Support de cours en Toxicologie

Introduction à la Toxicologie

La toxicologie est une science multidisciplinaire qui étudie les effets néfastes des substances chimiques sur les organismes vivants,y compris leurs origines, propriétés, mécanismes d'action, et les moyens de prévention et de traitement des intoxications.

Historique

• Antiquité: Utilisations de poisons en Chine (arsenic, opium), en Égypte (amande amère, venins), en Grèce (ciguë par Socrate).

• Moyen Âge: Contribuent arabes avec Ibn Sina et Moez Ibn Marouen.

• Renaissance: Utilisation répandue de poisons enItalie (Borgia).

• XVIIIe-XIXe siècles: La toxicologie devient une discipline scientifique, notamment avec Orfila (traité sur les poisons en 1814).

• XXe siècle: Émergence de nouvelles branches comme la générotoxicologie, l'immunotoxicologie, la reprotoxicologie et la toxicologie environnementale et alimentaire.

Définitions

• Toxicologie: Du grec Toxikon (poison) et logos (science). C'est l'étude des interactions entre les substances toxiques et les systèmes biologiques, y compris leurs effets nocifs, leurs origines, propriétés physico-chimiques et biologiques, mécanismes d'action, devenir dans l'organisme (ADME), identification, dosage, prévention et traitement.

• Poison/Toxique: Substance pouvant exercer une action néfaste sur un organisme vivant.

La toxicologie est une science multidisciplinaire touchant à des domaines tels que :

• Toxicologie industrielle

• Toxicologie médico-légale

• Éco-toxicologie

• Toxicologie militaire

• Toxicologie clinique

• Toxicologie génétique

• Toxicologie alimentaire

Les Principaux Types de Toxicité

Selon la nature du toxique

• Liquide

• Solide

• Gaz

Selon la relation dose/effet

• Toxicité aiguë: Effets rapides après une administration unique et massive d'un produit.

• Toxicité subaiguë: Exposition répétée sur une période courte (jours à semaines).

• Toxicité chronique: Exposition à de faibles doses sur une longue période.

3.4.1 Exploration de la Toxicité Aiguë

3.4.1.1 La DL50

La DL50 (Dose Létale 50) est la dose de substance provoquant la mort de 50% des organismes exposés, généralement après 24 à 96 heures. Elle est administrée directement(alimentation ou injection).

Figure 1: Courbe schématique de la détermination de la DL50

3.4.1.2 La CL50

La CL50 (Concentration Létale 50) est la concentration d'un polluant (air ou eau) provoquant 50% de mortalité dans une population exposée, sur une période fixée (24-96 heures).

Les tests de DL50 et CL50 sont dépendants du temps et spécifiques à l'espèce. Leurs résultats ne sont pas extrapolables.

3.4.1.3 La EC50

La EC50 (Concentration Effective 50) est la concentration entraînant 50% d'effets spécifiques mesurables autres que la létalité (ex: poids, réserves énergétiques pour les zooplanctons, activité photosynthétique pour les phytoplanctons).

3.4.1.4 Autres paramètres d'exploration

• NOEL (No Observed Effect Level): Dose sans effet, concentration maximale de toxique n'entraînant pas d'effet.

• LOAEL (Lowest Observed Adverse Effect Level):Dose minimale ayant entraîné un effet néfaste.

• MATC (Maximum Acceptable Toxicant Concentration): Concentration maximale acceptable.

• DJA (Dose Journalière Admissible): Dose pouvant être absorbée quotidiennement sans effets toxiques, même à vie. Elle est obtenue endivisant le NOAEL par un facteur de sécurité (généralement 100, pouvant aller jusqu'à 1000 pour les substances très toxiques).

3.5 Toxicité Chronique

L'exposition à de faibles doses de toxiquesur une longue période (jusqu'à 18 mois chez les rongeurs, plus de 2 ans chez d'autres mammifères).

• Toxicité par cumulation de dose (toxique cumulatif).

• Toxicité par cumulation d'effet (substance cancérigène).

Figure 2: Accumulation du toxique dans l'organisme

L'accumulation dépend de la liposolubilité, de la métabolisation et de la formation de composés stables (ex: fluorure, plomb, mercure).

L'accumulation fonctionnelle nécessite souvent une métabolisation (ex: PCB, dioxines, benzène).

3.5.1 Mutagenèse

Processus de transformations du patrimoine génétique, transmissibles à la descendance cellulaire. Explorée par :

• Techniques in vitro: Bactéries (test d'Ames), cellulesde mammifères pour dommages chromosomiques.

• Techniques in vivo: Animaux (rongeurs).

3.5.2 Génotoxicité

Trois catégories de tests :

• Marqueurs del'activité mutagène des milieux biologiques: Test d'Ames, HPRT, glycophorine A.

• Marqueurs des anomalies cytogénétiques: Aberrations chromosomiques, échanges de chromatides sœurs, micronoyaux.

• Marqueurs de liaisons à l'ADN (adduits).

3.5.2.1 Les marqueurs de l'activité mutagène des milieux biologiques - Le test d'Ames

Détecte les mutations bactériennes (souches de Salmonella typhimurium his-) exposées à un milieu à tester. Si une mutation inverse est induite, les bactéries se développent. Résultats qualitatifs et quantitatifs.

Figure 3: Étapes du test d'Ames

Avantages:

• Simple, reproductible, non invasif, bonne sensibilité.

Inconvénients:

• Résultats variables, spécificité médiocre, seuil de positivité difficile, ne prédit pas les répercussions sur les organes cibles.

Test des comètes (Single Cell Gel Electrophoresis - SCGE)

Permet de mesurer les cassures primaires de l'ADN induites par un agent génotoxique. Les cellules (lymphocytes, cellules épithéliales buccales) traitées sont soumises à une électrophorèse sur microgel d'agarose, révélant les fragments d'ADN par un colorant fluorescent. Les dommages apparaissent comme une "queuede comète".

Avantages: Non invasive, sensible, résultats rapides.

Inconvénients: Faible débit, les résultats ne sont comparables que s'ils proviennent d'électrophorèses réalisées ensemble.

3.5.2.2 Les marqueurs des anomalies cytogénétiques

• Aberrations chromosomiques: Sur lymphocytes circulants ou cellules ovariennes de hamster chinois.

• Micronoyaux: Fragments d'ADN indicateurs de ruptures chromosomiques.

• Adduits: Liaisons entre substances génotoxiques et macromolécules (ADN, Hb, protéines). Interprétation délicate.

3.5.3 Produits Cancérigènes

Classés par l'Union Européenneet par le CIRC (Centre International de Recherche sur le Cancer) en catégories (1, 2A, 2B, 3, 4) selon leur cancérogénicité pour l'homme.

3.5.4 Reprotoxicité

Capacité àaltérer la fonction de reproduction ou le développement de la descendance.

• Études de fertilité: Accouplement, fécondation, blastogenèse.

• Études d'embryogenèse: Développement du fœtus et de l'embryon. Latératogenèse est l'aptitude à provoquer des malformations.

• Études de péri-natalité: Lactation et développement.

Facteurs influençant la toxicité

• État du toxique (solide, liquide, gaz)

• Voie de pénétration (orale, pulmonaire, cutanée)

• Nature de l'espèce

• Âge

• État physiologique (grossesse, alcoolisme)

• Capacité de métabolisation (induction/inhibition enzymatique)

• Traitements concomitants

Messages Pédagogiques

• La toxicologie est une science multidisciplinaire.

• Les types d'intoxications (aiguë, subaiguë, chronique) sont liés à la quantité du toxique et àla fréquence d'exposition.

• La toxicité d'une substance dépend de plusieurs facteurs liés au patient, au xénobiotique et à l'environnement.

Métabolisme des Xénobiotiques

Le métabolisme des xénobiotiques estun processus complexe par lequel l'organisme tente d'éliminer ces substances étrangères. Ce processus peut parfois conduire à la formation de métabolites plus toxiques que la molécule d'origine. Il est crucial de comprendre les mécanismes enzymatiques impliqués dans ces transformations biochimiques pour appréhender les mécanismes d'action des substances toxiques.

Introduction

L'étude du devenir d'un xénobiotique aide à interpréter les résultats analytiques, à établir une relation entre le toxique et les effets observés, et à orienter le traitement des intoxications. L'effet toxique dépend de la quantité,de l'affinité pour les sites d'action et du métabolisme.

Le métabolisme des toxiques est basé sur 4 étapes (ADME): Absorption, Distribution, Métabolisation et Élimination.

Mécanismes de passage des toxiques à travers les membranes cellulaires:

• Filtration

• Diffusion passive: Selon un gradient de concentration (liposolubilité, ionisation).

• Transport actif: Implique un transporteur,énergie (ATP), contre un gradient de concentration.

• Diffusion facilitée: Avec transporteur, sans dépense d'énergie.

• Endocytose: absorption par phagocytose ou invagination de la membrane.

1. Absorption

1.1 Voie orale

Voie majeure des intoxications accidentelles et volontaires.

1.2 Voie pulmonaire

Voie principale d'exposition professionnelle (gaz, vapeurs, solvants, particules).

1.3 Voiecutanée

La peau est une barrière perméable aux toxiques liposolubles (solvants, organophosphorés).

1.4 Voie oculaire

Peut causer lésions ou irritation.

1.5 Autres voies

Intramusculaire, intraveineuse, sous-cutanée.

2. Distribution

Après absorption, le toxique circule, se fixe aux tissus selon affinités, et peut s'y accumuler (ex: organochlorés dans les graisses,plomb et fluorures dans les os).

3. Biotransformation

Conversion de la molécule mère en métabolites (souvent plus hydrosolubles et polaires) pour faciliter l'excrétion. Les métabolites peuvent être plus ou moins toxiques. Les principaux sites sontle foie (+++), l'intestin (++), les poumons et les reins.

3.1 Intérêt de la biotransformation des xénobiotiques

Production de composés plus hydrophiles, plus facilement éliminables et avec une demi-vie plus courte. Rôle de détoxificationessentiel.

3.2 Les conséquences de la biotransformation

La biotransformation peut conduire à :

• Métabolites actifs à longue demi-vie (ex: Bupropion), prolongeant l'effet.

• Métabolites actifs avec une activité thérapeutique différente (ex: Iproniazide vs Isoniazide).

• Métabolites réactifs (toxification), pouvant causer des dommages (ex: hépatotoxicité du paracétamol).

3.3 Les réactionsde biotransformation

Deux types de réactions : Phase I et Phase II.

Figure 4: Principe général dela biotransformation (1)

Figure 5: Principe général de la biotransformation (2)

3.3.1 Réactions de Phase I

Réactions de fonctionnalisation (oxydation, réduction, hydrolyse) qui ajoutent ou modifient un groupement fonctionnel sur la molécule.

Figure 6: Les réactions de la phase I

Principaux systèmes enzymatiques :

• Réduction: Dans le foie et l'intestin (enzymes bactériennes).

• Hydrolyse: Estérases, amidases, époxydes hydrolases (foie, tissus, plasma).

• Oxydation: Microsomes (CYP450, FMOs), mitochondries (mono-oxydases), cytosol (alcool déshydrogénase).

Exemples de réactions d'oxydation: Hydroxylation, N-hydroxylation, désalkylation (N-, O-, S-), désamination, S-oxydation, dès halogènation, désulfuration.

Exemples de réactions deréduction: Azoréduction, nitroréduction, carbonylréduction.

Réactions d'hydrolyse: Esters, amides, etc.

3.3.2 Réactions de Phase II

Réactions de conjugaison, formantdes liaisons covalentes entre le xénobiotique et une molécule endogène.

Figure 7: Principe des réactions de conjugaison

• Glucuroconjugaison (enzyme: UGT).

• Sulfoconjugaison (enzyme: Sulfotransférase).

• Méthylation (enzyme: Méthyle transférase).

• Conjugaison avec lesaminoacides (ex: glycine).

• Acétylation (enzyme: N-Acétyl-transférase).

• Conjugaison au glutathion (enzyme: glutathion- transférase).

4. Élimination

• Pulmonaire: Gaz, solvants volatils (éthanol, éther).

• Rénale: Filtration glomérulaire, réabsorption tubulaire, sécrétion tubulaire (salicylés).

• Biliaire: Cycle entérohépatique.

• Fécale: Métaux, plomb, mercure.

• Autres voies: Lait maternel, sueur, salive, cheveux, phanères (métaux traces).

Messages Pédagogiques

• Latoxico-cinétique est le devenir du toxique dans l'organisme (ADME).

• Le métabolisme dépend de la liposolubilité du xénobiotique et est sujet à variabilités (âge, sexe, ethnie, polymédication, polymorphisme métabolique).

• La biotransformation peut produire des métabolites stables (non toxiques ou toxiques) ou instables.

• La toxico-cinétique détermine la toxico-dynamie.

Intoxications aux Antidépresseurs

Lesantidépresseurs, bien qu'essentiels pour les troubles psychiatriques, peuvent être dangereux en cas d'intoxication. Ce cours familiarise avec les types d'antidépresseurs, les mécanismes d'intoxication, les signes cliniques, les traitements et les mesures de prévention.

1. Les Antidépresseurs Tricycliques (ADT)

Les ADT sont des médicaments efficaces, mais responsables d'intoxications sévères (souvent à but suicidaire). Les molécules les plus incriminées sont l'Amitriptyline et l'Imipramine. Les signes anticholinergiques sont évocateurs.

1.1 Classification des antidépresseurs tricycliques

Classés en 5 catégories selon la structure du noyau central.

1.2 Structure chimique

Les ADT ont trois cycles : 2 noyaux benzéniques et un heptagone, dérivés de l'iminodibenzyle.

Figure 1: Structure chimique des antidépresseurs tricycliques

1.3 Étiologies des intoxications

• Volontaire: Souvent à but suicidaire.

• Accidentelle: Surdosage thérapeutique (surtout chez les enfants).

1.4 Toxico-cinétique

• Absorption: Rapide et complète oralement à dose thérapeutique, ralentie et prolongée à dosetoxique (effet anticholinergique).

• Distribution: Lipophilie élevée, grand volume de distribution (10-30L/Kg), forte liaison aux protéines plasmatiques (95%), longue demi-vie (10-20h).

• Biotransformation: Essentiellement hépatique (CYP450, N-oxydation, hydroxylation, glucuroconjugaison des métabolites hydroxylés). Les métabolites peuvent être plus actifs.

• Élimination: Urinaire sous forme conjuguée, faibleélimination biliaire (15-40%). L'ingestion massive peut prolonger la demi-vie et saturer les enzymes hépatiques.

1.5 Mécanisme de toxicité

La toxicité est liée à 5 propriétés pharmacologiques :

• Inhibition non sélective de la recapture de noradrénaline et sérotonine.

