Traduction protéique et régulation

La traduction transforme l'information génétique contenue dans l'ARNm en protéine fonctionnelle. Ce processus repose sur trois acteurs majeurs : l'ARNt (qui apporte les acides aminés), le ribosome (qui catalyse l'assemblage) et les facteurs protéiques (qui régulent chaque étape). Ce chapitre vous aide à mémoriser leurs rôles et structures clés par des acronymes et des images mentales fortes.

L'ARNt est un petit ARN simple brin de 75–95 nucléotides qui se replie sur lui-même pour former une structure en feuille de trèfle. Trois éléments structuraux clés : (1) l'anticodon, triplet de nucléotides à la base de la boucle qui s'apparie avec le codon de l'ARNm ; (2) le bras accepteur (extrémité 3'), où s'attache l'acide aminé ; (3) les boucles D et T, régions de reconnaissance pour les enzymes.

L'appariement codon-anticodon suit la complémentarité standard (A–U, G–C), avec une nuance importante : la règle du wobble à la 3e position de l'anticodon. L'inosine (I), une base modifiée rare, peut s'apparier avec l'adénine (A), l'uracile (U) ou la cytosine (C) — ces appariements « flottants » limitent à environ 48 le nombre d'ARNt nécessaires pour décoder les 61 codons spécifiant des acides aminés.

Il existe une aminoacyl-ARNt synthétase pour chaque acide aminé (20 enzymes). Chaque synthétase couple l'acide aminé avec l'AMP en deux étapes : d'abord formation d'un aminoacyl-adénylate riche en énergie, puis transfert sur le 3'-OH de l'ARNt avec libération de l'AMP. Le mécanisme ne s'arrête pas là : l'enzyme porte une poche d'édition (ou « site d'édition ») qui hydrolyse les mauvais aminoacyl-ARNt, réduisant le taux d'erreur à environ 1 sur 10 000.

Le ribosome est un complexe de deux sous-unités ribonucléoprotéiques (composées d'ARN ribosomal et de protéines). La petite sous-unité (18S chez l'humain) lit le code génétique et porte le site de liaison à l'ARNm ; la grande sous-unité (28S + 5,8S + 5S) catalyse la formation de la liaison peptidique. Ces deux sous-unités ne s'assemblent en ribosome complet que dans le cytosol en présence d'un ARNm.

Le ribosome contient trois sites critiques pour le positionnement des ARNt, mémorisés par l'acronyme « SPA » : Site A (entrée du nouvel aminoacyl-ARNt), Site P (peptidyle = où réside la chaîne polypeptidique en croissance sur l'ARNt), Site E (éviction = où l'ARNt déchargé attend son expulsion). À chaque cycle d'élongation, les ARNt avancent de site en site (A → P → E) et le ribosome glisse de trois nucléotides sur l'ARNm.

eIF2 (facteur d'initiation eucaryote 2) est une protéine G qui recrute l'ARNt initiateur méthionylé et le positionne au codon AUG de départ. eIF2 est actif quand lié au GTP et inactif quand lié au GDP. Au moment où l'ARNt initiateur s'apparie correctement avec l'AUG, une GTPase catalyse l'hydrolyse du GTP en GDP, ce qui détache eIF2 et libère la grande sous-unité pour former le ribosome complet.

EF1 (facteur d'élongation 1) est aussi une protéine G liée au GTP, responsable de l'apport et du positionnement des aminoacyl-ARNt au site A. EF1 n'est pas un simple porteur : avant d'hydrolyser son GTP, il recouvre l'ARNt entrant, ce qui empêche mécaniquement la formation de la liaison peptidique et permet au ribosome de vérifier l'appariement codon-anticodon. Si l'appariement est incorrect, l'ARNt se dissocie ; s'il est correct, EF1 hydrolyse son GTP en GDP et libère l'ARNt pour la catalyse peptidique.

