveaux du tubule rénal :

• Tubule proximal: 60 % de réabsorption. Stimulée par la déshydratation.

• Branche ascendante large de l'Anse de Henlé: 20 % de réabsorption. Stimulée par le CaSR en cas d'hypocalcémie.

• Tubule distal: 10 % de réabsorption. Augmentée par les diurétiques thiazidiques.

Temporalité de la Régulation

• Court terme: La régulation est principalement assurée par la réabsorption tubulaire rénale du calcium.

• Long terme: Implication majeure de la PTH et de la 1,25 OH vitamine D.

Hypercalcémie

L'hypercalcémie est définie par une calcémie totale > 2,6 mmol/L ou une calcémie ionisée > 1,3 mmol/L. C'est une situation grave.

Hypercalcémie Aiguë : signes cliniques (Tétrade)

Elle se manifeste par une tétrade symptomatique :

• Troubles digestifs: Anorexie, nausées, vomissements.

• Troubles neuropsychiques: Confusion, troubles de l'humeur, hallucinations, coma.

• Troubles cardiovasculaires aigus: Donnent la gravité au diagnostic.

• Déshydratation d'origine rénale:

  • L'hypercalcémie inhibe l'aquaporine de type 2, entraînant une polyurie et une polydipsie (syndrome polyuro-polydipsique).

  • Elle perturbe la réabsorption du sodium, risque d'insuffisance rénale aiguë fonctionnelle.

  • La déshydratation aggrave l'hypercalcémie en stimulant la réabsorption tubulaire proximale du calcium, créant un cercle vicieux.

Une hypertension artérielle peut coexister avec une déshydratation en hypercalcémie. L'HTA peut être volo-dépendante ou liée à des hormones vasoconstrictrices. Les troubles calciques peuvent perturber la contraction, expliquant ces situations paradoxales.

Hypercalcémie Chronique

Elle se manifeste par :

• Lithiases rénales: dues à l'hypercalciurie prolongée.

• Insuffisance rénale chronique: l'hypercalciurie prolongée peut entraîner une néphrocalcinose (calcification des reins).

• Troubles cardiovasculaires: Dépôts phosphocalciques coronaires et valvulaires.

Anomalies ECG de l'Hypercalcémie

Un moyen mnémotechnique : « Ta raquette plate perd son rythme »

• Ta...: Tachycardie.

• ...raquette: Raccourcissement du QT.

• ...plate: Ondes T plates ou ST en dôme (troubles de repolarisation).

• ...perd: Élargissement du PR.

• ...rythme: Troubles du rythme.

Examens Complémentaires

1. Vérifier l'hypercalcémie: dosage de la calcémie ionisée ou calcul de la calcémie corrigée.

2. Évaluer le retentissement: ECG, indispensable pour évaluer le risque vital immédiat.

3. Comprendre le mécanisme (rechercher la cause) :

   • Phosphore.

   • PTH.

   • 25 OH Vitamine D.

   • 1,25 OH Vitamine D (rarement réalisée).

   • Électrophorèse des protéines sériques.

   • Calciurie à jeun et calciurie des 24h (la calciurie à jeun est rarement réalisée en pratique).

Démarche Diagnostique : avec PTH inadaptée (normale ou haute)

Une PTH normale ou haute en présence d'une hypercalcémie est anormale (la PTH devrait être effondrée). Cela indique une stimulation excessive de la PTH.

Causes d'une PTH inadaptée :

• Hyperparathyroïdie primaire ou tertiaire.

  • Cause fréquente : Adénome parathyroïdien.

  • En cas d'hyperparathyroïdie primaire: forte stimulation PTH -> résorption osseuse importante + absorption digestive accrue -> hypercalciurie.

• Mutation inhibitrice du calcium sensor receptor (CaSR):

  • Le CaSR muté ne perçoit pas le taux de calcium, entraînant une stimulation excessive de la PTH.

  • Simultanément, le CaSR muté au niveau rénal favorise la réabsorption du calcium, menant à une calciurie basse.