• Blocage des récepteurs histaminiques H1 (somnolence, prise de poids).

• Blocage des récepteurs adrénergiques post-synapti ques (hypotension, vertiges).

• Blocage des récepteurs muscariniques post-synaptiques (effets anticholinergiques).

• Inhibition des échanges de Na+ et de la dépolarisation (effet quinidine-like sur le myocarde).

1.6 Symptomatologie

1.6.1 Toxicité aiguë

Triade : signes neurologiques, troubles cardiovasculaires, syndrome anticholinergique. Temps de latence de 4-6h variable.

• Troubles neurologiques: Coma agité, agitations, convulsions, hallucinations.

• Troubles cardiovasculaires: Tachycardie, troubles du rythme, élargissement du QRS, blocs AV. Grande gravité.

• Signes anticholinergiques: Sécheresse buccale, mydriase, tachycardie, rétention urinaire.

• Troubles métaboliques: Acidose respiratoire et métabolique, hypokaliémie.

1.6.2 Toxicité chronique

Somnolence, asthénie, confusion, troubles cardiaques, prise de poids, sécheresse buccale, constipation.

2. Les Inhibiteurs de la Monoamine Oxydase (IMAO)

Ex: Moclobémide (inhibiteur sélectif et réversible dela MAO-A).

2.1 Mécanisme de toxicité

Inhibe la dégradation de la sérotonine, norépinéphrine, dopamine, augmentant leurs niveaux. En surdosage (>2g), stimulation intense des récepteurs sérotoninergiques post-synaptiques.

2.2 Symptomatologie de l'intoxication aiguë

Nausées, vomissements, somnolence, désorientation. En association avec d'autres antidépresseurs ou aliments riches en tyramine, risquede syndrome sérotoninergique (agitation, myoclonies, hyperréflexie, hyperthermie, confusion, convulsions, coma).

3. Les Inhibiteurs de la Recapture de Sérotonine (IRS) et de Noradrénaline (IRSNa)

IRS: citalopram, escitalopram, paroxétine, fluoxétine. IRSNa: Venlafaxine.

3.1 Mécanisme de toxicité

Inhibent sélectivement (IRS) ou non (IRSNa) la recapture des neurotransmetteurs. En surdosage, l'excès de sérotonine provoque un syndrome sérotoninergique.

3.2 Symptomatologie

3.2.1 Toxicité aiguë

Troubles digestifs, agitation, tremblements, hyponatrémie. Risque de syndrome sérotoninergique en association.

3.2.2 Toxicité chronique

Somnolence, tremblements, nervosité, hyponatrémie, dépendance.

4. Diagnostic Toxico-Biologique des Antidépresseurs

4.1 Diagnostic toxicologique

• Matrice: Sang cardiaque/périphérique, urine, liquide gastrique, fragments de comprimés.

• Extraction: Liquide-liquide à pH alcalin.

• Méthodes d'analyse:

  • Réactions colorées (ADT: rouge vineuse pouramitriptyline, bleue pour imipramine).

  • Techniques chromatographiques (CCM, CPG, HPLC).

  • Techniques immunochimiques (EMIT, FPIA) pour dosage semi-quantitatif.

4.2 Diagnostic biologique

Ionogramme, gazométrie sanguine, CPK, LDH, lactates pour détecter les complications.

5. Traitement et prise en charge

5.1 Traitement évacuateur

Lavage gastrique et charbon activé même tardivement (ralentissement intestinal).

5.2 Traitement symptomatique

Selon les symptômes: réanimation respiratoire, correction des troubles cardiovasculaires, hypokaliémie, convulsions, arythmies, hypothermie, hypotension, acidose.

5.3 Traitement épurateur

Diurèse forcée, hémodialyse, hémoperfusion inefficaces (grand Vd, forte liaison protéique).

Messages Pédagogiques

• L'intoxication aux ADT est potentiellement mortelle, avec des signes anticholinergiques.

• La toxicité cardiaque des ADT est grave (ECG systématique).

• Les IMAO-A, IRS et IRSNA peuvent provoquer un syndrome sérotoninergique, une urgence médicale.

• Laprise en charge implique une évacuation gastrique rapide et un traitement symptomatique.

Intoxications aux Benzodiazépines

Les benzodiazépines (BDZ), largement utilisées pour leurs propriétés anxiolytiques, hypnotiques et myorelaxantes, peuvententraîner des intoxications graves en cas de surdosage ou d'utilisation inappropriée. Ce cours couvrira leurs mécanismes d'action, les facteurs de risque, les manifestations cliniques, les traitements et les mesures de prévention.

Introduction

Les BDZ sont les psychotropes les plus prescrits, avec une large marge thérapeutique. Le Diazépam (Valium^®) est le plus connu. Les intoxications aiguës aux BDZ sont fréquentes en Tunisie (75% des intoxications médicamenteuses), mais le pronostic est souvent favorable, sauf en cas d'association avec l'alcool ou d'autres psychotropes. L'usage chronique est fréquent (Tranxène^®+++).

1. Structure Chimique

Les BDZ ont une structure de base 1,4 benzodiazépine (2 cycles benzéniques + hétérocycle azoté). Cesont des bases faibles, liposolubles, à faible poids moléculaire. La substitution de cette structure de base donne plus de 20 molécules différentes.

Figure 1: Structures chimiques de différentes molécules de BDZ

2. Toxico-cinétique

2.1 Absorption

Complète et rapide par voie orale. Pic plasmatique en 0,5 à 3h, retardé en cas de surdosage ou d'association avec d'autres médicaments.

2.2 Distribution

Forte liaison à l'albumine (80%), grand volume de distribution (1L/kg) en raison de la liposolubilité. Passage transplacentaire et dans le lait maternel faible. La demi-vie varie de 3 à 70h selon la molécule.

2.3 Biotransformation

Exclusivement hépatique, en métabolites actifs et inactifs. Réactions de phase I (oxydation, N-déalkylation, hydroxylation) et phase II (conjugaison à l'acide glucuronique). Le métabolisme est influencé par l'alcool, l'âge et l'état hépatique. Certains métabolites ont une activité prolongée (ex: Nordiazépam du Diazépam).

2.4 Élimination

Essentiellement rénale sous forme de métabolites glucuroconjugués (<1% inchangée). Également par voie biliaire, lait, sueur et cheveux. La demi-vie d'élimination varie: courte (<10h),intermédiaire (10-38h), longue (47-200h).

3. Mécanisme de Toxicité

Les BDZ agissent en facilitant la transmission inhibitrice GABAergique en se fixant sur le complexe GABA-A / Canal chlorures, augmentantla fréquence d'ouverture du canal chlorure. Cela entraîne une hyperpolarisation de la membrane neuronale et une baisse de l'excitabilité neuronale. Le mélange alcool + BDZ est dangereux car leurs effets s'additionnent sur les canaux chlorures.

Figure 2: Mécanisme d'action des BDZ

4. Symptomatologie

4.1 Intoxication aiguë

Tableau clinique généralementbénin, pronostic favorable. Devient grave en cas de dose très importante, polyintoxication (alcool, barbituriques, ADT) ou insuffisances hépatique/rénale.

• Signes neurologiques: Troubles de vigilance (agitation, obnubilation, coma calme et hypotonique), syndrome de myorelaxation, ataxie, diplopie, délire. Risque d'insuffisance respiratoire aiguë par obstruction des voies aériennes.

• Signes cardiovasculaires: Hypotension, bradycardie.

• Autres: Nausées, vomissements, rétention urinaire, dermatologiques.

• Pronostic: Généralement favorable, mortalité faible. Corrélation limitée entre dose et symptômes due à la tolérance et aux co-ingestions.

4.2 Soumission chimique

Administration de substances psychoactives à l'insu de la victime à des fins criminelles. Les BDZ sont souvent utilisées pour induire sédation, désinhibition et amnésie antérograde. Le GHB est une autre drogue souvent utilisée ("drogue du violeur").

4.3 Intoxication chronique ("Toxicomanie")

L'usage chronique entraîne tolérance et dépendance (psychique et physique). Arrêt brutal provoque un syndrome de sevrage (anxiété, insomnie, céphalées, spasmes,tremblements, convulsions).

5. Toxicologie Analytique

5.1 Matrices

Urine, sang, liquide/contenu gastrique, produit suspect.

5.2 Méthodes de recherche: Analyses qualitatives

• Réactionscolorimétriques: Réaction de diazocopulation, fluorescence (avec phosphocérique pour chlorazépate).

• Spectrophotométrie UV: Chaque molécule a un pic d'absorption spécifique.

• Méthodes chromatographiques: CCM, HPLC (très sensible et spécifique), CPG (détection par FID, ECD, N-P ou spectrométrie de masse après dérivation).

5.3 Méthodes de dosage semi-quantitatif

Méthodes immunochimiques (EMIT, FPIA) basées sur la formation complexeantigène-anticorps. Elles mesurent la structure de base des BDZ, d'où un dosage semi-quantitatif.

5.4 Méthodes quantitatives

Mêmes techniques chromatographiques (HPLC, CPG) avec utilisation d'un étalon internede concentration connue pour un dosage précis.

6. Traitement

6.1 Évacuateur

Vomissements provoqués, lavage gastrique (avant 2h), charbon activé.

6.2 Symptomatique

Réanimation respiratoire et cardiovasculaire, intubation si coma, apports hydro-électrolytiques, correction de l'hypotension.

6.3 Épurateur

• Accélération du transit intestinal (sorbitol).

• Épuration extra-rénale :sans intérêt.

6.4 Antidotique

Flumazénil (Anexate^®): Antagoniste compétitif des récepteurs BDZ. Contre-indiqué en cas d'intoxication mixte avec un produit pro-convulsivant.

Messages Pédagogiques

• Les intoxications aux BDZ sont très fréquentes, souvent accidentelles ou suicidaires.

• Le pronostic est favorable (sauf en cas d'association avec d'autres psychotropes).

• Uneoverdose de BDZ seule induit un coma calme, hypotonique avec dépression respiratoire modérée.

• Les analyses toxicologiques (qualitatives/quantitatives) sont essentielles.

• Le Flumazénil est l'antidote spécifique.

Intoxication au Plomb

Le plomb est un métal lourd ubiquitaire, cumulatif et toxique, causant des dommages irréversibles au système nerveux, aux reins et au système reproducteur. Ce cours vise à expliquer la physiopathologie du saturnisme, ses symptômes, lediagnostic analytique et la prise en charge thérapeutique.

Introduction

Le plomb est un élément trace métallique, cumulatif et toxique, responsable de pathologies professionnelles (saturnisme) et environnementales. C'est un métal présent dans de nombreux alliages et dans les minerais(galène).

1. Propriétés Physico-chimiques

• Métal bleu grisâtre, malléable, ductile.

• Point d'ébullition élevé ().

• Résistant au , soluble dans l'acide nitrique.

• Soluble dans l'eau (risque de toxicité des eaux).

2. Usage et Sources d'Exposition

Le plomb est utilisé dans :

• Fabrication de plaques (étanchéité, antiradiation).

• Batteries, accumulators.

• Métallurgie (alliages pour soudure, jouets).

• Mines (Pb, Zn).

• Munitions.

• Sels et oxydes de Pb (pigments dans peintures, vernis, plastiques, céramique, cristal).

• Essence (anciennement antidétonant).

• Eau, pesticides.

3. Étiologies

3.1 Intoxication accidentelle

Le plus fréquent, souvent alimentaire :

• Eaux de boisson (saturnisme hydrique).

• +Conserves, cosmétiques (Khôl).

• Poteries et ustensiles vernissés libérant du Pb.

• Vins (traitement des vignes ou conservation).

• Pollution atmosphérique (automobiles, rejets industriels).

3.2 Intoxication criminelle

Rare, utilise l'acétate de Pb et lessels de Pb.

3.3 Intoxication professionnelle

Principales sources : métallurgie de Pb et Zn, soudure, batteries, verrerie, peintures, munitions.

4. Toxico-cinétique

4.1 Voies d'absorption

• Digestive: Aliments, eau, écailles de peinture (pica), manque d'hygiène.

• Respiratoire: Poussières de Pb (milieu industriel).

4.2 Distribution

Le Pbabsorbé passe dans le foie où il est détoxifié (si faible apport). S'il est important/répété, les voies de détoxification sont saturées. Il se distribue en trois compartiments :

• Sang (1-2%): Plus de 95%intra-érythrocytaire (T 30-35 jours, marqueur d'exposition récente).

• Tissus mous (5-10%): Foie, rein, moelle osseuse (T 30-60jours). Forme biologiquement active.

• Os (95%): La plus grande proportion, se dépose sous forme de phosphate insoluble (T 10 ans). Fixation dépend du métabolisme phosphocalcique ; peut être relargué en cas de déminéralisation.

Le plomb passe modérément la barrière hémato-encéphalique et facilement la barrière placentaire.

4.3 Élimination

Essentiellement par les urines (>75%), fèces (15-20%), salive, sueur, cheveux. Également dans le lait maternel (10-30%). L'élimination est lente, d'où un risque d'accumulation (toxique cumulatif).

5. Mécanisme de Toxicité

Le Pb agitsur :

• La biosynthèse de l'Hb: Bloque trois enzymes clés (ALA déshydratase, coproporphyrinogène décarboxylase, ferrochélatase), entraînant accumulation de métabolites intermédiaires et anémie.

• L'érythrocyte: Raccourcit la longévité des hématies, précipite des nucléosides pyrimidiques.

• Le rein: Néphrotoxique, peut entraîner goutte, hypertension, réduction de la filtration glomérulaire.

• La thyroïde: Bloque la captation de l'iode.

• Neurotoxicité: Effets centraux et périphériques.

6. Symptomatologie

6.1 Intoxication aiguë

Après une dose massive :

• Syndrome gastro-intestinal: Douleurs abdominales, coliques, diarrhées noires, vomissements.

• Troubles nerveux: Agitation, convulsions, paralysie, délire.

• Atteinte rénale et hépatique.

• Anémie hémolytique.

• Mort par collapsus cardiovasculaire.

6.2 Intoxication chronique: Saturnisme

6.2.1 Phase pré-saturnisme

• Liseré de Burton: Ligne bleuâtre sur les gencives.

• Faiblesse des muscles extenseurs.

• Troubles hématologiques (anémie, hématies ponctuées).

6.2.2 Saturnismeconfirmé

• Troubles de l'état général (malaise, fatigue, anorexie).

• Colique saturnine: Douleurs gastro-intestinales, constipation alternée avec diarrhées.

• Troubles neurologiques: Troubles mnésiques, encéphalopathie, convulsions (chez l'enfant: troubles du comportement, QI réduit).

• Neuropathie périphérique.