Retenez les trois acteurs par leurs fonctions clés : (1) ARNt = livreur spécifique (anticodon lit le codon, bras accepteur porte l'acide aminé) ; (2) Ribosome + sites SPA = machine de lecture (lit le message, catalyse, déplace) ; (3) Facteurs (eIF2, EF1, autres) = régulateurs énergétiques (GTP/GDP, contrôle qualité, minutage). Ensemble, ils forment une chaîne d'assemblage précise où chaque erreur est pénalisée par l'édition ou le contrôle qualité.

Le code génétique est la clé de conversion entre le langage nucléotidique (ARNm) et le langage protéique (acides aminés). Il établit une correspondance universelle entre chaque codon (triplet de trois nucléotides sur l'ARNm) et un acide aminé spécifique. Avec 4 bases nucléotidiques (A, U, C, G), le nombre total de codons possibles est 4³ = 64 combinaisons.

Ces 64 codons se répartissent ainsi : 61 codons spécifient les 20 acides aminés protéinogènes, et 3 codons marquent l'arrêt de la traduction. Le codon de démarrage est AUG, qui code la méthionine et signale le début de la séquence codante. Les trois codons STOP sont UAA, UAG et UGA — mémorisez-les comme les trois « feux rouges » de la traduction.

La table du code génétique s'organise par les deux premières positions du codon, qui déterminent la « famille » d'acides aminés. Les première et deuxième bases définissent le groupe chimique principal : par exemple, tous les codons commençant par UU (UUU, UUC, UUA, UUG) codent la phénylalanine ou la leucine ; tous ceux commençant par CU codent la leucine. Cette organisation aide à mémoriser : si vous connaissez les deux premières bases, vous êtes généralement en territoire chimiquement similaire.

La dégénérescence du code signifie que plusieurs codons différents (codons synonymes) codent le même acide aminé. Par exemple, la leucine est codée par CUU, CUC, CUA et CUG — quatre codons différents pour un seul AA. Cette redondance n'est pas aléatoire : elle suit un schéma prévisible aux trois premières positions du codon.

La règle du wobble (appariement flottant) explique comment les cellules fonctionnent avec seulement 48 ARNt chez l'Homme alors qu'il y a 61 codons. L'appariement codon-anticodon est strict aux première et deuxième positions, mais la troisième position (dite position wobble) tolère des mésappariements. L'inosine (I), une base rare de l'ARNt, peut s'apparier avec A, U ou C — cette flexibilité permet un seul ARNt d'« identifier » plusieurs codons synonymes. Exemple : un anticodon IAG (avec I en première position de l'anticodon, soit troisième du codon) reconnaît à la fois CUU, CUA et CUC, tous codons de la leucine.

Le codon START AUG initialise la traduction en recrutant un ARNt initiateur portant la méthionine. Bien que AUG code normalement la méthionine en position interne, en position initiale il porte une méthionine modifiée (N-formylméthionine chez les procaryotes). C'est le premier codon à être décrypté, et sa présence définit le début du cadre de lecture.

Les trois codons STOP (UAA, UAG, UGA) ne codent aucun acide aminé — ils arrêtent la traduction en recrutant des facteurs de relargage qui catalysent l'hydrolyse de la chaîne polypeptidique naissante. Pour mémoriser : UAA = « useless », UAG = « ubiquitous », UGA = « ugly » (mnémonique anglais classique). Aucun ARNt naturel ne s'apparie avec ces triplets.

Le cadre de lecture est l'ordre dans lequel les nucléotides sont groupés en codons. Puisque chaque codon fait exactement 3 nucléotides, la partie traduite entre le START (AUG) et un STOP doit avoir une longueur multiple de 3 : 3, 6, 9, 12 nucléotides, etc. Un décalage d'une ou deux bases par rapport au premier AUG ('frameshift') change radicalement la séquence d'AA traduite et provoque généralement un nouveau STOP prématuré, interrompant la synthèse. La région 5' non traduite (5'UTR) avant l'AUG et la région 3' après le STOP ne sont pas décodées.

