Système HLA/CMH : Génétique, Structure, Fonctions et Clinique

Le Système HLA / CMH : Une Analyse Approfondie

Le Complexe Majeur d'Histocompatibilité (CMH), appelé HLA (Human Leucocytes Antigens) chez l'Homme, est un système fondamental du système immunitaire, essentiel à la reconnaissance du soi et à la réponse aux agents pathogènes. Son rôle s'étend de la présentation antigénique à l'immunité contre les tumeurs et la compatibilité des greffes. Le terme "complexe" souligne son polymorphisme génétique élevé, "majeur" indique son rôle capital dans l'immunité et la transplantation, et "histocompatibilité" fait référence à sa capacité à déterminer la compatibilité immunologique entre les tissus.

I- Organisation Génétique des Molécules HLA

1. Cartographie des Gènes HLA

Les gènes HLA sont situés sur le bras court du chromosome 6, dans une région désignée 6p21.1-21.3. Cette région est exceptionnellement dense en gènes et se divise en trois classes principales:

• Région HLA classe I: Contient les gènes des molécules HLA de classe I classiques (, , ) et non classiques (, , , MICA, MICB).
• Région HLA classe II: Comprend les gènes , , , .
• Région HLA classe III: Rassemble des gènes qui ne codent pas directement pour des molécules HLA mais sont associés au système immunitaire, comme , , le Facteur , (Tumor Necrosis Factor) et .

2. Gènes Codant pour les Molécules HLA Classe I

Les gènes HLA de classe I codent pour une chaîne (composée des domaines , , ) localisée sur le chromosome 6. Cette chaîne s'associe de manière non-covalente à une chaîne -microglobuline () codée par un gène situé sur le chromosome 15. La chaîne est formée de 8 exons. Les loci classiques sont HLA-A, HLA-B et HLA-C.

3. Gènes Codant pour les Molécules HLA Classe II

Les gènes HLA de classe II codent pour deux chaînes distinctes, et , toutes deux ancrées dans la membrane. Ces gènes sont également situés sur le chromosome 6, mais dans une région différente de celle de la classe I. Ils sont composés de 11 exons. Les loci principaux sont HLA-DR, HLA-DQ et HLA-DP. Chaque molécule HLA de classe II est un hétérodimère composé d'une chaîne et d'une chaîne .

II- Structure et Synthèse des Molécules HLA

1. Structure des Molécules HLA

Les molécules HLA sont caractérisées par des sillons de liaison aux peptides antigéniques, dont la taille et la spécificité varient entre la classe I et la classe II.

• Molécules HLA Classe I:
  • Composées d'une chaîne (domaines , , ) et d'une .
  • Le sillon de liaison est formé par les domaines et et peut accueillir des peptides endogènes de 9 acides aminés (AA).
  • La région immunoglobuline-like (domaines et ) fixe le corécepteur CD8.
  • Elles possèdent une région transmembranaire et une région intracytoplasmique.
  
• Molécules HLA Classe II:
  • Composées d'un hétérodimère (, ) et (, ).
  • Le sillon de liaison est formé par les domaines et et peut accueillir des peptides exogènes plus longs, de 13 à 17 AA.
  • La région formée par les domaines et fixe le corécepteur CD4.
  • Elles possèdent deux régions transmembranaires et deux régions intracytoplasmiques.
  

2. Synthèse des Molécules HLA

• Synthèse des molécules HLA Classe I:
  1. Synthèse de la chaîne (chr. 6) et de la chaîne (chr. 15).
  2. La Calnexine, une molécule chaperonne, s'associe à la chaîne dans le réticulum endoplasmique rugueux (RER).
  3. Après clivage de la calnexine, le complexe Calréticuline-tapasine s'associe aux chaînes et .
  4. Les transporteurs associés à la présentation de l'antigène (TAP) transportent les peptides endogènes vers le RER.
  5. Le peptide est chargé dans le sillon des HLA de classe I après dissociation du complexe calréticuline-tapasine.
  6. Le complexe HLA-I chargé du peptide est ensuite glyscosylé dans l'appareil de Golgi et migre vers la surface cellulaire de toutes les cellules nucléées.
  