• Troubles rénaux (syndrome de Fanconi).

• Hypertension artérielle.

• Perturbation de la spermatogenèse, augmentation des fausses couches.

• Le plomb est classé par le CIRC comme possiblement (2B) à probablement (2A) cancérigène.

7. Diagnostic Analytique

7.1 Matrices

Sang, urines, viscères, cheveux, air atmosphérique, aliments, eau.

7.2 Extraction

Minéralisation nitrosulfurique ou nitrique. Précipitation des sulfures. Le Pb est ensuite transformé en nitrate soluble pour réaction avec la dithizone (coloration rose).

7.3 Dosage

• Colorimétrie (titrimétrie/Dithizone).

• Polarographie.

• Spectrométrie d'absorption atomique (SAA).

• Électrochimie.

• Torche à plasma (ICP, ICP/MS).

Valeurs usuelles:

• Plombémie <100 g/L (jusqu'à 400 g/L en exposition professionnelle).

• Plomburie provoquée (testà l'EDTA ) : reflet du pool biologiquement actif.

7.4 Dosage des paramètres biologiques

• Acide -aminolévulinique urinaire (ALA): Augmentation en cas de blocage de synthèsede l'hème.

• Activité de l'ALA déshydratase érythrocytaire.

• Protoporphyrine zinc érythrocytaire (PPZ): Reflète une exposition prolongée.

• Porphyrine urinaire.

• Anémie, réticulocytes élevés, hématies à granulations basophiles.

8. Traitement

8.1 Traitement évacuateur

Lavage gastrique avec eau albumineuse ou sulfureuse.

8.2 Traitement symptomatique

Contrôle des douleurs abdominales, convulsions, hypertension intracrânienne. Traitement des atteintes rénales (dialyse).

8.3 Traitement antidotique

Agents chélateurs (EDTA calcique, DMSA) pour former des complexes insolubles avec le plomb (perfusion IV).

9. Prévention

• Travail en vase clos, ventilation efficace.

• Hygiène personnelle (douches).

• Protection personnelle (masques).

• Examens médicaux réguliers.

Messages Pédagogiques

• Le diagnostic de saturnisme est confirmé par le bilan toxicologique (plombémie, plomburie provoquée, ALA, PPZ).

• La plomburie provoquéeest un examen de confirmation et de traitement.

• Le traitement repose sur les agents chélateurs.

• La sensibilisation des travailleurs et les mesures de prévention sont cruciales.

Toxicologie de l'Éthanol

L'éthanol, oualcool éthylique, a des effets pharmacologiques complexes et des conséquences physiopathologiques multiples. Ce cours explore les mécanismes de toxicité, la pharmacocinétique et pharmacodynamique, la dépendance, la tolérance et les lésions organiques dues à une consommation excessive.

Introduction

L'éthanol () est un mono-alcool. Trois alcools principaux sont responsables d'intoxications: éthanol, méthanol, éthylène glycol. L'intoxication éthylique est la plus répandue, causant ivresse et accidents. L'intoxication chronique est appelée éthylisme ou alcoolisme.

1. Origine

• Naturelle: Fermentation des glucides (vin, bière).

• Synthétique: Boissons obtenues par distillation (eau-de-vie).

2. Propriétés Physico-chimiques

Liquide incolore, volatile, saveur brûlante, inflammable. Miscible à l'eau, pouvoir osmolaire. Densité 0,789. Absorbe les rayons infrarouges.

3. Étiologies

3.1 Exposition professionnelle

Inhalation prolongée de vapeurs d'éthanol (solvant, laboratoire, parfums) entraînant une intoxication chronique.

3.2 Tentatives de suicide

Souvent en association avec des psychotropes.

3.3 Accidents domestiques

Ingestion accidentelle de carburant ou alcool à brûler (mélange méthanol-éthanol).

3.4 Intoxication accidentelle

Chez le nourrisson (voie transcutanée par frictions).

3.5 Soumission chimique

L'alcool est utilisé pour inhiber le système nerveux central, causant perte de contrôle et amnésie.

3.6 Consommation excessive de boissons alcoolisées

Lesboissons sont caractérisées par leur degré d'alcool (% volume). La quantité d'alcool pur (en grammes) se calcule par la formule :
Quantité d'alcool = .

4. Toxico-cinétique

4.1 Absorption

Essentiellement digestive (gastrique 20%, intestin grêle 80%). Rapide et complète par diffusion passive. Le pic sérique est atteint en 30-45 min (à jeun)ou 90 min (avec repas). Influencée par le type de boisson, temps d'ingestion, aliment, médicaments, gastrectomie.

4.2 Distribution

Diffuse rapidement dans le sang, les tissus (cerveau, poumons, foie). Volumede distribution . Franchit la barrière placentaire, diffuse dans le LCR et le lait.

4.3 Élimination

Sous forme inchangée (2-10%) par l'air expiré (alcootest), urines (>1g/L), lait maternel, sueur, salive, larmes.

4.4 Catabolisme

Essentiellement hépatique (80%). Produit un métabolite toxique: l'acétaldéhyde. 4 voies d'oxydation :

• Voie de l'ADH (alcool déshydrogénase): Principale voie, saturable à 1g/L. Activité dans l'estomac, mais réduite chez la femme et en cas degastrectomie/prise de médicaments.

• Voie de la catalase: Voie mineure, active à partir de 1g/L d'éthanolémie.

• Voie microsomiale (MEOS): Système mineur (CYP2E1), actif au-delà de 1g/L, inductible par l'alcoolisme.

• Voie radicalaire: Implique des radicaux libres.

5. Mécanisme de Toxicité

Liée à l'éthanol lui-même (anesthésiant membranaire, dépresseur nerveux central) et à l'acétaldéhyde (métabolite plus toxique) :

• Très oxydant, électrophile, cause nécroses cellulaires.7

• Altère acides nucléiques (cancérigène), membrane mitochondriale.

• Génère des radicaux libres (hépatotoxicité).

• Hyperproduction de NADH₂: blocage du cycle de Krebs, augmentation du lactate (acidose métabolique lactique), perturbation de l'élimination del'acide urique (crises de goutte).

• Augmente la synthèse des triglycérides (stéatose), baisse de la néoglucogenèse (hypoglycémie).

6. Symptomatologie

6.1 Intoxication aiguë

Corrélation entre signes cliniques et alcoolémie, avec variabilité interindividu elle. 3 phases :

• Phase d'excitation (jusqu'à 1g/L): Ébriété, euphorie, loquacité, désinhibition, baissede vigilance.

• Phase dépressive (1 à 2g/L): Désorientation, confusion, lenteur, troubles moteurs (tremblements, ataxie), polyurie, déshydratation, vasodilatation.

• Phase de paralysie ou comateuse (>3g/L): Perte de conscience, hypothermie, amnésie, coma hypotonique, paralysie respiratoire et cardiaque (mort >5g/L).

Rebond de l'ivresse: "Gueule de bois", céphalées, nausées.

Perturbations biologiques: Acidose métabolique, hyperlactacidémie, hypertriglycéridémie, hypoglycémie, hyperuricémie.

Complications: Insuffisance respiratoire/cardiovasculaire, pancréatite aiguë, hémorragies.

6.1.4 L'alcool au volant

Effets dès 0,5g/L: rétrécissement du champ visuel, altération de la perception des distances, diminution des réflexes, euphorie. Risque d'accident multiplié par 8. Seuil légal en Tunisie: 0,3g/L.

6.2 Intoxication chronique

Dépendance et tolérance (effet inducteur enzymatique). Atteinte de multiples organes :

• SNC: Troubles cognitifs, démence, atrophie cérébrale.

• SNP: Polynévrite.

• Foie: Stéatose, cirrhose, hépatite alcoolique.

• Tube digestif: Gastrite, cancer œsophagien.

• Pancréas: Pancréatite, diabète.

• Cardiovasculaire: HTA, cardiomyopathie.

• Œil: Névrite optique.

• Fœtus: Syndrome d'alcoolisme fœtal.

Arrêt brutal provoque un Delirium tremens: confusion, tremblements, sueurs, tachycardie, HTA.

7. Toxicologie Analytique

7.1 Prélèvements

Sang veineux, urine, salive, sueur, liquide gastrique. Post mortem: sang total périphérique. Sécurité routière: air expiré. Milieu professionnel: air ambiant.

7.1.1 Intérêt du dosage sanguin

Diagnostic en intoxication professionnelle, médico-légale et aigüe.

7.1.2 Conditions de prélèvement

Ponction veineuse, désinfection sans oxydant/réducteur (Dakin), NaF comme anticoagulant. 2 tubes scellés pour expertisemédico-légale.

7.2 Les méthodes chimiques

• Méthode de Cordebard: Officielle en Tunisie. Distillation de l'alcool, oxydation par bichromate, dosage de l'excès par iodométrie. Avantages: dosagede tous les alcools, reproductible. Inconvénients: laborieuse, chronophage.

• Méthode de Nicloux: Variante de Cordebard.

• Méthode de Widmark: Microdiffusion, oxydation par sulfochromique.

7.3 Méthodes enzymatiques

• Méthode à l'ADH: Basée sur l'activité de l'alcool déshydrogénase. Rapide, spécifique, automatisée.

• Méthodes colorimétriques: Utilisel'alcool oxydase pour former H₂O₂, réagit avec un agent chromogène.

7.4 Les méthodes physiques

• CPG/FID (Chromatographie en Phase Gazeuse/Détecteur à Ionisation de Flamme):Méthode de référence mondiale. Très sensible, spécifique.

7.5 Dosage dans les autres milieux biologiques

• Air ambiant: Méthode physique par Infra Rouge.

• Air expiré: Dépistage (alcootest chimique ouélectronique), dosage (éthylomètre).

7.6 Diagnostic biologique

Perturbations: hypoglycémie, déséquilibre ionique, acidose métabolique, hyperlactacidémie. Marqueurs d'alcoolisme: GGT, VGM, ALAT/ASAT, CDT (transferrine désialylée, très fiable), Ethylglucuronide (marqueur sensible/spécifique), Cocaéthylène (co-ingestion éthanol/cocaïne).

8. Traitement et prise en charge

8.1 En cas d'intoxication aiguë

• Traitement évacuateur: Lavage gastrique précoce, éloigner de l'atmosphère toxique, lavage cutané.

• Traitement symptomatique: Intubation, ventilation, réchauffement, réhydratation, bicarbonate (acidose), sérum glucosé (hypoglycémie), vitamines. Épuration extra-rénale si alcoolémie >6g/L.

8.2 En cas d'intoxication chronique

Cure de désintoxication, assistance morale etsociale. Sevrage progressif avec BDZ, méprobamate, tiapride, carbamazépine. Vitamines B1, B6, B12. Disulfirame (effet antabuse). Psychothérapie.

9. Prévention

Dépistage précoce,campagnes de sensibilisation, éducation sur les premiers gestes de secours, renforcement législatif sur la conduite en état d'ivresse. Prohibition de la vente aux musulmans ou sujets déjà ivres en Tunisie.

Messages Pédagogiques

• L'intoxication aiguëà l'éthanol est fréquente et potentiellement mortelle.

• Le métabolisme hépatique toxifiant produit de l'acétaldéhyde, responsable des effets néfastes.

• La symptomatologie aiguë est liée à l'éthanolémie chez les non-alcooliques chroniques.

• Le traitement est principalement symptomatique.

• L'alcoolisme chronique est une toxicomanie nécessitant une prise en charge multidisciplinaire.

Intoxication à l'Arsenic

L'arsenic, unélément chimique aux propriétés toxiques reconnues depuis l'Antiquité, pose un risque important pour la santé. Ce cours vise à présenter les mécanismes d'intoxication, les effets sur l'organisme, les formes d'exposition, et les stratégies de prévention et de traitement.

Introduction

L'intoxication arsenicale est connue depuis longtemps, souvent utilisée à des fins criminelles. Sa toxicité dépend de sa nature (minérale/organique), sa valence, sa solubilité et son état physique. L'arsenic se présente sous forme de métalloïde gris avec une odeur alliacée.

1. Formes Chimiques

• Formes minérales:

  • As (-III), très toxique (hémolytique) : arsine ().

  • As (+III) : anhydride arsénieux (), trichlorure d'arsenic.

  • As (+V) : anhydride arsénique (), arséniate de Ca ou de Pb.

• Formes organiques: Moins toxiques, mais peuventêtre transformées.

2. Utilisations

Pesticides (insecticides, fongicides, herbicides), peinture, médicaments (anciennement), tannage des peaux, gaz de combat. Également présent dans le sol, l'eau, l'environnement, fumées de cigarettes, colorants et l'industrie électronique.

3. Propriétés Physico-chimiques

• As métalloïde: Présent sous forme de sulfures (realgar, orpiment) ou alliages.

• Anhydride arsénieux (): Poudre blanche cristalline, saveur acide/âcre, faible solubilité dans l'eau (soluble en milieu acide/alcalin), volatile à la chaleur.

• Arsénites: Sels d'acide arsénieux,solubles dans l'eau ().

• Arséniates: Sels d'acide arsénique ().

• Hydrogène arsénié (): Gaz à odeur alliacée, très toxique.

• Agressifs de combats: Lewisit, Adamisite.

3.3 Étiologies

• Empoisonnement criminel: Rare aujourd'hui, mais anciennement utilisé sansodeur ni saveur.

• Suicidaire: Rare (anhydride arsénieux, acétarsol).

• Accidentelle: Emploi de pesticides, conservation de peaux, contamination alimentaire (vin, eaux polluées, poissons), pollution environnementale (combustion charbons), tabac.

4. Métabolisme

4.1 Absorption

Principalement orale (sels hydrosolubles 95%), pulmonaire (20-35% en milieu industriel), cutanée.

4.2 Distribution

Forte liaison aux protéines plasmatiques et aux hématies. S'accumule dans le foie, rein, poumon, muscle, peau, phanères, os (T 40-60h). Faible passage de la BHE pour l'As minéral, mais passage placentaire pour l'As inorganique.

4.3 Biotransformation

Essentiellement hépatique. L'As (plus toxique) est transformé en As (moins toxique) par méthylation.

4.4 Élimination

Voie urinaire (40-65%), fécale (5%, aiguë), peau, phanères. L'élimination est lente pour l'As inorganique (toxique cumulatif), plus rapide pour l'As organique.

5. Mécanisme de Toxicité

L'As est toxique par action thioloprive : bloque les fonctions thiol des enzymes impliquées dans la respiration cellulaire et autres métabolismes. Inhibe la décarboxylation oxydative de l'acide pyruvique. L'As a une affinité pour les phosphates. Phénomène de tolérance par oxydation adaptative. Effet cancérigène.