Le code génétique est universel chez presque tous les organismes : le même codon code le même AA chez les bactéries, les plantes, les animaux et les champignons. Cependant, il existe des variantes mineures documentées chez certaines bactéries et, surtout, dans le génome mitochondrial, où quelques codons sont réassignés (par exemple, AUA code la méthionine au lieu de l'isoleucine en mitochondrie). Pour les examens, mémorisez le code universel standard et notez les exceptions mitochondriales comme cas particuliers.

Avant la traduction, l'ARNm mature doit être reconnu et stabilisé. La coiffe 5' (cap) et la queue poly(A) 3' sont les deux éléments clés. Le facteur eIF4E reconnaît la coiffe en 5', tandis que eIF4G se lie aux protéines PABP (poly-A-binding proteins) fixées sur la queue poly(A) en 3'. Ces deux facteurs rapprochent les extrémités de l'ARNm, formant une structure circulaire qui stabilise la molécule et la protège contre les nucléases.

La circularisation a un double avantage : elle bloque la dégradation enzymatique et elle permet de relancer rapidement une nouvelle traduction dès qu'un ribosome libère l'ARNm. Cette boucle est l'une des premières étapes et reste active tout au long de la traduction.

Le ribosome n'arrive pas d'un bloc sur l'ARNm : d'abord la petite sous-unité (40S, ARN 18S + protéines) s'assemble avec un ARNt initiateur spécial lié à la méthionine (fMet chez les procaryotes, Met chez les eucaryotes). Cet ARNt initiateur est différent de tous les autres ARNt : il reconnaît spécifiquement le codon START AUG et s'insère dans le site P du ribosome d'emblée, sans passer par le site A.

Le recrutement est piloté par le facteur d'initiation eIF2, une protéine G qui se lie à GTP. Cet eIF2-GTP/ARNt initiateur/petite sous-unité forme un complexe de 43S (40S + 3S = 43S) qui se fixe sur l'ARNm au voisinage de la coiffe 5' et commence le scanning.

Une fois le complexe 43S fixé près du cap 5', il scanne l'ARNm vers l'aval (sens 5' → 3') en lisant les codons. Il recherche le premier codon AUG. Dans environ 90 % des cas, ce premier AUG est le vrai codon START, mais le contexte nucléotidique autour du codon (appelé séquence consensus de Kozak chez les eucaryotes) améliore la reconnaissance et la stabilisation.

Quand l'anticodon de l'ARNt initiateur s'apparie correctement avec l'AUG, le complexe se stabilise. Une séquence consensus (par ex. GCCRCCAUGG, où R = purine, dans la région de Kozak) entoure l'AUG et ralentit le scanning, favorisant une arrestation à ce site. C'est le moment clé où l'initiation bascule vers l'étape suivante : l'inactivation de eIF2.

Dès que l'ARNt initiateur est correctement positionné sur l'AUG, eIF2 agit comme une protéine G : il hydrolyse son GTP en GDP + Pi. Cette hydrolyse libère l'énergie nécessaire et entraîne l'inactivation de eIF2. eIF2-GDP se dissocie du complexe, emportant avec lui les autres facteurs d'initiation (eIF1, eIF5, etc.).

Une fois eIF2-GDP parti, la place se libère pour la grande sous-unité (60S, ARN 5,8S + 28S + 5S + protéines). La grande sous-unité se fixe maintenant sur le complexe 43S + ARNt méthionine, formant un ribosome 80S complet. L'ARNt initiateur se retrouve au site P (site de la chaîne polypeptidique), et le site A (site d'arrivée) est vacant, prêt à accueillir le prochain ARNt.

L'initiation n'est pas vraiment complète tant que la première liaison peptidique n'a pas été formée. À ce stade, l'ARNt méthionine est au site P, et le site A attend un deuxième ARNt. Un autre ARNt (porteur du deuxième acide aminé) se fixe au site A via son anticodon qui s'apparie avec le deuxième codon de l'ARNm.