Pour différencier ces deux causes, on regarde la calciurie :

• Si calciurie élevée → Hyperparathyroïdie primaire.

• Si calciurie basse → Mutation inhibitrice du CaSR.

Démarche Diagnostique : avec PTH adaptée (basse)

Si la PTH est basse ou effondrée, le problème n'est pas parathyroïdien. Les causes à considérer sont :

1. Hyperabsorption digestive de calcium :

• Trop de 25 OH Vitamine D: Rare, liée à une intoxication médicamenteuse (ex: surdosage chez patients dialysés non observants).

• Trop de 1,25 OH Vitamine D:

  • Pathologie granulomateuse: (ex: sarcoïdose, tuberculose) des granulomes produisent la 1-alpha-hydroxylase.

  • Administration excessive de calcitriol.

2. Résorption osseuse excessive :

• Tumeur responsable d'ostéolyse directe:

  • Myélome: Les plasmocytes "grattent" l'os, formant des lacunes (géodes).

  • Autres cancers avec métastases osseuses: Pneumo, Prostate, Rein, Seins, Thyroïde, Testicule (PPRSTT).

• Tumeur sécrétant du PTHrp (Parathyroid Hormone-related Peptide):

  • Le PTHrp mime l'action de la PTH, stimulant la résorption osseuse.

Face à une hypercalcémie avec PTH basse, la cause principale à évoquer est un cancer.

3. Défaut d'élimination urinaire (hypercalcémie d'origine rénale) :

• Diurétiques thiazidiques: favorisent la réabsorption rénale du calcium.

• Déshydratation: augmente la réabsorption rénale du calcium au niveau tubulaire proximal.

• Post-rhabdomyolyse (rare mais mentionnée) : destruction musculaire libérant du calcium.

Traitement de l'Hypercalcémie

Le traitement vise à baisser la calcémie (triade) et à traiter la cause.

Traitement Symptomatique (Triade) :

• Hydratation aggressive: Sérum salé isotonique (voie IV) pour augmenter la volémie et favoriser l'excrétion rénale du calcium.

• Inhibition de la résorption osseuse: Biphosphonates (ex: Pamidronate).

• Diminution de l'absorption intestinale: Corticothérapie.

Autres Traitements :

• Calcitonine: Peu utilisée (efficacité limitée).

• Dialyse: En cas d'hypercalcémie sévère avec retentissement cardiaque ou neurologique.

Traitement Étiologique :

• Hyperparathyroïdie primaire: Excision de l'adénome parathyroïdien (chirurgie). Ces adénomes peuvent entraîner une ostéoporose précoce.

• Autres causes: Traitement du cancer sous-jacent, arrêt des médicaments iatrogènes, etc.

Hypocalcémie

L'hypocalcémie correspond à une calcémie trop basse, entraînant une hyperexcitabilité neuromusculaire.

Signes Cliniques de l'Hypocalcémie

Le calcium est essentiel à la contraction musculaire. Une hypocalcémie augmente la perméabilité membranaire au sodium, induisant une hyperexcitabilité neurologique et musculaire.

• Paresthésies (fourmillements) dans les doigts.

• Crampes.

• Spasme laryngé.

• Crise de tétanie (contraction généralisée, pouvant aller jusqu'à la convulsion).

• Signe de Chvostek: contraction de l'hémiface à la percussion du nerf trijumeau.

• Signe de Trousseau (main d'accoucheur): adduction et extension des doigts lors de l'ischémie par brassard (le manque d'oxygène et l'acidose locale démasquent l'hypocalcémie).

Retentissement Cardiaque :

• Allongement du QT (contrairement à l'hypercalcémie qui le raccourcit).

Examens Complémentaires

Similaires à l'hypercalcémie, avec quelques ajustements :

1. Vérifier l'hypocalcémie: dosage de la calcémie ionisée ou calcul de la calcémie corrigée.

2. Évaluer le retentissement: ECG.