Mécanisme d'inhibition de la biosynthèse de l'hème par le plomb (erreur de sourceici, devrais être arsenic).

6. Physiopathologie de l'arsine ()

La liposolubilité de l'arsine permet son passage de la BHE et des alvéoles pulmonaires. Diminution du GSH, affaiblissement de la pompe Na/K, gonflement des hématies, hémolyse. Précipitation de complexes As-hémoglobine dans les tubules rénaux (anurie).

7. Symptomatologie

7.1 Toxicité aiguë

• Cutanée: Brûlures chimiques.

• Ingestion: Nausées, vomissements, diarrhées, troubles électrolytiques, tachycardie, hypotension, haleine alliacée, fièvre, encéphalopathie, coma, mort en 48h.

• Inhalation: Irritation bronchique, troubles digestifs.

7.2 Toxicité chronique (Arsénicisme)

Exposition répétée à faibles doses :

• Atteintes cutanées (érythème, verrues, hyper/hypo pigmentation, eczéma, kératodermie, perforation du cloison nasal).

• Lésions malignes, manifestations allergiques.

• Atteintes cardiovasculaires, hématologiques, hépatiques.

• Effets sur le SNC, cancers (classé cancérigène 1 par CIRC).

• Effets sur la reproduction.

8. Diagnostic Analytique

8.1 Matrice biologique

Sang, urines, phanères, environnement, aliments.

8.2 Minéralisation

Destruction de la matière organique par oxydation (nitrosulfurique, nitrosulfoperchlorique) ou par incinération. Isolation par précipitation de sulfure.

8.3 Identification et dosage

• Méthode de Cribier: Améliorationde la méthode de Marsh.

• Spectrophotométrie d'absorption atomique (SAA): Avec four graphite ou génération d'hydrure.

• Torche à plasma (ICP): Seule ou couplée à la spectrométrie de masse (ICP/MS).

• Radioactivité provoquée sur les cheveux.

Interprétation: Valeurs normales de As sanguin (<10 g/L), urinaire (10-20 g/g créatinine), cheveux (<1 g/g), ongles (<4 g/g). VME en atmosphère professionnelle.

9. Traitement

9.1 Traitement évacuateur

Lavage gastrique précoce.

9.2 Traitement symptomatique

Correction des pertes hydro-électrolytiques, cardiotoniques, réanimation.

9.3 Traitement antidotique

• BAL (British Anti Lewisite): Déblocage des groupes-SH.

• DMSA (Acide 2,3 dimercaptosuccinique): Complexe soluble, efficace pour AsH₃.

• DMPS (Dimercaptopropane sulfonate de Na).

• D-Pénicillamine.

10. Prévention

L'arsénicisme est une maladie professionnelle à déclaration obligatoire. Surveillance semestrielle des travailleurs exposés (NFS, transaminases, GGT, As urinaire). Respect des valeurs limites d'exposition.

Messages Pédagogiques

• L'arsenic est un élément toxique naturel.

• L'intoxication peut être grave ou fatale.

• Les symptômes varient selon la dose et la durée d'exposition.

• Letraitement dépend de la gravité.

• La prévention est la meilleure protection.

Toxicologie de l'Alcool Méthylique

L'alcool méthylique (méthanol) représente un risque toxique majeur en raison de ses effets délétères sur l'organisme. Ce cours explore les mécanismes d'intoxication, les manifestations cliniques et les stratégies thérapeutiques face à cette urgence médicale.

Introduction

Le méthanol, également appelé alcool méthylique ou esprit de bois, est plus dangereux que l'éthanol. L'intoxication est rare mais très grave, souvent aiguë (volontaire ou accidentelle). Les intoxications chroniques sont professionnelles. Elles peuvent entraîner décès et lourdes séquelles.

1. Origines

Présent en faible quantité dans des végétaux, maisaussi obtenu par oxydation des hydrocarbures ou distillation du bois.

2. Propriétés Physico-chimiques

Liquide volatile incolore, goût légèrement sucré, miscible à l'eau, inflammable, dialysable (PM=32), fort pouvoir osmolaire.

3. Utilisations

Solvants, antigels, décapants de peinture, diluants, alcool à brûler (mélange avec éthanol), fabrication de plastique.

4. Étiologies

4.1 Exposition professionnelle

Parinhalation de vapeurs, plus rarement par contact cutané (industrie).

4.2 Exposition accidentelle

Ingestion de produits contenant du méthanol (dissolvants déconditionnés).

4.3 Exposition volontaire

But suicidaire oufestif (alcool frelaté).

5. Toxico-cinétique

5.1 Absorption

Essentiellement digestive (rapide, pic en 30-60 min). Voie pulmonaire (industriel), oculaire ou cutanée également possible.La dose mortelle est de 7-250 mL (10-15 mL pour la cécité).

5.2 Distribution

Diffuse rapidement dans l'eau corporelle (). Demi-vie plasmatique ~24h (toxique cumulatif).

5.3 Biotransformation

Métabolisme oxydatif toxifiant, principalement hépatique et dans la rétine.

• Oxydation en formaldéhyde parl'ADH, le MEOS et la catalase.

• Oxydation rapide du formaldéhyde en acide formique par la formaldéhyde déshydrogénase et l'ALDH.

• Oxydation de l'acide formique en par la 10-formyl tétrahydrofolate synthétase. Cette étape est saturable et lente, entraînant l'accumulation de formiates.

5.4 Élimination

3-10% inchangé dans les urines, 10-30% par l'air expiré (). Les formiates s'accumulent (toxique cumulatif). L'élimination du méthanol est plus lente que celle de l'éthanol.

6. Mécanisme de Toxicité

Leméthanol est toxique en soi (anesthésique membranaire sur le SNC). Le formaldéhyde est un inhibiteur enzymatique. L'acide formique est le métabolite le plus dangereux (toxique fonctionnel et lésionnel) :

• Inhibe la cytochrome c oxydase, le cycle de Krebs, la chaîne respiratoire (acidose métabolique lactique).

• S'accumule au niveau du nerf optique, causant œdème papillaire, neuropathie toxique et cécité irréversible (amaurose).

Ces métabolites entraînent un blocage énergétique et une formation de radicaux acides.

7. Symptomatologie

7.1 Intoxication aiguë

• Phase de latence: 9-24h (ingestion), quelques heures (inhalation), 7h (cutanée).

• Phase de début: Troubles neuro-digestifs (ivresse, céphalées, vertiges, nausées, vomissements, douleurs épigastriques).

• Phase d'état:

  • Troubles neurologiques (agitation, coma, convulsions).

  • Troubles respiratoires (défaillance).

  • Troubles cardiovasculaires (hypotension, tachycardie, hypothermie).

  • Troubles oculaires (flou visuel, cécité définitive).

  • Troubles rénaux (polyurie, insuffisance rénale).

Perturbations biologiques: Acidose métabolique sévère, hyperlactacidémie, trou anionique et osmolaire augmentés, hypokaliémie.

Évolution: Mort par défaillance cardio-respiratoire. Séquelles oculaires irréversibles. Guérison si traitement précoce.

7.2 Intoxication chronique

Par inhalation répétée:céphalées, troubles visuels. Contact cutané: dermite, érythème.

8. Toxicologie Analytique

8.1 Atmosphère

Dosage du méthanol en milieu professionnel par filtration, extraction et CPG ou colorimétrie.

8.2 Milieux biologiques

Sang, urine, liquide gastrique, liquide suspect.

8.3 Dosage du méthanol

Oxydation en formaldéhyde, puis colorimétrie. CPG/FID (détecte éthanol et méthanol). Réaction colorée (anneau violet avec acide chromotropique).

8.4 Dosage de l'acide formique

Méthode enzymatique (déshydrogénase), CPG après oxydation en méthane. L'augmentationdes formiates est retardée par rapport à la méthanolémie. Interprétation du dosage : méthanolémie élevée = intoxication récente ; méthanolémie relativement basse = intoxication ancienne.

9. Traitement

9.1 Évacuateur

Lavage gastrique précoce (<1h). Éloigner de l'atmosphère toxique, laver la peau.

9.2 Symptomatique

Sérum bicarbonaté (acidose), intubation/ventilation, anticonvulsivants, hydratation, corticoïdes (œdème papillaire).

9.3 Traitement spécifique: Antidotes

• Éthanol: Bloque l'oxydation du méthanol par compétition pour l'ADH (plus d'affinité pour l'éthanol). Maintenir une alcoolémie à 1g/L.

• Fomépizole (Méthylpyrazole): Inhibe directement l'ADH (8000 fois plus puissant que l'éthanol).

• Acide folique/folinique: Accélère la dégradation de l'acide formique en .

9.4 Traitement épurateur

Épuration extra-rénale (EER): Dialyse du méthanol, formaldéhyde, acide formique. Indiquée siméthanolémie >0,5g/L, acidose majeure, troubles visuels, dose ingérée >30mL.

Messages Pédagogiques

• Le méthanol est un toxique lésionnel cumulatif, responsable d'intoxications aiguës graves.

• Le formaldéhyde est le principal métabolite toxique.

• Les lésions principales sont oculaires et irréversibles.

• Le traitement est symptomatique et antidotique (éthanol, fomépizole).

• La prévention est essentielle.

Intoxication à l'Éthylène Glycol

L'éthylène glycol (EG), un composé organique industriel, présente un intérêt majeur en toxicologie en raison de sa toxicité aiguë potentiellement mortelle. Son ingestion accidentelle ou intentionnelle est une urgence médicale nécessitantune prise en charge rapide et spécifique.

Introduction

L'intoxication à l'EG est rare mais potentiellement grave. L'EG est un glycol utilisé comme antigel, réfrigérant, solvant industriel, dans la fabrication d'explosifs, et comme composant de peintures,vernis, cosmétiques.

1. Propriétés Physico-chimiques

Liquide visqueux, incolore, inodore, saveur chaude et sucrée. Non volatil, peu inflammable. Hygroscopique avec fort pouvoir osmolaire.

2. Étiologies

Principale source: antigel. Intoxications volontaires (suicidaires) ou accidentelles (confusion avec boisson sucrée, ingestion d'eau de chauffage central).

3. Toxico-cinétique

3.1 Absorption

Voie orale majoritaire. Rapide et complète par le tractus digestif en 2 heures (biodisponibilité 100%). Dose létale : 1 mL/kg (enfant), 1,4 mL/kg (adulte). VLE respiratoire : 50 ppm.

3.2 Distribution

Diffuse rapidement dans l'eau corporelle ().

3.3 Biotransformation

Métabolisme oxydatif toxifiant, principalement dans le foie et lesreins, produisant des métabolites très toxiques : aldéhyde glycolique, acide glycolique, acide glyoxylique, et acide oxalique. L'acide oxalique se précipite sous forme de cristaux d'oxalate de calcium dans les reins, cerveau, cœur, yeux.

3.4 Élimination

EG inchangé dans les urines. Acide glycolique éliminé sous forme de sels. Acide oxalique représente ~2,3% de la dose ingérée.

4. Toxicité

L'EG est toxique en lui-même (excitation puis dépression du SNC). Ses métabolites aldéhydes inhibent la glycolyse et le cycle de Krebs, la synthèse des protéines, la réplication de l'ADN/ARN. Ils dépriment les centres respiratoires, altèrent les amines cérébrales. Les acides (glycolique, glyoxylique, formique, lactique) contribuent à l'acidose métabolique. L'acide oxalique, par formation de cristaux$, cause hypocalcémie et endommage les tissus (reins, cerveau, cœur).

5. Symptomatologie

5.1 Intoxication aiguë

• Première phase (6-12h): Troubles digestifs (nausées, vomissements, douleurs abdominales), neurologiques (syndrome ébrieux, agitation, coma, convulsions). Perturbations biologiques (hyperglycémie, hyperleucocytose, hypocalcémie, acidose métabolique sévère, trou anionique important).

• Deuxième phase (jusqu'à 24h): Troubles cardiovasculaires (tachycardie, hypotension, insuffisance circulatoire).

• Troisième phase (24-72h): Atteinte rénale dominante (tubulopathie aiguë, anurique, avec cristaux d'oxalate de calcium). Amaurose rare due à l'acide formique.

Évolution: Mort en cas de diagnostic tardif. Séquelles neurologiques possibles. Pronostic dépend de la profondeur du coma et de l'acidose.

5.2 Intoxication chronique

Irritation des muqueuses oculaires et respiratoires, nystagmus, somnolence, hyperleucocytose, fœtotoxicité, tératogenèse.

6. Toxicologie Analytique

6.1 Matrices

Sang, urine, liquide gastrique, produit suspect.

6.2 Méthodes d'orientation

Méthode enzymatique (ADH), colorimétrique (après oxydation en formaldéhyde).

6.3 Méthodes diagnostiques

Chromatographie gazeuse ou liquide couplée à la spectrométrie de masse.

6.4 Analyses biologiques

Équilibre acido-basique, ionogramme (trous anionique et osmolaire), culot urinaire (cristaux d'oxalate de calcium), calcémie.

7. Traitement et prise en charge

Après ingestion :

• Évacuation digestive (vomissements, lavage gastrique).

• En cas de projection oculaire : lavage et ophtalmologiste.

• Hydratation.

• Correction de l'acidose(bicarbonate de sodium), correction de l'hypocalcémie (gluconate de calcium).

• Blocage de l'oxydation de l'EG par l'éthanol (sature l'ADH) ou le fomépizole (inhibiteur de l'ADH).

• Épuration : hémodialyse en cas d'intoxication massive.

• Traitement symptomatique : intubation, ventilation, vasopresseurs, benzodiazépines.

8. Prévention

Conditionnement correct des produits,stockage sécurisé, éviter le déconditionnement, port des EPI en industrie.

Messages Pédagogiques

• L'intoxication aiguë à l'EG est rare mais potentiellement mortelle.

• Le métabolisme hépatique toxifiant produit del'acide oxalique, responsable des dommages multi-viscéraux (par cristallisation de sels de calcium).

• Le traitement est symptomatique et antidotique.

• Les mesures de prévention sont essentielles.

Les Agents Méthémoglobinisants

L'exposition aux agents méthémoglobinisants représente un risque potentiel pour la santé humaine, pouvant survenir dans divers contextes. Ce cours aborde les sources d'exposition, les facteurs de risque, les effets à court et long terme, ainsi que les mesures de prévention et de contrôle pour limiter l'exposition à ces agents toxiques.

Introduction

La méthémoglobinémie (MetHb), découverte en 1864, est un dérivé oxydé de l'hémoglobine (Hb) incapable de transporter l'O₂. L'oxydation du fer de l'Hb (Fe²⁺ en Fe³⁺) par un agent oxydant entraîne cyanose et anoxie tissulaire.