Le ribosome catalyse alors la formation d'une liaison peptidique entre le carboxyle de la méthionine (au site P) et l'amino du nouvel acide aminé (au site A). Après cette réaction, l'ARNt méthionine (sans acide aminé) quitte le ribosome, et la chaîne polypeptidique croissante (dipeptide) reste accrochée au nouvel ARNt au site P. L'initiation est maintenant terminée, et le cycle d'élongation peut commencer.

L'élongation est le cœur répétitif de la synthèse protéique : après chaque liaison peptidique, le ribosome se déplace de 3 nucléotides le long de l'ARNm, et un nouvel aminoacyl-ARNt entre en jeu. Cette boucle se décompose en trois étapes majeures : liaison de l'aminoacyl-ARNt-EF1-GTP au site A, vérification de l'appariement codon-anticodon, puis translocation du ribosome et éjection de l'ARNt vide. Chaque cycle consume de l'énergie (hydrolyse GTP) et garantit la précision.

EF1 est une protéine G monomérique qui arrive au ribosome toujours liée au GTP. Elle s'attache à l'aminoacyl-ARNt (apportant l'acide aminé) et maintient le complexe aminoacyl-ARNt-EF1-GTP en une conformation « inactive » : l'ARNt est courbé, ce qui empêche temporairement la liaison peptidique. Ce courbage agit comme un verrouillage de sécurité — le temps de vérifier que le codon correspond bien à l'anticodon.

Le ribosome possède trois sites critiques pour les ARNt. Le site A (Aminoacyl) reçoit l'aminoacyl-ARNt fraîchement arrivé. Le site P (Peptidyl) contient l'ARNt précédent, auquel est attachée la chaîne polypeptidique en cours de synthèse. Le site E (Exit) retient l'ARNt vide après qu'il a donné son acide aminé, avant éjection. À chaque cycle, les ARNt se déplacent : A → P → E.

L'aminoacyl-ARNt-EF1-GTP entre au site A et teste son appariement : l'anticodon de l'ARNt s'hybride avec le codon de l'ARNm présent au site A (rappel : 3 bases). Si l'appariement est mauvais, l'ARNt se dissocie rapidement du site A — pas de dégât. Si l'appariement est bon, les liaisons hydrogène se stabilisent et le complexe persiste. Cette sélection précoce atteint une fidélité de 99 % : très peu de mauvais ARNt parviennent jusqu'à la liaison peptidique.

Tant que l'appariement codon-anticodon est bon, EF1 hydrolyse son GTP en GDP (+ Pi). Cette libération d'énergie induit un changement conformationnel : EF1-GDP se détache de l'ARNt et du ribosome. L'ARNt se redresse (passe de courbé à droit), permettant à son extrémité 3' portant l'acide aminé d'accéder au site catalytique de la grande sous-unité du ribosome. C'est à ce moment que l'activité catalytique ribosomique s'active : formation de la liaison peptidique entre l'acide aminé entrant (site A) et la chaîne polypeptidique croissante (site P).

Le ribosome lui-même (ARNr de la grande sous-unité) est une ribozyme — une enzyme faite d'ARN qui catalyse la formation de la liaison peptidique. L'ARNr positionne les deux acides aminés (ancien et nouveau) et active le groupe hydroxyle (-OH) de l'extrémité 3' de la chaîne polypeptidique. Cet -OH attaque le groupe carbonyle du nouvel acide aminé, formant une liaison peptidique et libérant un ARNt « vide » (sans acide aminé) du site P.

Après la liaison peptidique, une autre protéine G (facteur d'élongation différent d'EF1, souvent appelé EF2 chez les eucaryotes) consomme du GTP pour accomplir la translocation. Le ribosome se déplace de exactement 3 nucléotides (1 codon) vers l'aval de l'ARNm. Ce mouvement coordonné entraîne simultanément les ARNt : l'ARNt qui porte la chaîne polypeptidique (ancien site A) passe au site P, l'ARNt vide (ancien site P) passe au site E, et le site A se vide pour recevoir le prochain aminoacyl-ARNt-EF1-GTP.