3. Comprendre le mécanisme (rechercher la cause) :

   • Phosphore.

   • PTH.

   • 25 OH Vitamine D.

   • 1,25 OH Vitamine D.

   • Calciurie des 24h.

Ne sont pas nécessaires pour l'hypocalcémie : Électrophorèse des protéines sériques (pour myélome) et calciurie à jeun.

Démarche Diagnostique : Hypocalcémie Chronique

1. PTH inadaptée (normale ou basse) :

Normalement, la PTH devrait être haute en cas d'hypocalcémie. Une PTH normale ou basse est anormale et suggère :

• Hypoparathyroïdie (suite à une chirurgie thyroïdienne, par exemple).

• Mutation activatrice du calcium sensor receptor (CaSR):

  • Au niveau parathyroïde: Le CaSR activé inhibe la production de PTH.

  • Au niveau tubulaire: Le CaSR activé inhibe la réabsorption de calcium, entraînant une calciurie élevée.

2. Problème d'absorption (si PTH normale/haute et pas de problème parathyroïdien) :

• Carence en 25 OH Vitamine D: Apport alimentaire ou exposition solaire insuffisante. Peut être due à des problèmes d'absorption des vitamines liposolubles (ex: insuffisance pancréatique).

• Carence en 1,25 OH Vitamine D:

  • Insuffisance rénale chronique (le rein ne produit pas assez de 1-alpha-hydroxylase).

  • Certains médicaments inactivant la 1,25 OH Vitamine D.

Démarche Diagnostique : Hypocalcémie Aiguë

1. PTH inadaptée (hypoparathyroïdie) :

• Causes post-chirurgicales: (ex: parathyroïdectomie).

• Syndrome de l'os affamé (Hungry Bone Syndrome): survient après parathyroïdectomie chez des patients atteints d'hyperparathyroïdie tertiaire (post-greffe rénale), où des années de sur-stimulation PTH ont vidé les os de leur calcium. Après l'exérèse des parathyroïdes, l'os affamé réabsorbe massivement le calcium extracellulaire pour se reminéraliser, causant une hypocalcémie sévère.

2. Hypocalcémie de transfert :

• Alcalose respiratoire aiguë (ex: crise de panique avec hyperventilation). La diminution de la PCO₂ provoque une alcalose, entraînant une hypocalcémie de transfert et des signes de tétanie/spasmophilie.

3. Lyse cellulaire importante :

Relargage de phosphore et calcium intracellulaire, avec chélation et diminution du calcium ionisé disponible.

• Syndrome de lyse tumorale.

• Rhabdomyolyse.

• Certains médicaments.

Traitement de l'Hypocalcémie

Le traitement est relativement simple :

• Apport de calcium: par voie orale ou intraveineuse selon la sévérité et l'urgence.

• Correction de l'hypomagnésémie: Le magnésium est essentiel à l'action de la PTH.

• Correction de la carence en Vitamine D: (25 OH Vitamine D ou 1,25 OH Vitamine D).

• Traitement étiologique: Selon la cause identifiée.

Points Clés à Retenir

• La calcémie ionisée est la forme biologiquement active du calcium.

• La calcémie corrigée doit être calculée en cas d'hypoalbuminémie.

• L'ECG est essentiel pour évaluer le retentissement des troubles de la calcémie.

• Un raccourcissement du QT évoque une hypercalcémie ; un allongement du QT évoque une hypocalcémie.

• Une PTH inadaptée (normale/haute en hypercalcémie, normale/basse en hypocalcémie) est un élément diagnostique majeur.

• Les causes d'hypercalcémie avec PTH basse sont souvent liées aux cancers (ostéolyse directe ou PTHrp) ou à des intoxications en vitamine D.

• Le syndrome de l'os affamé est une cause importante d'hypocalcémie aiguë post-parathyroïdectomie.

• Les signes de Chvostek et Trousseau sont des marqueurs cliniques d'hypocalcémie.