1. Structure de la Méthémoglobine

Hémoprotéine à 4 sous-unités, chacune avec un groupement prosthétique(hématine) contenant un atome de Fe³⁺ et une chaîne protéique (globine). La MetHb libérée dans le plasma se fixe à l'albumine pour former la méthémalbumine (sang noir).

2. Propriétés de la Méthémoglobine

2.1 Caractéristiques spectrales

MetHb: 2 max d'absorption à 500 et 632 nm (milieu acide), 540 et 577 nm (milieu alcalin). Oxyhémoglobine: 2 max à540 et 577 nm.

2.2 Caractéristiques électrophorétiques

Migre moins vite que l'oxyhémoglobine vers l'anode.

2.3 Réactivité

Forme des complexes avec (cyanméthémoglobine, 541 nm) ou (fluorméthémoglobine).

3. Métabolisme de la Méthémoglobine

Production quotidienne physiologique de MetHb. Taux normaux: <0,8%(adulte), <1,5% (nouveau-né), <2% (prématuré).

3.1 Systèmes de réduction de la MetHb

• Voie NADH, H⁺ dépendante: Principale voie,réduit >60%.

• Voie NADPH, H⁺ dépendante: Voie accessoire, liée à la voie des pentoses, active en présence d'un transporteur exogène (bleu de méthylène).

• Voie du glutathion: Voie secondaire, réduit 10-15%. Lente, liée à la voie des pentoses.

• Voie de l'acide ascorbique (vitamine C): Voie secondaire, réduit <15%. Très lente, liée à la voie des pentoses.

4. Facteurs Favorisant la Formation de la Méthémoglobine

Alcool, problèmes digestifs, insuffisances rénales/hépatiques, nouveau-nés et prématurés. Sujets atteints d'un déficit en G6PD (synthétisent moins de NADPH₂, moins de glutathion réduit).

5. Les Agents Méthémoglobinisants

5.1 Les méthémoglobinisants minéraux

Nitrates (réduits en nitrites par bactéries), nitrites (eaux polluées, engrais,charcuteries), chlorates (hémolysant, toxique rénal/hépatique), permanganate de potassium, ferricyanure de potassium.

5.2 Les méthémoglobinisants organiques

Composés aminés aromatiques (aniline, phénacétine),dérivés nitrés aromatiques (nitrobenzène, nitrophénols), polyphénols, sulfones, bleu de méthylène.

6. Symptomatologie

Dépend du taux de MetHb formée :

• MetHb > 10% : Cyanose (doigts, visage, lèvres, muqueuses).

• MetHb > 20% : Sang brun chocolat, céphalées, vertiges, polypnée, fatigue, tachycardie.

• MetHb > 60% : Atteinte du SNC, lésions neurologiques, troubles de la conscience, collapsus, dépression respiratoire, arrêt cardiaque.

• MetHb 70-85% : Mort.

7. Toxicologie Analytique

7.1 Prélèvement

Sur anticoagulant (héparinate), dans la glace. Éviter NaF (formation de fluorméthémoglobine). Dosage rapide pour éviter la réduction spontanée.

7.2 Méthodes de dosage

• Méthode de Kaplan: Basée sur la différence d'absorption spectrale de l'oxyhémoglobine et méthémoglobine (577 nm vs 525 nm).

• Méthode d'Evelyne-Malloy: Compare l'absorption à 632 nm avant et aprèsl'action du cyanure de K (transformation en cyanMetHb).

• Méthodes automatiques: Mesures spectrophotométriques des différentes formes d'Hb à différentes longueurs d'ondes.

8. Traitement

8.1 Traitement évacuateur

Lavage gastrique et charbon activé (si ingestion). Déshabillage et décontamination cutanée.

8.2 Traitement symptomatique

Intubation, ventilation, correction de l'hypotension, anticonvulsivants,oxygénothérapie, sérum glucosé (active la glycolyse).

8.3 Antidotes

• Bleu de méthylène: Administré si MetHb > 40%. À forte dose, il devient méthémoglobinisant. Contre-indiqué chez les sujets déficitaires en G6PD.

• Acide ascorbique: Moins actif, plus lent.

• Transfusion sanguine ou exsanguinotransfusion (dans les cas graves).

Messages Pédagogiques

• La méthémoglobinisation toxique résulte de l'oxydation du fer de l'hémoglobine, la rendant incapable de transporter l'oxygène.

• La symptomatologie dépend du pourcentage de méthémoglobinémie.

• Le traitement est symptomatique et antidotique.

Intoxications aux Pesticides

Les pesticides, indispensables à l'agriculture, représentent un risque majeur pour la santé publique. Leur utilisation inappropriée peut entraîner des intoxications aiguës graves, des effets chroniques et des troubles neurologiques. Ce cours explore les mécanismes d'intoxication etles stratégies de prévention.

Introduction

Les pesticides ont été initialement des gaz de combat. Après la Seconde Guerre mondiale, ils sont utilisés à grande échelle en agriculture. La découverte de la toxicité chronique des organochlorés a conduit à leur remplacement par d'autres classes, et àdes réglementations pour protéger manipulateurs et consommateurs.

1. Définition

Un pesticide est une substance chimique (ou d'origine végétale) destinée à détruire ou freiner la croissance d'espèces animales/végétales nuisibles à l'homme, sa santé,son confort, son environnement ou son alimentation.

2. Classification

Classés selon leurs cibles :

• Herbicides: Tuent les mauvaises herbes.

• Rodenticides: Tuent lesrongeurs.

• Fongicides: Tuent les champignons.

• Insecticides: Tuent les insectes (acaricides, molluscicides, nématocides).

Classés selon la structure chimique :

• Organochlorés

• Organophosphorés

• Carbamates

• Pirethrinoïdes

• Triazolés, Triazines

3. Les Organochlorés (OC)

Structure variée (dérivés chlorés d'hydrocarbures aromatiques). Très stables (persistance), très liposolubles (stockage dans le tissu adipeux). Exemples: HCH, DDT (prohibés), Chlordane, Dieldrine, Heptachlore.

3.1 Le Chloralose

3.1.1 Définition

Glucorochoral, composé organochloré somnifère et toxique (), résulte de la condensation du chloral et du glucose. Rodenticide, souvent impliqué dans les tentatives de suicide. Doses toxiques: 1mg adulte, 20mg/kg enfant. Dose létale: 0,1g/kg.

3.1.2 Structure

Combinaison équimolaire de chloral et glucose.

3.1.3Propriétés Physico-chimiques

Cristaux incolores inodores, peu solubles dans l'eau, saveur amère. Disponible en vente libre.

3.1.4 Toxico-cinétique

Absorption rapide par voie orale. Fixationpréférentielle foie, reins, SNC. 45% éliminé en 24h sous forme glucuro-conjuguée.

3.1.5 Mécanisme de toxicité

Action neurologique dominante. Stimule la moelle (hyperexcitabilité motrice) et inhibe le cerveau (altération de conscience, coma). Action cardiovasculaire (troubles de conduction, rythme). Dépression respiratoire.

3.1.6 Manifestations cliniques

• Signes centraux: Malaise vagal, vertiges, sensationd'ébriété, somnolence, convulsions, coma agité aréactif (profondeur dépendante de la dose).

• Signes périphériques: Activité musculaire polymorphe (trémulations, fasciculations, secousses, myoclonies, convulsions).

• Signes respiratoires: Hypersécrétions trachéo-bronchiques, bradypnée, dépression respiratoire.

• Autres: Hypothermie, hypersalivation, choc cardiogénique.

3.1.7 Diagnostic analytique

Recherche du chloralose par réaction de FUJIWARA-ROSS (coloration rose avec pyridine). CPG-MS, HPLC-MS. Bilan biochimique (ionogramme, transaminases, CPK/LDH).

3.1.8 Traitement

Traitement rapide (avant 2h). Lavage gastrique, charbon activé. Traitement symptomatique: ventilation assistée, oxygénothérapie, diazépam (myoclonies), remplissage vasculaire, réchauffement, antibiothérapie préventive.

4. Pesticides Inhibiteurs de l'Activité Cholinestérasique

Très utilisés en agriculture, moins rémanents que les OC, mais neurotoxiques et souvent impliqués dans les intoxications aiguës. Deux familles: Organophosphorés (OP) et Carbamates. Utilisés comme pesticides ou pour les pédiculoses.

4.1 Les Organophosphorés (OP)

Esters de l'acide phosphorique, thiophosphorique ou pyrophosphorique. Très liposolubles. Exemples: Parathion, Phosdrin (hautement toxiques), Diazinon (modérément), Malathion (peu toxiques).

4.1.1 Propriétés Physico-chimiques

Peu solubles dans l'eau, peu volatils, très liposolubles. Dégradés par hydrolyseen dérivés hydrosolubles non toxiques. Biodégradables, pas de stockage long terme.

4.1.2 Étiologies des intoxications

• Voie orale: Ingestion accidentelle (enfants, adultes), volontaire (suicide), criminelle, aliments contaminés.

• Voie respiratoire: Inhalation de vapeurs ou aérosols (milieu professionnel).

• Voie cutanéo-muqueuse: Projection (œil), badigeonnage cutané.

4.1.3 Toxico-cinétique

• Absorption: Digestive et pulmonaire rapides et complètes (70-100%). Cutanée dépend de l'état de la peau, quantité, temps de contact, chaleur.

• Distribution: Rapide, stockage dans les organes riches en graisses. Fracnhissent la BHE.

• Biotransformation: Hépatique (CYP450). Formation de métabolites hydrosolubles (certains très toxiques, ex: Parathion -> Paraoxon).

• Élimination: Très faible et lente parvoie urinaire.

4.1.4 Mécanisme de toxicité

Neurotoxiques, bloquent le site catalytique de l'acétylcholinestérase (AChE) par phosphorylation irréversible, entraînant l'accumulation d'acétylcholine dans la synapse. Cela provoque une surstimulation des récepteurs post-synaptiques (syndrome parasympathomimétique). Le lien est covalent et "vieillit", rendant la régénération de l'enzyme difficile.

4.1.5 Symptomatologie de l'intoxication aiguë

Syndrome parasympathomimétique, classés en 3 syndromes :

• Syndrome Muscarinique: Hyperactivité du système parasympathique (diarrhée, vomissements, nausées, hypersalivation, larmoiement, myosis, bronchospasme, bradycardie, hypotension).

• Syndrome Nicotinique: Stimulation des récepteurs nicotiniques (fasciculations musculaires, crampes, rhabdomyolyse, paralysie des muscles striés -dont diaphragme, mort par insuffisance respiratoire).

• Syndrome Central/Encéphalique: Effets centraux de l'acétylcholine (confusion, vertiges, troubles du comportement, convulsions, coma agité, dépression respiratoire et cardiovasculaire).

4.1.5.4 Intoxication chronique

Neuropathie périphérique, neuropsychiatriques, eczéma de contact, toxicité rénale, inhibition de la spermatogenèse.

4.1.6 Diagnostic toxicologique

• Données anamnestiques: Circonstances, délai, nature du produit.

• Diagnostic toxicologique direct: Mise en évidence du toxique dans liquide gastrique, urine. Extraction liquide-liquide. Méthodes: CCM, CPG-MS, HPLC/UV.

• Diagnostic toxicologique indirect: Détermination de l'activité cholinestérasique (sérique ou globulaire). Baisse de 20% est significative.

4.1.7 Traitement

• Traitement évacuateur: Lavage gastrique rapide, charbon activé.Lavage cutané/oculaire, oxygénothérapie.

• Traitement symptomatique: Atropine (Gold Standard, antagoniste muscarinique et central), oxygénothérapie, aspiration bronchique, remplissage vasculaire, benzodiazépines (convulsions),bicarbonate (acidose), sulfate de magnésium (antiarythmique).

• Traitement antidotique: Pralidoxime (Contrathion^®), oxime activatrice d'AChE. Réactive le site catalytique, doit être administréeprécocement pour éviter le "vieillissement" de l'enzyme.

4.2 Les Carbamates

Moins dangereux que les OP, mais avec un potentiel neurotoxique. Esters de l'acide méthyl ou diméthylcarbamique. Exemples: Carbaryl, Baygon, Lannate.

4.2.1 Utilisations

Fongicides, nématocides, herbicides, insecticides (usage agricole/domestique).

4.2.2 Toxico-cinétique

Absorption rapide (orale, respiratoire, cutanéomuqueuse). Métabolisme hépatique rapide et complet. Élimination urinaire complète.

4.2.3 Mécanisme de toxicité

Inhibent l'AChE de façon réversible. L'enzyme se régénèreplus rapidement que pour les OP. Moins toxiques, signes moins sévères et de courte durée.

4.2.4 Diagnostic analytique

Mesure de l'activité cholinesterasique plasmatique et globulaire. Recherche/identification par colorimétrie, CCM, GC/MS.

4.2.5 Traitement

Décontamination (cutanée, muqueuse), lavage gastrique, charbon activé. Oxygénothérapie, intubation, ventilation. Administration d'atropine. Pas d'oximes.

4.3 Pyréthrinoides

Insecticides synthétiques (Cyperméthrine, Déltamétrine). Moins toxiques que les autres types.

4.3.1 Toxicité

Neurotoxiques, causent hyperexcitabilité neuronale en agissant sur les canaux sodiques membranaires et ayant un effet anti-GABAergique. La toxicité peut aussi venir des hydrocarbures pétroliers utilisés comme solvants (troubles digestifs et neurologiques). Faible toxicité systémique chez l'homme. Pronostic excellent.

4.3.2Conduite à tenir

Décontamination cutanée (lavage). Ingestion: charbon activé (pas d'évacuation digestive). Symptomatique: intubation (si besoin), oxygénothérapie, diazépam (convulsions), correction pH/ions, atropine légère (hypersalivation),contrôle de l'hyper/hypothermie.

5. Prévention

5.1 Mesures générales

En agriculture: respect des normes, EPI. Population générale: bien laver fruits/légumes, produits bio.

5.2 Mesures techniques(milieu professionnel)

Éducation du personnel, ventilation des locaux, matériel de secours, vêtements de protection, analyse périodique de l'air ambiant.

5.3 Mesures médicales

Écarter les sujets sensibles (alcooliques, cirrhotiques, asthmatiques, femmes enceintes, pathologies neurologiques/hépatiques/rénales). Bilan biologique de base et périodique.

Messages Pédagogiques

• Les OP et carbamates sont des inhibiteurs de l'AChE.

• L'intoxication aiguë est un syndrome parasympathomimétique.

• Les OP sont plus toxiques et létaux.

• Le traitement repose sur l'atropine (et les oximes pour les OP).