Une fois qu'un ARNt sans acide aminé arrive au site E, il est éjecté du ribosome et peut retourner au cytosol pour être réaminoacylé par une aminoacyl-ARNt synthétase. L'éjection n'est pas une réaction chimique mais un mouvement mécanique : la géométrie du site E et les changements conformationnels du ribosome libèrent l'ARNt vide, qui quitte le ribosome et se dissout dans le cytoplasme.

Chaque cycle d'élongation consomme 2 GTP (1 pour EF1, 1 pour la translocation) et synthétise 1 liaison peptidique. Le processus se répète jusqu'à ce que le ribosome rencontre un codon STOP. Pour mémoriser la séquence, retenez : LIAISON (aminoacyl-ARNt-EF1-GTP arrive et teste l'appariement) → VÉRIFICATION (EF1 hydrolyse GTP, courbage de l'ARNt, ARNt droit pour catalyse) → LIAISON PEPTIDIQUE (ribozyme catalyse) → TRANSLOCATION (déplacement 3 nt, sites A→P→E) → ÉJECTION (ARNt vide sort).

La traduction s'arrête quand le ribosome rencontre un codon STOP (codon d'arrêt). Il existe exactement 3 codons STOP : UAA, UAG et UGA. Contrairement aux codons d'acides aminés, aucun ARNt ne porte l'anticodon complémentaire à ces séquences — c'est la clé de la reconnaissance du signal d'arrêt.

Quand le ribosome atteint un codon STOP au site A, pas d'ARNt ne s'y fixe. À la place, une protéine facteur de relargage (RF chez les procaryotes, eRF chez les eucaryotes) reconnaît le codon STOP et se fixe au site A. Ce facteur possède une activité catalytique : il catalyse l'hydrolyse de la liaison ester entre le polypeptide et l'ARNt du site P, c'est-à-dire qu'il ajoute une molécule d'eau (H₂O) qui clive cette liaison.

Après l'hydrolyse, le polypeptide est libéré du site P — il n'est plus accrochés au ribosome et peut commencer son repliement et sa maturation. L'ARNt du site P, désormais vide d'acide aminé, est éjecté du ribosome (vers le site E). Le facteur eRF se dissocie du ribosome, et les deux sous-unités ribosomiques (petite 40S et grande 60S chez les eucaryotes) se séparent et se dissocient de l'ARNm.

Les sous-unités ribosomiques, l'ARNt du site P, et l'ARNm sont maintenant libres. Les sous-unités peuvent être rechargées avec de nouveaux facteurs d'initiation et de nouvel ARNm pour commencer une nouvelle traduction. L'ARNm peut être traduit plusieurs fois de suite par plusieurs ribosomes (polysomes) jusqu'à sa dégradation. Les ARNt vides retournent au pool cellulaire, où ils seront de nouveau aminoacylés (rechargés avec un acide aminé) par les aminoacyl-ARNt synthétases. Ce cycle de turnover (renouvellement) garantit une synthèse protéique continue.

L'ARNm peut former des structures secondaires appelées épingles à cheveux (hairpins) grâce à des appariements intra-chaîne en amont du codon AUG. Ces boucles bloquent le ribosome en empêchant son déplacement vers le codon de démarrage, ralentissant ou stoppant la traduction. La stabilité de ces épingles est température-dépendante : à température normale, elles restent fermées ; en cas de fièvre (↑T), elles se dénaturent et libèrent l'accès au ribosome.

Les épingles peuvent recruter des protéines répresseurs qui stabilisent la structure fermée. Mnémonique : « Épingle fermée = traduction bloquée ; épingle dénaturée = traduction autorisée ». C'est un mécanisme de régulation simple mais efficace, utilisé notamment dans le contrôle de la traduction en réponse aux variations thermiques.