• Synthèse des molécules HLA Classe II:
  1. Synthèse des chaînes et dans le RER.
  2. Ces chaînes s'associent à la chaîne invariante (<var>Ii</var> ou ) qui empêche le chargement prématuré de peptides endogènes dans le sillon peptidique.
  3. Le complexe //<var>Ii</var> est transporté vers un compartiment spécialisé, le MIIC (MHC Class II Compartment).
  4. Dans le MIIC, l'<var>Ii</var> est clivée par des protéases, laissant un fragment appelé CLIP (Class II invariant chain-associated peptide) qui protège encore le sillon.
  5. La molécule HLA-DM catalyse l'échange du CLIP contre un peptide exogène, facilitant le chargement.
  6. Le complexe HLA-II chargé avec le peptide exogène est ensuite transporté à la membrane cellulaire.
  

3. Nomenclature des Molécules HLA

La nomenclature HLA est très précise et hiérarchisée, reflétant le polymorphisme du système. Elle se base sur la sérologie et des analyses de biologie moléculaire.

• Niveau Phénotypique (ex: A2): Correspond à la reconnaissance sérologique des antigènes.
• Niveau Générique (ex: ): Identifie le gène ou le groupe d'allèles.
• Niveau Allélique (ex: ): Spécifie l'allèle exact, défini par sa séquence nucléotidique.

III- Propriétés Fondamentales du Système HLA

1. Polymorphisme

Le système HLA est le plus polymorphique du génome humain, avec des milliers d'allèles identifiés (voir graphique ). Ce polymorphisme est crucial pour la diversité immunitaire d'une population, permettant de faire face à une grande variété d'agents pathogènes. Il résulte de:

• L'existence de multiples allèles pour chaque gène HLA.
• Les variations de séquence d'acides aminés au niveau des zones d'ancrage des peptides antigéniques, conférant différentes capacités de liaison.
• La diversité combinatoire lors de l'assemblage des chaînes et issues de gènes et de loci différents.

2. Codominance

Les gènes HLA sont exprimés de manière codominante, ce qui signifie que les allèles hérités du père et de la mère sont tous deux exprimés simultanément sur la surface des cellules. Chaque individu exprime donc un répertoire HLA paternel et maternel complet, augmentant encore la diversité et la capacité de présentation antigénique.

3. Transmission par Haplotype

Les gènes HLA sont transmis en bloc (sous forme d'haplotypes) des parents aux enfants. Un haplotype est un ensemble d'allèles situés sur un même chromosome et hérités ensemble. Chaque enfant hérite d'un haplotype de chaque parent.

Par exemple, si les parents ont les haplotypes suivants: Père (a, b) et Mère (c, d), leurs enfants peuvent hériter des combinaisons ac, ad, bc, ou bd. Ceci est fondamental pour la détermination de la compatibilité en transplantation:

• Haplo-identiques: Partagent un seul haplotype (ex: enfant 1 et 2 dans l'image partagent l'haplotype 'a').
• Géno-identiques: Partagent les deux haplotypes (donc sont HLA-identiques, ex: enfants 2 et 4 dans l'image). C'est le cas des jumeaux homozygotes et le but idéal en transplantation.
• HLA-différents: Ne partagent aucun haplotype identique (ex: enfants 2 et 3 dans l'image).

IV- Expression des Molécules HLA

1. Expression des Molécules HLA Classe I

Les molécules HLA de classe I sont dites ubiquitaires car elles sont exprimées à la surface de toutes les cellules nucléées de l'organisme. Cependant, leur niveau d'expression peut varier considérablement selon le type cellulaire et son état de différenciation:

• Faible expression: par exemple, dans la thyroïde, le pancréas, le muscle cardiaque.
• Indétectables: comme dans la cornée ou les neurones.
• Très variable: par exemple, les hépatocytes.