Intoxication au Paracétamol

Le paracétamol, analgésique et antipyrétique couramment utilisé, est une cause fréquente d'intoxications médicamenteuses. Un surdosage peut entraîner des lésions hépatiques sévères, voire fatales. Ce cours présente les mécanismes de toxicité, les facteurs de risque, les manifestations cliniques, la prise en charge et les stratégies de prévention.

Introduction

Le paracétamol (Acétaminophène, N-acétyl p-aminophénol) est un antalgique de niveau 1. La facilité d'accès et la sur-prescription en font un toxique fréquent. L'ingestion massive peut être mortelle, principalement en raison de la toxicité hépatique.

1. Épidémiologie

L'intoxication est souvent volontaire (adulte) ou accidentelle (enfant). En 2006, le paracétamol était en France la première cause d'intoxications médicamenteuses volontaires. Aux USA et UK (2015), première cause d'insuffisance hépatique aiguë avec une mortalité élevée et nécessitant des transplantations.

2. Toxico-cinétique

Absorption orale rapide (intestin grêle). Pic plasmatique en 1-2h (comprimés), 30min (solutions). Demi-vie de 1,5 à 3h (moyenne 2h). Faible liaison aux protéines plasmatiques (20%). Volume de distribution 0,9L/kg. Métabolisme hépatique. Élimination rénale sous forme de métabolites glucuro- et sulfato-conjugués (90%). Passage de la BHE, BFP et dans le lait.

• Doses thérapeutiques: Adulte: 3-4g/jour. Enfant: 60mg/kg/jour.

• Dose toxique: Adulte: >8g (ou >150mg/kg). Enfant: >200mg/kg.

3. Physiopathologie

La toxicité du paracétamol est due à la saturation des voies de détoxification (glucurono- et sulfo-conjugaison). Une partie du paracétamol est alors métabolisée par le CYP2E1 du cytochrome P450 enun métabolite très réactif et toxique: le NAPQI (N-acétyl-p-benzoquinone imine). Le glutathion détoxifie normalement le NAPQI en un composé inactif. En cas de surdosage, les réserves de glutathion sontépuisées, et le NAPQI s'accumule et se lie de manière covalente aux macromolécules des hépatocytes, entraînant une nécrose hépatique.

Facteurs de risque: Éthylisme chronique, malnutrition, maladies hépatiques, médicaments inducteurs enzymatiques (ex: certains anti-épileptiques).

4. Symptomatologie

4.1 Phase I

2 à 12h post-ingestion. Asymptomatique ou troubles digestifs discrets (nausées, vomissements, douleurs abdominales). La conscience est normale (risque de sous-estimation). Les premières manifestations biologiques sont une élévation des transaminases (12-24h, pic au 3ème jour).

4.2 Phase II

À partir de 24h. Aggravation des signes digestifs, signes biologiques de cytolyse hépatique et parfois rénale. Somnolence, confusion, hyperthermie, sueurs.

4.3 Phase III

Apparition d'une hépatite cytolytique (2èmejour) avec douleurs de l'hypocondre droit, ictère, syndrome hémorragique (CIVD), hypoglycémie. Dans les formes graves: insuffisance hépatocellulaire avec encéphalopathie hépatique (4-5ème jour) et coma. L'atteinte rénale est rare mais peut être grave, souvent associée à l'atteinte hépatique. Nécrose tubulaire aiguë due aux métabolites néphrotoxiques.

5. Diagnostic Analytique

5.1 Matrice

Sérum, plasma,urines, liquide gastrique.

5.2 Bilan biologique

• Transaminases (ASAT, ALAT): Augmentent dès 12-24h, pic au 3ème jour. Critères de gravité: >2000 UI/L (modérée à sévère), >10000 UI/L (sévère).

• Augmentation de la bilirubine.

• Perturbation du taux de prothrombine (TP) et facteur V.

• Élévation de la créatininémie et urée.

• Lactate (pronostic), glycémie, ammoniémie.

5.3 Bilan Toxicologique

La paracétamolémie est essentielle pour le diagnostic et le pronostic.Ininterprétable avant H4. Un deuxième dosage 4h après permet de calculer la demi-vie d'élimination.

5.4 Analyses toxicologiques

• Méthodes de recherche (qualitatives): Colorimétrie.

• Méthodes de dosage semi-quantitatif: Spectrophotométrie UV, FPIA.

• Méthodes quantitatives: Chromatographie (HPLC, CPG) (très sensibles).

6. Traitement

6.1 Traitement évacuateur

Lavage gastrique (peu d'intérêt). Charbon activé (dans les 1-2h) réduit la biodisponibilité.

6.2 Traitement symptomatique

Traitement de l'insuffisance hépatocellulaire. Épuration extra-rénalesi insuffisance rénale aiguë grave.

6.3 Traitement spécifique: N-ACETYLCYSTEINE (NAC)

L'administration de NAC est le traitement de choix. Efficacité maximale si administré dans les 8-10h.

• Mécanisme d'action: Régénère le stock de glutathion, exerce une action antioxydante, réduit l'inflammation intrahépatique, améliore la fonction hépatique, stabilise l'hémodynamique, réduit l'œdème cérébral.

• Qui traiter?: Utiliser les nomogrammes de Rumack et Matthew ou Prescott pour évaluer le risque d'hépatotoxicité en fonction de la concentration plasmatique de paracétamol et du temps post-ingestion.

• Comment traiter?: Traitement précoce (<10h). Formes orales (ampoules, sachets) ou intraveineuses (Fluimucil^®). Efficacité similaire des deux formes.

• Effets secondaires: 2-3% des cas (type anaphylactoïde: prurit, rash, urticaire, vomissements). Rarement grave (bronchospasme, hypotension). Gérer les effets par ralentissement de l'administration, antihistaminiques.

En cas de prise en charge tardive (jusqu'à H36), la NAC limite la gravité de l'atteinte hépatique.

Messages Pédagogiques

• Le paracétamol est une des premières causes d'intoxications médicamenteuses volontaires.

• La rapidité de la prise en charge (<10h) est cruciale.

• La N-Acétylcystéine doit être administrée selon les nomogrammes.

• L'hépatite fulminante et l'acidose grave ont une mortalité élevée sans transplantation.

Intoxications aux Cyanures

Le cyanure, poisonclassique aux conséquences dramatiques, est connu depuis l'Antiquité. Ce cours explore les aspects chimiques, toxicologiques et médicaux de l'intoxication, en se concentrant sur les mécanismes d'action moléculaire et les stratégies thérapeutiques.

Introduction

Les effets toxiques du cyanure sont historiquement documentés (Égyptiens, Romains). L'acide cyanhydrique (HCN) a été isolé en 1782 par Scheele, qui en mourut. Utilisé comme gaz de combat, arme chimique, et dans des cas d'extermination ou de terrorisme. Les intoxications sontrares, souvent volontaires (suicide), criminelles ou accidentelles (milieu professionnel, fumée d'incendie). L'intoxication est fulminante.

1. Propriétés Physico-chimiques

Acide cyanhydrique (HCN): gaz très volatile. Sels de CN- (cyanure de K, Na): liquide ou solide, soluble dans l'eau, incolore, odeur d'amande amère.

2. Utilisations

Synthèse organique (caoutchouc, teintures), traitement des métaux (soudage, bijouterie, extraction de l'or/argent), fumigation (pesticide), tannage des peaux, photographie.

3. Sources d'Exposition

3.1 Sources naturelles

Ingestion d'hétérosides cyanogènes dans plantes (manioc amère, amandes amères). Libéré par algues, champignons, bactéries, insectes.

3.2 Sources anthropogéniques

Liées aux activités humaines: fumées d'incendie (CN+CO), combustion incomplète (plastiques, laines), échappement automobile, industries chimiques, métallurgie, raffinerie de pétrole, fumée de cigarettes, incinérateurs, pesticides.

4. Toxico-cinétique

4.1 Absorption

Voie orale (sels de cyanure), inhalation des vapeurs (HCN), ou voie tégumentaire (peau lésée).

4.2 Distribution

Diffusion large, franchit toutes les barrières. Se fixe sur l'hémoglobine (cyanhémoglobine). T_1/2: 1 heure.

4.3 Métabolisme

Plusieurs voies de détoxification mobilisées (taux: 0,017mg CN/kg/min):

• Voie de la trans-sulfuration: Par la rhodanèse, transforme HCN en thiocyanates (SCN, moins toxiques), éliminés par voie urinaire.

• Neutralisation par la cystéine: La cystéine donneur de soufre forme un composé inerte AATC.

• Formationde cyanhydroxocobalamine avec la vitamine B12: La B12 (hydroxocobalamine) lie fortement l'ion cyanure via son Cobalt.

• Intégration dans le métabolisme monocarboné: Formation d'acide formique.

• Formation de cyanate: Une faible partie est oxydée en cyanates de sodium et potassium.

4.4 Élimination

Urinaire: Essentiellement SCN (T_1/2: 2,7 jours). Pulmonaire: Exhalation de HCN et CO₂. Faiblement par fèces et sueurs.

5. Mécanisme de Toxicité

L'ion cyanure diffuse vers les tissus, se fixe sur des macromolécules (fer (Fe³⁺),cuivre, cobalt). La principale action est au niveau de la chaîne respiratoire mitochondriale:

• Inhibe la cytochrome oxydase c en se fixant sur le Fe³⁺.

• Arrête le transfert d'électrons et la synthèse d'ATP (blocage de la phosphorylation oxydative).

• Active la glycolyse anaérobie, entraînant une accumulation d'acide lactique et une acidose métabolique lactique avec trou anionique élevé.

• La fixation sur le fer de l'hémoglobinecause une hypoxie tissulaire.

• Peroxydation lipidique, augmentation du calcium intracellulaire (libération de neurotransmetteurs).

• Inhibition non spécifique de nombreuses enzymes.

• Stress oxydatif intracellulaire avec anoxie tissulaire et cellulaire.

6. Étiologies

Rares, surtout volontaires (suicide), criminelles ou accidentelles (milieu professionnel: fabricants de caoutchouc, pompiers, extracteurs d'or, bijoutiers).

7. Symptomatologie

7.1 Toxicitéaiguë

Tableau clinique non typique, les signes résultent de l'anaérobiose (blocage de la chaîne respiratoire):

• Céphalées, nausées, vomissements.

• Confusion, convulsions, coma, mydriase bilatérale.

• Polypnée, collapsus cardiovasculaire.

• Coloration rouge cerise de la peau (pas de cyanose).

• Odeur d'amande amère de l'haleine.

• Arrêt cardio-respiratoire.

Biologiquement: hyperglycémie, hyperkaliémie, hyperlactacidémie, trou ionique élevé, rhabdomyolyse. Dose mortelle: 1mg/Kg per os.

7.2 Toxicité chronique

Exposition prolongée à faibles doses: céphalées, asthénie, troubles olfactifs, taux bas de Vit B12/B9, altération thyroïdienne, acidose métabolique à trou anionique élevé, hyperlactacidémie. Le Konzo (pathologie neurologique) est lié à la consommation chronique de manioc amère.

8. Diagnostic Toxico-Biologique

8.1 Matrices

Sang total hépariné, urine, contenu gastrique, produit suspect, air ambiant.

8.2 Diagnostictoxicologique

• Méthodes qualitatives (tests colorimétriques):

  • Avec nitrate d'argent (précipité blanc AgCN).

  • Avec sulfate ferreux et HCl (coloration bleue), spécifique pour liquide gastrique.

• Méthodes quantitatives:

  • Méthode de Koenig (extraction, spectrophotométrie à 580 nm).

  • Chromatographie en phase gazeuse (GC) avec espace de tête (Head Space) et détecteurà capture d'électrons ou GC-MS (également pour thiocyanate urinaire).

  • Potentiométrie par électrode spécifique.

Interprétation: 1 g/mL de sang est généralement fatal. Fumeurs peuvent avoir jusqu'à 0,05 g/mL, non-fumeurs <0,02 g/mL.

8.3 Diagnostic biologique

Gaz du sang (acidose métabolique), dosage deslactates (>10 mmol/L), calcul du trou anionique.

9. Traitement

En cas d'intoxication aiguë, la prise en charge doit être rapide.

9.1 Évacuateur

Évacuation de la victime, aération des locaux. Décontamination cutanée. Lavage gastrique et charbon activé (si ingestion).

9.2 Symptomatique

Maintien des fonctions vitales, réanimation. Ventilation assistée, remplissage vasculaire. Correction de l'acidosemétabolique (bicarbonate). Anticonvulsivants (Diazépam).

9.3 Spécifique

• Oxygénothérapie: Normobare (réactive cytochrome oxydase), hyperbare (si intoxication mixte CO).

• Thiosulfate de sodium: Détoxifie HCN en thiocyanate (effet retardé, doit être associé à d'autres).

• Agents méthémoglobinisants (Nitrite d'amyle, nitrite de sodium): Forment un complexe stable (Cyanméthémoglobine). Induisent une méthémoglobinémie de 20-30%.

• EDTA dicobaltiques: Agent chélateur (forte affinité pour CN-). Effets secondaires importants (choc anaphylactique).

• Hydroxocobalamine (Vitamine B12): Son Cobalt se lie au CN- (cyanocobalamine atoxique). Nécessite de fortes doses. (Cyanokit^®).

10. Moyens de Prévention

Travail sous hotte ventilée, port d'EPI, décontamination des appareils, douches. Surveillance périodique (lactates, Vit B12).

Messages Pédagogiques

• Intoxication rare mais fulminante.

• Le cyanure est un toxique cellulaire, causant anoxie tissulaire et cellulaire.

• Le traitement repose sur l'utilisation d'antidotes (oxygénothérapie, thiosulfate, agents méthémoglobinisants, hydroxocobalamine).

Intoxication au Mercure

Le mercure, persistant dans l'environnement et bioaccumulable, représente un problème de santé publique mondial. Ses conséquences neurologiques, rénales et développementales en font un sujet d'étude primordial. Ce cours fournit des connaissances fondamentales sur la toxicologie du mercure, les sources d'exposition, les mécanismes d'action et les stratégies de prévention/gestion des risques.

Introduction

Le mercure (Hg, numéro atomique 80, masse atomique 200.6 u) est un métal très lourd (13.6 g ). L'hydrargyrisme (intoxication chronique)est illustrée par la maladie de Minamata (Japon, 1953-1956) due à une contamination alimentaire (poissons) par le méthylmercure (MeHg) issu de rejets industriels.

1. Propriétés Physico-chimiques

Métal liquide à température ambiante, très dense. Température de fusion -40°C, d'ébullition 356,5°C. Possède 38 isotopes stables. Extrait du cinabre (HgS). Possède deux valences (+I, +II). Oxydé en présence d'humidité. Attaqué par l'acide nitrique et l'eau régale.