Les microARN (miARN) et les ARN antisens sont des petits ARN simple brin qui s'hybrident par complémentarité de base sur l'ARNm cible. Cet appariement empêche l'accessibilité de la traduction en occultant la séquence de l'ARNm ou en le recrutant vers des sites de dégradation. Contrairement aux épingles à cheveux qui sont intrinsèques à l'ARNm lui-même, ces ARN régulateurs viennent de l'extérieur.

Acronyme mnémonique : « miARN = mini ARN Régulateur Négatif ». Le microARN se lie souvent à la région 3' UTR (untranslated region) de l'ARNm, tandis que l'ARN antisens peut se fixer partout où il y a complémentarité. Les deux bloquent la traduction par un mécanisme d'occultation ou par recrutement vers le protéasome.

Les IRP (Iron Response Proteins) sont des protéines aconitases qui lient le fer soluble et fonctionnent comme des senseurs du statut ferreux intracellulaire. Elles contrôlent la traduction en se fixant sur des éléments spécifiques appelés IRE (Iron Response Elements) situés dans les régions 5' ou 3' UTR des ARNm. Formule mnémonique : « IRP = Iron Response Protein → Fer lié = Réseau Protéique actif ».

Quand le fer est abondant dans la cellule, il se fixe sur l'IRP et l'inactife. L'IRP libère l'ARNm de la ferritine, ce qui augmente sa traduction (↑ ferritine pour stocker le fer). Simultanément, l'IRP libère l'ARNm du récepteur de la transferrine, le rendant accessible à la dégradation nucléasique (↓ transferrine car le fer n'est pas recherché).

Quand le fer est rare dans la cellule, l'IRP reste sans fer et reste active. L'IRP se fixe sur l'IRE du 5' UTR de la ferritine et bloque sa traduction (↓ ferritine car pas besoin de stockage). L'IRP se fixe aussi sur l'IRE du 3' UTR du récepteur de la transferrine et le protège de la dégradation (↑ transferrine pour importer le fer).

Ce système de régulation dual illustre un principe majeur : l'IRP agit comme un commutateur moléculaire qui bascule entre deux états (actif/inactif) en réponse au fer. Mémorisation clé : « Fer absent → IRP bloque ferritine ET protège transferrine ; Fer présent → IRP libère ferritine ET expose transferrine ». Cette régulation posttranscriptionelle assure l'homéostasie ferrée sans avoir besoin de nouvelle transcription.

Dès sa sortie du ribosome, le polypeptide se replie en trois dimensions pour adopter sa structure native fonctionnelle. Ce repliement peut être spontané (l'enchaînement d'acides aminés se stabilise naturellement via ses liaisons hydrogène et hydrophobes) ou guidé par des chaperons — protéines spécialisées qui facilitent le repliement correct et préviennent les agrégations prématurées. Les chaperons les plus importants sont les heat shock proteins (HSP), dont l'expression augmente lors du stress thermique.

HSP70 est le chaperon « cours de synthèse » : il se fixe au polypeptide en cours de synthèse, le courbe et le protège des interactions inappropriées (consommant de l'ATP). HSP60 opère principalement en mitochondrie et forme un complexe multiprotéique unique : deux anneaux empilés avec une cavité centrale. Cette cavité renferme la protéine mal repliée, où elle est libérée des zones hydrophobes problématiques en présence d'ATP, puis le couvercle protéique du complexe s'ouvre (consommant à nouveau de l'ATP) pour libérer la protéine correctement repliée.

Après le repliement, la protéine subit des modifications covalentes (structurales) qui altèrent sa composition chimique : phosphorylation (ajout de groupes phosphate PO₄ sur Ser, Thr, Tyr), glycosylation (ajout de chaînes de sucres), acétylation (ajout de groupes acétyle), méthylation (ajout de groupes méthyle). Ces modifications changent les propriétés électriques, la solubilité et les interactions de la protéine.