Les molécules HLA-E, F et G (HLA de classe I non classiques) ont une distribution plus restreinte et sont notamment exprimées par le trophoblaste et la membrane amniotique, jouant un rôle clé dans la tolérance fœto-maternelle.

2. Expression des Molécules HLA Classe II

L'expression des molécules HLA de classe II est beaucoup plus restreinte et est principalement limitée aux cellules présentant l'antigène (CPA professionnelles), qui incluent:

• Cellules dendritiques (CPA les plus efficaces).
• Lymphocytes B.
• Monocytes/Macrophage.

D'autres cellules peuvent exprimer les molécules HLA de classe II sous certaines conditions, comme les cellules épithéliales thymiques, les lymphocytes T activés et les cellules endothéliales activées.

3. Molécules HLA Solubles

Des formes solubles des molécules HLA peuvent être détectées dans les fluides corporels (sang, urine, sueurs, larmes). Leur présence est augmentée lors d'infections et de maladies inflammatoires, et diminuée dans les cancers. Ces molécules solubles peuvent moduler la réponse immunitaire.

V- Fonctions des Molécules HLA

1. Maturation des Lymphocytes T au Niveau du Thymus

Les molécules HLA sont essentielles à la maturation et à la sélection clonale des lymphocytes T dans le thymus (thymocytes):

• Sélection positive: Les thymocytes T dont le TCR (T Cell Receptor) interagit faiblement avec les molécules HLA du soi exprimées par les cellules épithéliales corticales thymiques survivent. Ceux qui ne reconnaissent aucun HLA sont éliminés par apoptose.
• Sélection négative: Les thymocytes T dont le TCR interagit trop fortement avec les molécules HLA du soi présentant des peptides du soi (exprimées par les cellules dendritiques médullaires) sont éliminés par apoptose pour prévenir l'auto-immunité.

2. Présentation Antigénique

La fonction principale des molécules HLA est la présentation de peptides antigéniques aux lymphocytes T, initiant ainsi une réponse immunitaire spécifique.

• Présentation des antigènes endogènes aux lymphocytes T CD8:
  • Les molécules HLA de classe I présentent des peptides dérivés de protéines synthétisées à l'intérieur de la cellule (antigènes endogènes), comme celles provenant de virus ou de cellules tumorales.
  • Ces peptides sont chargés sur les CMH de classe I via la voie protéasomique.
  • Le complexe CMH I-peptide est ensuite reconnu par les lymphocytes T CD8 cytotoxiques, qui sont alors activés pour détruire la cellule infectée ou cancéreuse.
  
• Présentation des antigènes exogènes aux lymphocytes T CD4:
  • Les molécules HLA de classe II présentent des peptides dérivés de protéines capturées à l'extérieur de la cellule (antigènes exogènes), comme des bactéries ou des toxines.
  • Ces peptides sont traités et chargés sur les CMH de classe II via la voie endosomale.
  • Le complexe CMH II-peptide est reconnu par les lymphocytes T CD4 auxiliaires (helper), qui coordonnent ensuite d'autres cellules immunitaires (lymphocytes B pour la production d'anticorps, macrophages pour la phagocytose).
  

3. Tolérance au Soi et Immunosurveillance

Les molécules HLA jouent un rôle crucial dans le maintien de la tolérance au soi et l'immunosurveillance contre les cellules anormales.

• Tolérance au soi: Les molécules HLA de classe I sont reconnues par les récepteurs KIR (Killer Immunoglobulin-like Receptors) des cellules NK (Natural Killer).
  • Si les molécules HLA-I sont présentes et fonctionnelles sur une cellule, elles émettent un signal inhibiteur aux cellules NK, protégeant ainsi les cellules saines de la lyse.
• Immunosurveillance:
  • Les cellules stressées, infectées par des virus ou transformées en cellules tumorales, peuvent réduire ou modifier l'expression de leurs molécules HLA de classe I.
  • Cette perte d'expression du CMH-I lève l'inhibition des cellules NK, qui reconnaissent alors la cellule anormale et l'éliminent par lyse, participant ainsi à l'immunosurveillance.
  • Une faible expression du CMH-I des cellules tumorales peut favoriser leur échappement à l'action des lymphocytes T cytotoxiques (CTL).