2. Sources d'Exposition

Industrie chimique, alliages (Zn, Cu, Ag, Sn, Au), production électrolytique (chlore, soude), piles/accumulateurs, instruments de mesure (thermomètres, baromètres), enseignes lumineuses, dentisterie (amalgames). Pollution environnementale (dégazage naturel, incinérateurs, combustion fuels/charbons). Aliments contaminés (poissons, crustacés). Maladie de Minamata.

3. Étiologies

Le plus souvent accidentelles (débris de thermomètres - Hg métallique n'est pas toxique ingéré). Aliments contaminés (poissons, semences traitées). Intoxication professionnelle (inhalation vapeurs, projection sels). Tentatives de suicides(ingestion Hg, injection IV). Intoxication chronique: Hydrargyrisme.

4. Métabolisme

4.1 Absorption

Voie respiratoire: Prépondérante (vapeurs de mercure, jusqu'à 75%absorbé). Voie digestive: Faible (7-10%) pour les dérivés minéraux. Voie cutanée: Importante (crèmes à base de mercure). Composés organo-mercuriels: orale et transcutanée.

4.2 Distribution

Mercure élémentaire: Le cerveau est l'organe cible. Dans le sang, les composés inorganiques se lient aux GR et protéines plasmatiques. Les reins sont l'organe cible des inorganiques. Composés organiques: Diffusion érythrocytaire, stockage cérébral(également foie et reins). Le mercure ionisé () se lie aux groupes thiols des protéines. Les espèces organiques franchissent la barrière placentaire.

4.3 Élimination

Urinaire et intestinale importantes. Salivaire faible. Biliaire: principale voie pour les dérivés minéraux ingérés. Méthylmercure: 90% par les selles.

5. Symptomatologie

5.1 Intoxication aiguë

Action thioloprive, affecte divers systèmes enzymatiques.

• Projection de solutions concentrées (sels de mercure): brûlures cutanées.

• Irritation des voies respiratoires (bronchite, pneumonie, œdème pulmonaire).

• Troubles digestifs et rénaux.

• Intoxication aiguë au méthylmercure:troubles sensoriels, ataxie, dysarthrie, troubles auditifs, tremblements.

5.2 Intoxication chronique (Hydrargyrisme)

Fréquente en milieu professionnel:

• Encéphalopathie.

• Atteinte neurologique périphérique.

• Atteinte rénale.

• Éruptions cutanées allergiques.

6. Toxicologie Analytique

6.1 Matrices

Urines, sang, viscères. Air atmosphérique (difficulté due à la volatilité).

6.2 Minéralisation

Nitropermanganique/sulfopermanganique (appareil clos). Air: pomper à travers un tube avec mélange or-platine.

6.3 Dosage

Réaction colorée( naphthylthiocarbazone complexe rose). Spectrophotométrie d'AA à vapeur froid. Spectrophotométrie d'émission par plasma (ICP). GC/MS.

Valeurs Normales: Hg (sang) <10 g/L. Hg (urine) <10 g/L. En cas d'exposition, éviction si > 100 g/L.

Examens complémentaires: Protéinurie, créatinine, albumine, microglobuline, mercuriurie provoquée.

7. Traitement

• Symptomatique: ventilation assistée, oxygénothérapie.

• Antidotique: Dimercaptol (BAL), Acide 2,3 dimercaptosuccinique(DMSA).

8. Prévention

Respect des valeurs limites d'exposition (VME) en milieu industriel. Travail en vase clos. Hygiène. Contrôle périodique par le médecin du travail.

Messages Pédagogiques

• Lemercure organique est plus toxique que le Hg inorganique.

• C'est un toxique cumulatif, s'accumulant dans le SNC et les reins.

• L'hydrargyrisme est une maladie professionnelle à déclaration obligatoire.

• La symptomatologie estneurologique (tremblements), dentaire, rénale.

• Le traitement est principalement chélateur.

Intoxication au Cadmium

Les intoxications au cadmium (Cd) sont un problème de santé publique, avec des conséquences parfois irréversibles,touchant particulièrement les travailleurs et les populations exposées. Ce cours vise à comprendre les mécanismes d'action du cadmium, identifier les populations à risque et évaluer les impacts sur la santé environnementale.

Introduction

Le cadmium (Cd, numéro 48) existe sous diverses formes (oxyde, chlorure). Très mobile dans l'environnement, c'est un polluant (sol, eau, plantes). Il s'accumule dans la chaîne alimentaire. Exemple: maladie d'Itai-Itai au Japon. Toxique cumulatif, l'exposition chronique cause troubles rénaux etest associée au cancer du poumon.

1. Utilisation

Alliages, câbles électriques, batteries, accumulateurs, revêtement anticorrosion, pigments de peinture.

2. Sources d'Exposition

Professionnelles ou environnementales : batteries(Cd, Ni), rejets industriels, incinération de batteries/cettes, pigments de peinture, combustion de fuels/charbons, engrais phosphatés, fumée de tabac, alimentation (poissons, crustacés).

3. Toxico-cinétique

3.1 Absorption

• Voie respiratoire: Principale en milieu professionnel (dépend de la taille des particules et de l'état respiratoire).

• Voie digestive: Accessoire (ingestion d'aliments souillés, animaux marins contaminés).

3.2 Distribution

Toxique cumulatif. 90% du Cd circule lié à l'Hb des GR. Il se lie aux groupes -SH de la métallothionéine et se fixe dans les reins, le foie, les poumons etles glandes salivaires. L'exposition au Cd stimule la synthèse de cette protéine; si les capacités de synthèse sont débordées, le Cd reste libre.

3.3 Élimination

Lente. Urinaire (perturbée si atteinte rénale), intestinale etbiliaire. Accessoirement par sueur, salive. Passage placentaire faible.

4. Mécanisme de Toxicité

Le Cd s'accumule dans les lysosomes des tubules proximaux rénaux (inhibe enzymes protéolytiques). Il interfère avec le métabolisme du Zn, Cu, et Ca (substitution, désordres de la coagulation). Son affinité pour les groupes thiols (-SH) perturbe le métabolisme des AA soufrés et l'action de nombreuses enzymes. Il perturbe différents métabolismes :

• Inhibela phosphorylation oxydative.

• Découplage des réactions d'oxydo-réduction dans les mitochondries (gonflement, lésions tubulaires rénales).

5. Symptomatologie

5.1 Intoxication aiguë

• Voie orale: Gastro-entérite, diarrhées, vomissements.

• Inhalation: Irritation pulmonaire, céphalées, toux, pneumopathie, œdème aigu du poumon (OAP) pouvant être fatal.

5.2 Intoxicationchronique

Très nocif, cumulatif :

• Lésions dentaires: Coloration jaune du collet des dents (dépôt de sulfure de Cd).

• Lésions rénales: Tubulopathie cadmique (protéinurie β2-microglobuline, glycosurie, aminoacidurie).

• Atteinte respiratoire: Bronchite, emphysème pulmonaire.

• Atteinte osseuse: Ostéomalacie, déminéralisation (Itai-Itai).

• Le Cd est inversement proportionnel à la charge corporelle en fer (carence en fer absorption accrue du Cd).

• Action cancérigène: Reins, prostate, poumon.

6. Diagnostic Analytique

6.1 Matrice biologique

Sang veineux (héparine, EDTA) - éviter les contaminations. Urines (24h) - sans conservateur. Minéralisation (digestion nitrique pour sang/urine, nitrosulfurique pour organes).

6.2 Méthodes

SAA (Spectrométrie d'Absorption Atomique) avec four graphite (Cd volatil).

6.3 Interprétation

Le dosage du Cd sanguin reflète l'état des 3 derniers mois (intraglobulaire). Le Cdurinaire n'est fiable que si le rein n'est pas lésé (sinon rapporté à la créatinine). VN: 2 g/g de créatinine.

6.4 Tests biologiques

Calciurie/Glycosurie/Aminoacidurieélevées. Protéinurie (protéines de faible PM, -microglobuline). Clairance de la créatinine. Évaluation fonction pulmonaire.

6.5 Dosage dans l'environnement

Air (aspiration par filtre ou barbotage), animaux, plantes. CMA (Concentration Maximale Admissible) dans l'air: 2 g/. Eau potable: <5 g/L.

7. Traitement

Supprimer la source, évacuer l'intoxiqué.Oxygénation nasale (si hypoxie). Oxygénothérapie isobare (si inhalation massive, risque d'OAP). Agents chélateurs (EDTA, avec prudence si IR). Vitamine D (ostéomalacie).

8. Prévention

Àl'échelle collective

Ventilation des lieux de travail, surveillance atmosphérique.

À l'échelle individuelle

Bonne hygiène alimentaire et environnementale. Port de gants, masques, vêtements de protection.

À l'échelle du médecin du travail

Surveillance clinique et biologique périodique (fonction rénale, Cd sang/urine).

Messages Pédagogiques

• Le cadmium est un élément trace métallique cumulatif.

• L'exposition chronique cause des atteintes rénales, osseuses (ostéomalacie) et cancers.

• Le dosage utilise la SAA.

• Le traitement repose sur les agents chélateurs.

• L'importance de la sensibilisation et des mesures de prévention.

Les Intoxications aux Salicylés

Les salicylés exercent une action pharmacologique complexe sur de multiples systèmes enzymatiques. Un déséquilibre de ces systèmes peut entraîner des perturbations métaboliques importantes et des symptômes variés. Ce cours explorera les mécanismes physiopathologiques, la gravité et la prise en charge thérapeutique des intoxications aux salicylés.

Introduction

La famille des salicylés inclut l'aspirine (acide acétylsalicylique) et ses dérivés. Ils possèdent des propriétés analgésiques, antipyrétiques, anti-inflammatoires, anti-agrégants plaquettaires, antiseptiques. Des effets indésirables (ulcérogènes) et une toxicité aiguë sont fréquents, surtout chez les jeunes enfants.

1. Structure chimique et propriétés physico-chimiques

Dérivés de l'acide salicylique. Acides faibles.Formation d'un complexe violet en présence de sels ferriques (Réaction de Trinder). Absorption UV non spécifique. L'acide salicylique en solution méthanolique a une fluorescence à 435 nm.

2. Toxico-cinétique

2.1 Absorption

L'aspirine est hydrolysée en acide salicylique, absorbé en 30 min à dose thérapeutique. Le passage par l'estomac se fait aisément grâce au milieu . Elle est ralentie par les aliments, les antiacides, les formes retard. En cas de surdosage, lavidange gastrique est ralentie, le pic plasmatique est retardé (2-24h). Absorption possible par voie percutanée et rectale.

2.2 Distribution

Forte liaison aux protéines (80-90%) à dose thérapeutique, mais cetteliaison est saturable. En cas de surdosage ou d'hypoalbuminémie, la fraction libre augmente, d'où toxicités cellulaire et tissulaire augmentées. La demi-vie est de 2-4h à dose thérapeutique, mais 40h en cas de surdosage (saturation des voiesd'élimination).

2.3 Biotransformations et élimination

L'aspirine est rapidement hydrolysée en acide salicylique et acide acétique. L'hydroxylation donne l'acide gentisique. La conjugaison à l'acide glucuronique et àla glycine donne des métabolites inactifs. Élimination urinaire sous forme d'acide salicylurique, salicyl glucuronide et acide gentisique. Il existe un cycle entérohépatique. La réabsorption tubulaire est passive et diminue avec l'augmentation du pH urinaire.

3. Physiopathologie

3.1 Action au niveau du système nerveux central

Action excitante puis dépressive des centres respiratoires.

• Excitation: Hyperventilation, hyperpnée, élimination de alcalose respiratoire. Le rein compense par rétention de et excrétion de . Les cas graves peuvent évoluer vers l'acidose métabolique.

• Dépression: Hypoventilation tardive, parfois œdème aigu du poumon (OAP).

3.2 Métabolisme cellulaire

Déviation du métabolisme énergétique par diminution de la synthèse d'ATP chaleur (hyperthermie). Accélération des réactions d'oxydoréduction cellulaires surproduction de . Baisse de la synthèse des protéines, diminution de la glycogenèse. Troubles de la glycorégulation : hyperglycémie initiale puis hypoglycémie par consommation de glucose acide lactique + acide pyruvique. Augmentation de la lipolyse corps cétoniques. Augmentation du catabolisme protidique hyperaminoacidémie. Inhibition des déshydrogénases du cycle de Krebs acide cétoglutarique + acide oxalo-acétique.

Origine de l'acidosemétabolique: Acide salicylique + rétention de + excrétion de + acide lactique + acide pyruvique + acides aminés + acides cétoglutarique et oxalo-acétique.

4.Signes cliniques et biologiques

4.1 Signes cliniques

Doses toxiques: ≥20g adulte, ≥1g enfant.

• Signes digestifs (≥250mg/L):Nausées, vomissements, épigastralgies, parfois hémorragies digestives.

• Hyperthermie, hypersudation, vasodilatation.

• Signes neurosensoriels: Céphalées, vertiges, hypoacousie, bourdonnementd'oreilles, photophobie, baisse de l'acuité visuelle. Troubles de conscience (coma), convulsions.

• Signes respiratoires: 3 phases successives: 1) Alcalose respiratoire; 2) Alcalose respiratoire + acidose métabolique; 3) Acidose mixte.

• Autres signes: Déshydratation globale, collapsus, hypoglycémie sévère (enfant), insuffisance rénale fonctionnelle, OAP, protéinurie, rhabdomyolyse, troubles de la coagulation, troubles cardio-vasculaires.

4.2 Signes biologiques

Anomalies de l'équilibre acido-basique, hypokaliémie, hyperglycémie puis hypoglycémie. Anomalies de l'hémostase (TS allongé, TP diminué).

5. Pronostic

Facteurs de gravité: Âge (enfant < 5 ans), dose ingérée, troubles de conscience, convulsions, intensité de l'acidose. Salicylémie >1200mg/L à la 6ème heure est souvent fatale.

6. Diagnostic analytique

6.1 Prélèvements

Sérum, plasma, urines, lavage gastrique, viscères (post-mortem).

6.2 Extraction

Milieu acide, éther ou DCM (dichlorométhane).

6.3 Rechercheet dosage

Caractérisation dans les urines: phénistix violet si ≥200mg/L. Recherche et dosage directs (après hydrolyse pour l'aspirine): Réaction de Trinder (ions salicylés + ions coloration violette, 540nm). Simple, rapide, sensible. FPIA, HPLC, fluorimétrie.

Interprétation de la salicylémie (2 dosages à 4-6h d'intervalle):

• 300-600mg/L: Intoxication légère.

• 300-900mg/L: Intoxication sévère.

• >1200mg/L: Intoxication souvent mortelle.

6.4 Autres explorations

Gaz du sang, ionogramme (sanguin et urinaire), glycémie, pyruvates, lactates, corps cétoniques, bilan d'hémostase.