Les modifications fonctionnelles ne sont pas covalentes mais impliquent des interactions : liaison avec un ligand ou un cofacteur (ex. hème pour l'hémoglobine), interaction avec une autre protéine (ex. facteurs de transcription formant des dimères), clivage protéolytique d'un précurseur pour activer la protéine (ex. insuline synthétisée comme préproinsuline, puis clivée), ou shedding (libération d'une protéine membranaire). Ces modifications déploient la fonction finale de la protéine.

Les protéines ont une demi-vie — le temps nécessaire pour éliminer la moitié d'une quantité donnée. Elle varie de quelques minutes (ARN polymérase : ~75 min) à des jours ou mois (hémoglobine : ~120 jours). Un équilibre entre synthèse et dégradation — le turnover — maintient le stock protéique cellulaire constant. Trois systèmes éliminent les protéines conformes mais vieilles, ou non conformes (mal repliées).

Calpaïne-calpastatine : ce système dépend du calcium Ca²⁺. La calpastatine bloque la calpaïne (une protéase) en l'absence de Ca²⁺. Quand Ca²⁺ monte (ex. suite à un dommage cellulaire), il inactiverait la calpastatine, libérant la calpaïne pour cliver les protéines du cytosquelette. Ce système intervient dans la maturation cardiaque et la différenciation érythrocytaire — il est rapide et localisé.

Lysosomes : organites intracellulaires membranaires contenant des hydrolases acides (pH très bas). Ils fusionnent avec des autophagosomes (vésicules formées autour de la protéine ou de l'organite à détruire). Cette fusion acidifie l'intérieur, activant une pompe à protons et les protéases lysosomales, qui dégradent la cible. Ce système est lent mais massif — il traite aussi les organites entiers.

Protéasome : complexe multiprotéique cylindrique portant des sites actifs au cœur. Il reconnaît les protéines marquées par une chaîne de polyubiquitine (« étiquette » covalente d'ubiquitines). L'ubiquitine est un petite protéine ubiquitaire fixée sur la lysine K48 de la protéine cible. Le protéasome déploie la protéine, entre par le cap (domaine de reconnaissance), puis clive la chaîne peptidique en dipeptides et libère les acides aminés. Ce système est précis et rapide.

Une protéine est marquée pour dégradation si son repliement prend trop longtemps ou si des zones hydrophobes restent exposées à la surface (la rendant insoluble, instable et dangereuse pour la cellule). Ce défaut enclenche soit une tentative de re-repliement par les chaperons (donnant une deuxième chance), soit l'ubiquitination et la dégradation. Une accumulation de protéines mal repliées cause des pathologies graves — chapitre suivant couvre les maladies comme Alzheimer et Parkinson.

Une protéine mal repliée présente trois signes distinctifs : un temps de repliement anormalement long, une exposition des zones hydrophobes qui habituellement restent enfouies à l'intérieur de la structure 3D, et une perte de solubilité — la protéine devient insoluble et précipite dans le milieu cellulaire. Ces caractéristiques déclenchent les mécanismes cellulaires de contrôle qualité.

Une protéine peut changer de conformation de deux façons : spontanément (par fluctuations thermiques) ou de manière guidée (en contact avec une autre protéine déjà mal repliée qui agit comme template). Ce changement expose les résidus hydrophobes et crée des sites de liaison pour d'autres molécules malformées. Les protéines mal pliées s'assemblent en homodimères (deux copies identiques), puis forment des chaînes appelées fibres amyloïdes. Ces fibres empilent les molécules pour minimiser le contact avec l'eau, créant des structures hautement ordonnées.

L'empilement progressif des fibres amyloïdes aboutit à la formation de plaques amyloïdes — des agrégats macroscopiques, insolubles et hautement stables. Ces plaques sont remarquablement résistantes aux protéases (enzymes qui dégradent habituellement les protéines) : les sites de clivage protéolytique restent inaccessibles, enfouis au cœur de la structure cristalline. Une fois formées, les plaques s'accumulent dans la cellule car les systèmes de dégradation (protéasome, lysosomes) ne peuvent pas les éliminer efficacement. Cette accumulation perturbe le fonctionnement cellulaire normal et conduit à la mort cellulaire.

