SÉNESCENCE ET CANCER

Augmentation marquée de l'activité lysosomiale détectée par un marquage coloré (SABGal, $\beta$-galactosidase associée à la sénescence). Ce marqueur relatif suggère la sénescence mais peut aussi refléter une augmentation physiologique de l'activité lysosomiale.

Mécanisme* de décompte du nombre de divisions cellulaires : à chaque réplication de l'ADN, les télomères se raccourcissent. Quand ils atteignent une taille critique, $p53$ est activé → sénescence réplicative ou apoptose.

État réversible* d'arrêt temporaire du cycle cellulaire en $G_0$, en réponse à des signaux environnementaux (nutriments, facteurs de croissance). La cellule peut reprendre la prolifération.

Extrémités* des chromosomes linéaires, constituées de séquences répétées d'ADN ($5'$-$TTAGGG$-$3'$) et de protéines associées (shelterine). Se raccourcissent à chaque division cellulaire : érosion somatique.

Mort cellulaire programmée* — processus génétiquement contrôlé de destruction de la cellule (condensation, fragmentation de l'ADN), via les caspases, sans inflammation. Élimine les cellules endommagées ou inutiles.

Profil de sécrétion de facteurs pro-inflammatoires (interleukines, chimiokines, MMP, $\text{TGF-}\beta$) par les cellules sénescentes. Il induit une inflammation stérile locale, recrute le système immunitaire et permet l'élimination des cellules sénescentes par phagocytose.

Sénescence déclenchée par l'activation anormale d'un oncogène (ex. RAS) dans une cellule normale. La cellule reconnaît cette suractivation de la réplication comme un processus supra-physiologique anormal et déclenche un arrêt permanent du cycle cellulaire : c'est un mécanisme onco-suppresseur.

Arrêt permanent et irréversible du cycle cellulaire causé par l'érosion progressive des télomères à chaque division. Elle est déclenchée lorsque les télomères atteignent une taille critique, reconnue comme un dommage à l'ADN, activant p53 qui oriente la cellule vers la sénescence ou l'apoptose.

Foyers de mélanocytes sénescents. La sénescence empêche ces cellules pré-oncogéniques de développer un mélanome, même si ce processus peut parfois échouer (< 1/1000 évolue en mélanome).

Enzyme qui allonge les télomères en ajoutant des séquences d'ADN aux extrémités des chromosomes. Inhibée dans les cellules somatiques normales, elle est réactivée dans 90 % des tumeurs humaines, conférant une immortalité réplicative nécessaire à la progression cancéreuse.

Arrêt de la division cellulaire déclenché par des stress autres que l'érosion télomérique : stress oxydatif, irradiations, activités oncogéniques, carences, ou mauvais contacts intercellulaires. Contrairement à la sénescence réplicative, elle est indépendante du nombre de divisions.

Protéine suppressive de tumeur activée par la reconnaissance des télomères trop courts comme un dommage à l'ADN. Elle oriente la cellule soit vers l'apoptose, soit vers la sénescence réplicative, jouant un rôle clé d'onco-suppression.

Raccourcissement progressif des télomères à chaque réplication de l'ADN dans les cellules somatiques, dû à l'absence de télomérase. Ce processus physiologique fait office d'horloge interne limitant le nombre de divisions cellulaires.

Arrêt de prolifération induit par un raccourcissement des télomères à taille critique, reconnu comme dommage à l'ADN, activant p53.

Foyers d'hétérochromatine spécifiques qui se forment dans le noyau des cellules sénescentes. Ils correspondent à un remodelage de la chromatine contribuant au verrouillage irréversible de l'expression de gènes favorisant la prolifération, maintenant ainsi l'arrêt du cycle cellulaire.

Persistance de cellules sénescentes dans les tissus, sécrétant un SASP pro-inflammatoire chronique à l'origine d'effets délétères tissulaires.

Discipline thérapeutique visant à prévenir, intercepter et traiter les pathologies liées à l'âge en agissant sur les cellules sénescentes (sénolytiques, modulation du SASP, stimulation immunitaire).

La sénescence joue un rôle bénéfique (Dr. Jekyll : réparation tissulaire, suppression tumorale) mais devient délétère (Mr. Hyde : inflammation chronique, maladies dégénératives) en cas de persistance anormale.

Processus physiologique où les cellules sénescentes sont ciblées par le système immunitaire (macrophages, cellules NK) et éliminées par phagocytose, permettant réparation et régénération tissulaire.

marqueur relatif des cellules senescentes

50 divisions

Replicative (horloge interne erosion des telomères du soma)
OIS (facteur oncogene suite a un stress)

visible en cytométrie : pas de cellules en phase S, aplaties, foyers
d’hétérochromatine au DAPI (la concentration importance de chromatine appelé SAHF), activité lysosomialegalactose+++

facteurs proinflammatoires stérile

processus proinflammatoire qui va
contribuer à leur élimination via le système immunitaire par phagocytose

foyer de mélanocytes sénescents empechant le melanome
cellule preoncogenique

hyperplasie (remodelage tissulaire après mort des cellules) puis crise télomérique, mais si la cellule réactive la télomérase : carcinome in situ indétectable puis tumeur

induction de carcinogenese (via DMBA et TPA)
souris sauvage : tumeur
souris muté sous telomerase : tumorigenese ne progresse pas

Elle agit dans la réparation tissulaire, mais elle participe au vieillissement (quand persistance de l'inflammation) menant a des maladies neurodégénératives