7. Traitement

7.1 Traitement évacuateur

Élimination digestive: vomissements provoqués, lavage gastrique (même tardif), charbon activé en fin de lavage. Traitement épurateur: alcalinisation des urines (pH 8-8.5) par bicarbonate de Na (corrige l'acidose métabolique). Épuration extrarénale (hémodialyse) pour les formes graves avec insuffisance rénale. Intubation et ventilation contrôlée.

7.2 Traitement symptomatique

Perfusion de sérum glucosé et KCl (hypoglycémie,hypokaliémie). Perfusion de macromolécules ou solutés isotoniques (hypotension). Injection de vitamine K (risque d'hémorragie). Diazépam (convulsions). Enveloppements humides et glace (hyperthermie).

Messages Pédagogiques

• Les salicylés ont des propriétés pharmacologiques multiples.

• Les intoxications aiguës sont très graves, avec une clinique et une biologie polymorphes en raison d'une physiopathologie complexe.

• Le dosage de la salicylémie est simple et a une bonne valeur pronostique.

• Le traitement symptomatique est primordial, l'hémodialyse pour les formes sévères.

Intoxication au Monoxyde de Carbone

Le monoxyde de carbone (CO) est la première cause de mortalité d'origine toxique dans lemonde. Invisible, inodore, insipide, il se forme lors de la combustion incomplète de matières carbonées. Les intoxications au CO représentent un problème de santé publique mondial, allant de symptômes légers à des complications mortelles. Ce cours présente les mécanismes d'intoxication, les facteurs de risque, les symptômes,les diagnostics et les traitements.

Introduction

L'intoxication au CO est la première cause de mortalité toxique, la deuxième après les pesticides en Tunisie. Souvent accidentelle, elle reste un problème de santé publique peu connu et parfois sous-estimé par le corpsmédical.

1. Historique

Les effets mortels des fumées de charbon sont connus depuis l'Antiquité (Aristote). Le CO a été découvert en 1772 par J. Priestley. N. Leblanc (1842)identifie le CO comme responsable des intoxications. Claude Bernard (1857) décrit le comme un gaz "éminemment toxique" rendant le sang rutilant.

2. Propriétés Physico-chimiques

Gaz incolore, inodore,insipide. Densité proche de l'air (0,967). Forte absorption dans l'IR. Fort pouvoir réducteur (). Pouvoir oxydant ().Fixation sur les ions divalents ().

3. Les Sources de CO

3.1 Formation endogène: 12 mL/24h

Catabolisme de l'hème (hémoprotéines).Augmentée dans les anémies hémolytiques et états septiques sévères.

3.2 Sources exogènes

3.2.1 Origine chimique

Combustion incomplète des hydrocarbures ().Réduction de l'anhydride carbonique par le carbone incandescent ().

3.2.2 Origine naturelle

Constituant naturel de l'atmosphère (<10ppm). Produit lors des incendies deforêts, évacué par les volcans. Photodissociation de en haute altitude.

4. Les Étiologies

4.1 Intoxications accidentelles

Majoritaires, souvent collectives, survenant en période froide.

4.2 Intoxications professionnelles

Souvent chroniques (industries métallurgiques, mines). L'intoxication professionnelle au CO est une maladie reconnue (Tableau 64).

4.3 Intoxications domestiques

Appareils de chauffage défectueux (cheminées, poêles, chauffe-eau), braseros, groupes électrogènes mal ventilés. (Sources: voir Figure 3)

4.4 Intoxications volontaires

Rares. Inhalation de gaz d'échappement de véhicules dansun endroit clos.

5. Mécanisme d'Action Toxique

La toxicité du CO résulte de sa fixation sur les hémoprotéines :

5.1 Action au niveau de l'hémoglobine

Affinité du Hbpour le CO est 250 fois supérieure à l'O. Formation de carboxyhémoglobine (HbCO), stable et réversible, mais incapable de transporter l'oxygène hypoxie tissulaire. Perturbation de l'oxygénation tissulaire et dudébit sanguin (cérébral, cardiaque).

5.2 Action au niveau de la myoglobine

Le CO se fixe sur la myoglobine carboxymyoglobine. La myoglobine sert de réservoir de CO, affecte l'oxygénation du myocarde, diminuant le débit cardiaque.

5.3 Action au niveau de la cytochrome-c-oxydase

Le CO inhibe la cytochrome-c-oxydase et la chaîne respiratoire cellulaire métabolisme anaérobie et accumulation d'acide lactique.

6. Symptomatologie

Corrélation entre le taux atmosphérique de CO et la symptomatologie clinique. (Voir Figure 6)

• Signes inauguraux: Céphalées, asthénie, vertige, vomissements, troubles visuels.

• Signes neurologiques: Convulsions, confusion, agitation, amnésie, incontinence urinaire, coma.

• Signes cardiovasculaires et pulmonaires: Tachycardie, douleurs coronariennes, infarctus du myocarde (IDM), œdème aigu du poumon (OAP).

• Signes cutanéomuqueux: Teinte "cochenille" (rouge vif) de la peau, cyanose (rare tardive), phlyctènes.

6.5 Intoxication chronique

Asthénie physique et psychique, troubles digestifs, athérosclérose (IDM), souffrance hépatique. Effets néfastes sur les fœtus des mères fumeuses.

7. Toxicologie Analytique

7.1 Dosage dans l'atmosphère

7.1.1 Méthodes physiques

• Toximétrie de Guasco-Carteret: Simple, non spécifique.

• Absorption dans l'IR: Utilise la propriété du CO d'absorber les radiations IR.

7.1.2 Méthodes chimiques

• Réduction de : Noircissement de la solution en atmosphère humide. Simple, rapide, non spécifique.

• Réduction de l'anhydride iodique: Tube DRAEGER (coloration bleue).

7.2 Dosage dans le sang

• Méthode de Nicloux: Sensible, spécifique, reproductible mais délicate.

• Méthode par micro-diffusion (Conway): .

• Méthodes spectrales (CO-oxymétrie): Reposent sur la différence des spectres d'absorption (visible) de et .

Résultats: <10% HbCO (seuil intoxication chronique), <30% HbCO (seuil intoxication aiguë), <50% HbCO (seuil coma-mort).

8. Traitement

8.1 Soins d'urgence sur place ou en réanimation

Soustraire le malade de l'atmosphère toxique. Oxygénothérapie (normobare ou hyperbare). Respiration artificielle.

8.2 Soins médicaux

Traitement del'OAP/œdème cérébral (hypoxie). Correction de l'acidose métabolique ( élevé). Réhydratation et contrôle hydro-électrolytique. Antibiothérapie (complications infectieuses). Surveillance cardiovasculaire.

9. Prévention

9.1 Au niveau industriel

Contrôle des atmosphères. Port de masques à l'hopcalite. Contrôle biologique régulier des travailleurs. Contrôle des sources d'émission.

9.2 Au niveau domestique

Entretien régulier des appareils de chauffage. Aération adéquate. Placer des détecteurs de CO.

Messages Pédagogiques

• Le monoxyde de carbone est un gaz toxique insidieux.

• L'intoxication est le plus souvent hivernale et collective.

• L'intoxication aiguë se manifeste par des signes non spécifiques d'hypoxie.

• Le diagnostic est confirmé par le taux de carboxyhémoglobine (CO oxymétrie).

• Le traitement repose principalement sur l'oxygénothérapie.

Les Toxicomanies

Les toxicomanies représentent un enjeu de santé publique majeur. Ce cours vise à fournir les connaissances fondamentales sur les mécanismes de l'addiction, les substances psychoactives les plus consommées, leurs effets sur l'organisme et les conséquences sociales et sanitaires associées.

Introduction

Les drogues ont toujours été présentes dans toutes les civilisations (hachich, cocaïne, opium, héroïne). Récemment, de nouvelles drogues de synthèse (NPS) ont fait leur apparition.

1. Classification des drogues

1.1 Les enivrants

Alcool, éther, poppers (nitrite d'amyle), toluène, trichloréthylène, vapeurs de carburant, méthyléthylcétone, dichloropropène 1,2.

1.2 Leseuphorisants

1.2.1 Opium

Extrait du pavot (Papaver somniferum). Contient morphine, codéine, thébaine. Fumé ou ingéré. Effets: nausées, euphorie, exaltation. Conduit à amaigrissement, dépendance (psychique et physique), tolérance.

1.2.2 Morphine

Principal composant de l'opium. Poudre blanche ou ampoules injectables. Analgésique de palier 3. Effets: abolie les douleurs, euphorie,bien-être. Conduire à dépression respiratoire, dépendance (psychique et physique), tolérance.

1.2.3 Héroïne

Produit semi-synthétique (diacétylmorphine). Poudre brune (n°3, fumée/injectée) ou blanche (n°4). Effets: orgasme généralisé, sédation, euphorie. Dépendance (psychique et physique) forte, tolérance. Overdose: dépression respiratoire, coma, myosis, mort par apnée, OAP, etc.

1.3 Les hallucinogènes

Phencyclidine, LSD25, mescaline, psilocybine, DMT, STP, cannabis, chlorhydrate de méthamphétamine.

1.3.1 LSD25

Acide lysergique,extrait de l'ergot de seigle. Hallucinogène très puissant (dès 25 g). Liquide incolore inodore. Effets ("trip"): mydriase, tachycardie, nausées, altération des perceptions sensorielles, déformation des distances, troublesespace-temps.

1.3.2 Cannabis

Noms variés (Bhang, Ganja, Haschich, Kif, Zatla, Marijuana). Fumé ou mangé. Composant principal: delta-9-tétrahydrocannabinol. Effets: bien-être, rire, somnolence, altère mémoire à court terme, baisse des capacités motrices. Peut entraîner un retrait social.

1.4 Les excitants

Mineurs

Tabac, thé, café, chocolat, khat (feuilles contenant khatine, cathinone, entraîne khatomanie), β stimulants, vasoconstricteurs nasaux.

Majeurs

Cocaïne, Crack, Amphétamines et dérivés (ecstasy, MDA), anorexigènes.

1.4.1 Cocaïne

Coke, Poudre, Neige. Extraite des feuilles de coca. Poudre blanche (sniffée, parfois injectée/ingérée). Pâte première (jaunâtre, fumée). Crack (cocaïne + bicarbonate + éther + ammoniaque, fumé). Effets: euphorie intense, confiant, durée 2h. Dépendance psychique forte. Overdose: coma, infarctus, rhabdomyolyse, choc.

1.4.2 Amphétamines

Amphétamines, méthamphétamines. IV, ingérées, sniffées. Anorexigènes. Effets: flash, sédation, hypomanie, puis dépression, anxiété, insomnie, délires. Grande dépendance.

1.4.3 Ecstasy (MDMA)

Adam, Love pill, PinkXTC. Poudre blanche ou comprimés multicolores. Mécanisme d'action: stimulation de la libération de sérotonine, dopamine, norépinéphrine. Effets (durent 30-60min): phase de rush (sensations tactiles, émotions positives), phase de plateau (1-3h, stimulation motrice), phase de descente (émotions négatives). Stimulation sympathique: tachycardie, hypertension, hyperthermie, transpiration, spasmes.

2. Les Nouvelles drogues de synthèse (NPS)

Apparues récemment, faciles à produire et moins chères. Non contrôlées par les conventions de l'ONU. Imitent les effets des drogues connues. Commercialisation via internet. Précurseurs chimiques (ex: éphédrine) disponibles.

2.1 Les cannabinoïdes de synthèse

Sept groupes structuraux principaux (naphthoylindoles, naphthylméthylindoles...). Effets: tachycardie, confusion, psychose, anxiété, convulsions.

2.2 Cathinones

Méphédrone (4MMC, Miaou-miaou) : MDMA-like, effet amnésique. Flakka / Zombie (alpha-PVP): psychostimulant puissant, crises psychotiques. Sels de bain (Éclair blanc, Cloud nine): effets comparables à cocaïne/méthamphétamines.

2.3 Pipérazine: BZP

Usage récréatif. Effets stimulants analogues à l'amphétamine (augmentation dopamine, sérotonine, noradrénaline). Irritante, ne pas injecter.

2.4 Phényléthylamine

Hallucinogène de synthèse puissant, longue durée d'action (risque de nécrose).

2.5 Fluoroamphétamine (4-FMP)

Amphétamine-like, effets plus légers mais plus longs, avec composante hallucinogène.

2.6 Méthoxétamine

Non classée stupéfiant, poudre blanche cristalline.

2.7 Crocodile (désomorphine)

Synthétisée à partir de codéine. Mélange de codéine, essence, iode, phosphore. Effets: nécrose, plaques verdâtres, os fragilisés. Effet psychique 2h. Espérance de vie très courte (1-3 ans).

2.8 Tramadol

Antidouleuropiacé à effets psychotropes. Consommation en hausse. Dépression du SNC, respiratoire, décès. Accoutumance. Association avec alcool/opioïdes augmente les risques.

2.9 Le GHB (Acide Gamma-Hydroxybutyrique)

Ecstasy liquide. Anesthésiant, autrefois utilisé par body-builders. Marge étroite entre effets recherchés et toxicité. Responsable de désinhibition sexuelle, amnésie rétrograde ("drogue du violeur"). Détectable 6-12h dans les urines.

2.10 Phencyclidine: PCP

Peace pill, elephant tranquilizer. Capsules, comprimés, poudre. Effets (durent 10h): anesthésie, confusion, euphorie, illusions, isolement sensoriel. Moins hallucinogène que leLSD.

2.11 La Kétamine

K, spécial K, Vitamine K, Ket. Hallucinogène puissant, modifie les perceptions (sortir de son corps). Action brève (1h). Tachycardie, nausées, hypertension.Tolérance rapide.

2.12 La Mescaline

Alcaloïde hallucinogène, extrait de cactacées (peyotl). Forte activité sérotoninergique. Intoxication: troubles neurovégétatifs (dig., tachycardie), puis effets oniriques.

2.13 Les champignons (Psilocybes sp., Amanita muscaria)

Funny mushrooms. Psilocybine (Psylocybes sp): troubles du comportement, confusion, désorientation, hallucinations, dysphories. Effets 30min-3h, durent 6-10h. Amanites tue-mouches (muscimol): ébriété, euphorie, confusion. Champignons cholinergiques (Inocybes, Clitocybes): syndrome cholinergique.

Messages Pédagogiques

• La toxicomanie est un fléau social touchant toutes les tranches d'âges.

• Les produits toxicomanogènes sont divers et innovants.

• Les nouvelles drogues de synthèse (NPS) posent un problème de détection par les méthodes classiques.

• Insister sur la sensibilisation des jeunes pour prévenir les méfaits de ces substances est essentiel.