La maladie d'Alzheimer est caractérisée par l'accumulation de deux protéines mal repliées distinctes. La protéine tau s'agrège en fibrilles intracellulaires, entraînant la désorganisation du cytosquelette et perturbant le transport axonal dans les neurones. L'amyloïde-β (peptide issue du clivage de la protéine précurseur amyloïde APP) s'accumule extracellulairemeent en plaques amyloïdes denses, bloquant la communication synaptique. Les deux formes d'agrégation toxique contribuent à la neurodégénérescence et à la perte progressive de mémoire.

La maladie de Parkinson repose sur l'agrégation de l'α-synucléine, une protéine impliquée normalement dans la régulation des vésicules synaptiques. Mal repliée, elle forme des structures fibrillaires que l'on retrouve sous forme de corps de Lewy — des inclusions intracellulaires denses composées d'α-synucléine agrégée. Ces corps de Lewy s'accumulent dans les neurones dopaminergiques de la substance noire, entraînant leur mort progressive. Cette perte de neurones producteurs de dopamine provoque les symptômes moteurs caractéristiques : tremblement, rigidité, bradykinésie.

La maladie de Huntington résulte d'une mutation dans le gène codant la huntingtine, protéine dont la fonction normale reste partiellement mystérieuse. La mutation produit une huntingtine avec un nombre anormalement élevé de résidus glutamine consécutifs (expansion de répétitions CAG). Cette huntingtine mutante se replie mal et s'agrège progressivement en inclusions nucléaires et cytoplasmiques. L'accumulation de ces agrégats toxiques détruit préférentiellement les neurones striés, provoquant des mouvements involontaires choréiformes, des troubles cognitifs et des symptômes psychiatriques. Contrairement à Alzheimer et Parkinson qui surviennent typiquement après 60 ans, Huntington apparaît généralement entre 30 et 50 ans.

Un aspect critique des maladies amyloïdes est que l'agrégation peut se propager : une protéine mal repliée agit comme template, incitant une protéine normalement bien repliée à adopter la conformation pathologique. Cette réaction en chaîne s'amplifie exponentiellement dans les neurones et peut même se transmettre entre cellules. La présence de plaques perturbe de multiples voies cellulaires : stress du réticulum endoplasmique, inflammation, dysfonctionnement mitochondrial, production accrue d'espèces réactives de l'oxygène. Ces perturbations crée une cascade neurotoxique où chaque événement aggrave les dommages suivants, culminant en apoptose et mort neuronale.

Le ribosome eucaryote ne naît pas complet : il est assemblé progressivement à partir d'un précurseur 45S (polycistronic rRNA) transcrit dans le nucléole par l'ARN polymérase III. Ce précurseur 45S contient trois des quatre ARNr matures : les séquences 18S, 5,8S et 28S sont toutes codées dans cette chaîne unique, imbriquées entre des espaceurs internes (ITS = Internal Transcribed Spacers) qui seront clivés. Le quatrième ARNr, l'ARNr 5S, n'est pas issu du précurseur 45S — il provient d'un gène distinct, également transcrit par l'ARN polymérase III, et doit être importé séparément dans le nucléole pour rejoindre la grande sous-unité.

Le snoARN (small nucleolar RNA) et ses partenaires protéiques forment des snoRNP (small nucleolar ribonucleoproteins) qui guident précisément où et comment trancher le précurseur 45S. Chaque snoRNP reconnaît une séquence de base dans le précurseur 45S via complémentarité de base : le snoRNP « annonce » à une endonucléase exactement où faire le clivage. Des coupures séquentielles libèrent d'abord les espaceurs externes (ETS = External Transcribed Spacers), puis les espaceurs internes (ITS1 et ITS2) sont progressivement excisés, donnant finalement les trois rRNA matures 18S, 5,8S et 28S. Ce processus ne produit pas simplement les ARNr : il élimine aussi les séquences « poubelle » qui seraient dangereuses si elles restaient dans la cellule.