VI- Applications Cliniques du CMH

1. HLA et Greffe

Les molécules HLA de classe I et II sont les antigènes majeurs de la greffe. Une incompatibilité HLA entre le donneur et le receveur est la cause principale de rejet immunologique des greffes d'organes, de tissus ou de cellules. L'appariement HLA (typage HLA) est donc indispensable pour minimiser ce risque.

• Les différences au niveau des loci HLA-A, B, C, DR, DQ sont les plus importantes.
• Plus la compatibilité HLA est élevée, meilleur est le pronostic de la greffe.

2. Associations HLA et Maladies

Certains allèles HLA sont statistiquement associés à une prédisposition ou une protection contre diverses maladies, notamment auto-immunes, inflammatoires, infectieuses et, dans certains cas, des réactions médicamenteuses sévères.

• Maladies inflammatoires ou auto-immunes:
  • Maladie de Behçet: associée à HLA-B51.
  • Spondylarthrite ankylosante (SPA): fortement associée à HLA-B27.
  • Maladie cœliaque (MC): liée à HLA-DQ2 ou HLA-DQ8.
• Infections: Des allèles HLA peuvent influencer la susceptibilité ou la résistance à des infections comme la lèpre, l'hépatite C (HVC), l'hépatite B (HVB) et la tuberculose (TB).
• Hypersensibilité médicamenteuse:
  • Abacavir (antirétroviral): risque d'hypersensibilité si HLA-B*57:01 est présent.
  • Aminopénicilline/Allopurinol et DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms): associé à HLA-B*58:01.
  • Carbamazépine (antiépileptique) et SJS (Stevens-Johnson Syndrome): associé à HLA-B*15:02.

3. HLA et Cancer

L'expression du CMH est souvent altérée dans les cellules cancéreuses. Une diminution de l'expression du CMH-I est corrélée à l'expression de certains oncogènes et peut favoriser l'échappement des cellules tumorales à la détection et à la destruction par les lymphocytes T cytotoxiques.

4. HLA et Grossesse

Pendant la grossesse, la fœtus exprime des antigènes paternels qui sont allogéniques (étrangers) pour la mère. Pour protéger le fœtus d'une réponse immunitaire maternelle, le trophoblaste (tissus placentaires) n'exprime pas les HLA de classe I classiques (HLA-A, -B, -C). L'expression de molécules HLA non classiques, en particulier HLA-G, est cruciale pour induire une tolérance immunitaire entre la mère et l'enfant.

5. HLA et Populations

La fréquence des allèles HLA varie considérablement d'une population ethnique à l'autre. Ces variations peuvent expliquer des différences de susceptibilité ou de résistance aux maladies entre les populations. Le typage HLA a également des implications médico-légales, par exemple dans la recherche ou l'exclusion de paternité. L'étude de ces variations fournit des informations précieuses en génétique des populations et en anthropologie.

Conclusion

Le système HLA/CMH est un pilier de l'immunologie, se distinguant par son polymorphisme génétique inégalé qui garantit une vaste capacité de reconnaissance antigénique. Ce système est intrinsèquement lié à l'hétérogénéité génétique des populations et joue un rôle crucial dans les mécanismes d'immunité, de tolérance au soi, de surveillance anti-tumorale et de défense contre les infections. Il est également le déterminant majeur de la réussite des greffes allogéniques. Sa compréhension continue de s'approfondir grâce à des méthodes d'exploration biologique sophistiquées, permettant des avancées significatives dans l'étude des associations HLA-maladies et l'optimisation des stratégies de transplantation d'organes, de tissus et de cellules souches hématopoïétiques.